Illustrationsbild: Ein kultivierter Megakaryozyt adhäriert auf Fibrinogen. Angefärbt sind filamentöses Aktin, Tubulin und Zellkerne.

Kationen-Homöostase in Megakaryozyten und Thrombozyten

Veränderungen der Kationen-Homöostase spielen eine Schlüsselrolle bei der Thrombozytenaktivierung. Über ihre Bedeutung bei der Thrombozytogenese ist dagegen bislang nur wenig bekannt. Aufgrund des Fehlens von genetischen Modellen bei Menschen und Mäusen wurden die Identität und die physiologische Rollen vieler Kationen-Kanäle und -Transporter in diesen Prozessen bisher nicht untersucht.

Zweiwertige Kationen sind wichtige sekundäre Botenstoffe, die verschiedene Signalkaskaden in Thrombozyten auslösen. Die Zunahme der intrazellulären Calcium (Ca2+) –Konzentration ([Ca2+]i) ist ein essentieller Schritt in der Aktivierung von Thrombozyten. Sie erfolgt durch die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern oder den Ca2+-Einstrom über Plasmamembrankanäle, vor allem rezeptorgesteuerte Ca2+-Kanäle (ROC) und speichergesteuerte Ca2+-Kanäle (SOC). Wir haben den Ca2+-Sensor STIM1 (stromal interaction molecule 1) und das Vier-Transmembran-Kanalprotein ORAI1 als Hauptmediatoren für den speichervermittelten Ca2+-Einstrom (store-operated Ca2+ entry, SOCE) in Thrombozyten identifiziert. Mit Hilfe genetisch veränderter Mauslinien haben wir zudem bestätigt, dass transient receptor potential channel 6 (TRPC6) der wichtigste ROC-Kanal in Thrombozyten ist.

Magnesium (Mg2+) auf der anderen Seite kann Ca2+-vermittelte Thrombozytenreaktionen antagonisieren und eine Mg2+-Supplementierung kann die Thrombozytenaggregation und die Thrombusbildung hemmen. Eine Hypomagnesiämie erhöht dagegen die Thrombozytenreaktivität bei verschiedenen Krankheitszuständen, was die Bedeutung des regulatorischen Crosstalks zwischen Ca2+- und Mg2+-Homöostase in Thrombozyten unterstreicht. Die genauen molekularen Mechanismen, die Mg2+- und Ca2+-Kanäle und deren Signalwege in Thrombozyten steuern und zur Störung der Ca2+-Homöostase bei unausgewogener Mg2+-Aufnahme  und -Freisetzung führen, sind jedoch nicht aufgeklärt.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die physiologischen Funktionen von Mg2+-Kanälen und -Transportern unter besonderer Berücksichtigung der thrombozytären Ca2+-Homöostase. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die Kinase Domäne des Mg2+-Kanals transient receptor potential melastatin-like 7 (TRPM7) SOCE reguliert, während der magnesium transporter 1 (MAGT1)-abhängige Mg2+-Einstrom ROCE in aktivierten Thrombozyten hemmt (siehe Abbildung). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Defekte in der Funktion von TRPM7 in Megakaryozyten von Patienten oder knock-out Mäusen zu Makrothrombozytopenien führen, welche durch Mg2+ Supplementierung wieder teilweise rückgängig gemacht werden können.

Momentan analysieren wir verschiedene Knock-out- und Knock-in-Mausstämme, um die In-vivo-Relevanz von Mg2+-Transportern und -Kanälen bei entzündlichen Prozessen, Erkrankungen wie arteriellerThrombose und Schlaganfall, sowie der Thrombozytogenese im Detail zu ermitteln.

Darüber hinaus deuten Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe darauf hin, dass auch die Zink (Zn2+) Homöostase eine bedeutende Rolle in hämostatischen und thrombo-inflammatorischen Prozessen einnimmt. Unter Nutzung von Thrombozyten von Patientinnen und Patienten mit Thrombozytenfunktionsstörungen sowie Mausmodellen mit normaler oder veränderter Zn2+-Regulation wollen wir deshalb die intrazellulären Zn2+-Speicher in Megakaryozyten und Thrombozyten identifizieren und die molekularen Mechanismen des Zn2+-Transportes sowie deren Bedeutung für die Thrombozyten­Signaltransduktion aufklären.

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