Neurotrophe Faktoren und Schmerzzustände in Nervenzellen

Im Projekt 8 von ResolvePain wird untersucht, wie unter Einwirkung von Neurotrophinen in Nervenzellfortsätzen vermehrt Proteine gebildet werden, die Erregbarkeit und Schmerzvermittlung beeinflussen.

Neurotrophine und mRNA

Verändert chronischer Schmerz die Aktivität von Genen und die genabhängige Synthese von Proteinen im Axon einer Schmerzfaser? Bei Neuropathien, also schmerzhaften Nervenentzündungen, wird über neurotrophe Faktoren wie Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und den Nervenwachstumsfaktor (NGF) die Funktion dieser sensorischen Nervenzellen verändert, sodass sich Schmerz chronifizieren kann. Beide Faktoren zählen zu den Neurotrophinen, deren Aufgabe die Stimulation von Wachstum und Vernetzung von Nervenzellen ist. Sie binden dabei an sogenannte Tyrosin Kinase Rezeptoren (TRK Rezeptoren) auf der Membranoberfläche der Nervenzelle und entfalten dadurch ihre Wirkung.

Unter deren kurz- oder längerfristiger Einwirkung auf die Nervenzelle kommt es jedoch möglicherweise zu einer Veränderung der mRNA-Verteilung in Nervenzellfortsätzen. Die zusätzliche Neusynthese von Proteinen in der Nähe synaptischer Kompartimente – den Zellregionen, welche für die Reizauslösung maßgeblich sind – kann wiederum die Erregbarkeit und die Signalübertragung auf andere Nervenzellen beeinflussen.

Forschungsziel

Im Projekt 8 von ResolvePain soll nun untersucht werden, wie sich unter Einwirkung von Neurotrophinen letztendlich die Erregbarkeit und deren Rückbildung in den Axonen der Nervenzellen verändern. Welche Botenstoffe sind dafür entscheidend und wie wirken sich welche Veränderungen der Verteilung von mRNA auf die Synthese von Proteinen aus?

Präklinische Studien

Mit speziellen Zellkulturtechniken von Neuronen werden Analysen aller exprimierten Gene, also alle Variationen der modifizierten Geninformationen, sowie der Transport der mRNA in Bezug auf die Erregbarkeit der Nervenzelle analysiert. Durchgeführt wird dies mit sogenannten Mikrofluidischen Kammern, die das Auswachsen von Nervenzellfortsätzen in einen separaten Teil der Zellkulturkammer erlauben. 

Die daraus identifizierten Moleküle werden bezüglich ihrer Funktion bei der Schmerzanregung in weiterführenden Experimenten in Gewebeproben von Patientinnen und Patienten untersucht und ihre Bedeutung bei Schmerzrückbildungsmustern analysiert.

Klinische Studie

Parallel dazu wird die Neurotrophinwirkung in Proben von Patientinnen und Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom oder mit Polyneuropathien, die oft als Nebenwirkungen des Chemotherapeutikums Bortezomib auftreten, untersucht und ihre Bedeutung bei der Schmerzauflösung festgestellt.

Moderne Techniken

In Kooperation mit der Universität Leipzig wird eine hochauflösende Mikroskopietechnik eingesetzt, um auch die strukturellen Veränderungen in den Zellen der Hinterwurzelganglien zu visualisieren.

Darüber hinaus werden durch P8 andere Projekte technisch unterstützt, etwa bei Techniken zur Zellkultur von Neuronen, die auf humanen Stammzellen basieren, oder laserassistierte qPCR aus Gewebeschnitten.

Bedeutung

Das Wissen um diese Mechanismen bei der Schmerzentstehung und -auflösung ist noch sehr begrenzt. Insbesondere Erkenntnisse über die molekularen und zellulären Funktionen von TRK-Rezeptoren unter Einfluss von Neurotrophinen und deren Folgen im Axon eines Schmerzrezeptors könnten neue Wege in der Schmerztherapie eröffnen.

Forschungsteam P8

Leitung
Prof. Dr. med. Michael Sendtner, Institut für Klinische Neurobiologie, Universitätsklinikum Würzburg
PD Dr. rer. nat. Michael Briese, Institut für Klinische Neurobiologie, Universitätsklinikum Würzburg

Mitarbeiter im Team
NN PhD Doktorand
NN PhD Doktorand

Liste ausgewählter Publikationen

Briese M, Haberman N, Sibley CR, Faraway R, Elser AS, Chakrabarti AM, Wang Z, Konig J, Perera D, Wickramasinghe VO, Venkitaraman AR, Luscombe NM, Saieva L, Pellizzoni L, Smith CWJ, Curk T, and Ule J.
A systems view of spliceosomal assembly and branchpoints with iCLIP
Nat Struct Mol Biol 2019, 26:930-940

Zur Publikation

Briese M, Saal-Bauernschubert L, Changhe J, Moradi M, Ghanawi H, Uhl M, Appenzeller S, Backofen R, Sendtner M.
hnRNP R and its main interactor, the noncoding RNA 7SK, coregulate the axonal transcriptome of motoneurons
PNAS 2018. 115(12): E2859-E2868

Zur Publikation

Briese M, Saal L, Appenzeller S, Moradi M, Baluapuri A, Sendtner M.
Whole transcriptome profiling reveals the RNA content of motor axons
Nucleic Acids Res 2016, 44:e33.

Zur Publikation

Hornburg D, Drepper C, Butter F, Meissner F, Sendtner M, Mann M.
Deep proteomic evaluation of primary and cell line motoneuron disease models delineates major differences in neuronal characteristics
Mol Cell Proteomics 2014, 13:3410-3420.

Zur Publikation

Lüningschrör P, Binotti B, Dombert B, Heimann P, Perez-Lara A, Slotta C, Thau-Habermann N, Rüth von Collenberg C, Karl F, Damme M, Horowitz A, Maystadt I, Füchtbauer A, Füchtbauer EM, Jablonka S, Blum R, Üçeyler N, Petri S, Kaltschmidt B, Jahn R, Kaltschmidt C, Sendtner M.
Plekhg5-regulated autophagy of synaptic vesicles reveals a pathogenic mechanism in motoneuron disease
Nature Comm. 2017, 8:678

Zur Publikation

Moradi, M., Sivadasan, R., Saal, L., Luningschror, P., Dombert, B., Rathod, R.J., Dieterich, D.C., Blum, R., and Sendtner, M.
Differential roles of alpha-, beta-, and gamma-actin in axon growth and collateral branch formation in motoneurons
J Cell Biol 2017, 216:793-814

Zur Publikation

Puehringer D, Orel N, Luningschror P, Subramanian N, Herrmann T, Chao MV, Sendtner M.
EGF transactivation of Trk receptors regulates the migration of newborn cortical neurons
Nat Neurosci 2013, 16:407-415

Zur Publikation

Simon CM, Rauskolb S, Gunnersen JM, Holtmann B, Drepper C, Dombert B, Braga M, Wiese S, Jablonka S, Puhringer D, Zielasek J, Hoeflich A, Silani V, Wolf E, Kneitz S, Sommer C, Toyka KV, and Sendtner M.
Dysregulated IGFBP5 expression causes axon degeneration and motoneuron loss in diabetic neuropathy
Acta Neuropathol 2015, 130:373-387

Zur Publikation

Sivadasan, R., Hornburg, D., Drepper, C., Frank, N., Jablonka, S., Hansel, A., Lojewski, X., Sterneckert, J., Hermann, A., Shaw, P.J., Ince, P.G., Mann, M., Meissner, F., and Sendtner, M.
C9ORF72 interaction with cofilin modulates actin dynamics in motor neurons
Nat Neurosci 2016, 19:1610-1618.

Zur Publikation

Yadav, P., Selvaraj, B.T., Bender, F.L., Behringer, M., Moradi, M., Sivadasan, R., Dombert, B., Blum, R., Asan, E., Sauer, M., Julien, J.P., and Sendtner, M.
Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling
Acta Neuropathol 2016, 132:93-110
Zur Publikation

Kontakt

Portraitfoto von Prof. Dr. Michael Sendtner

Prof. Dr. med.
Michael Sendtner

Leiter des Projekts Neurotrophe Faktoren (P8)

+49 931 201-44000

Portraitfoto von Dr. Michael Briese

Dr. rer. nat.
Michael Briese

Leiter des Projekts Neurotrophe Faktoren (P8)

+49 931 201-44008 / -44005

schließen