Mitochondriale Defekte und oxidativer Stress bei Herzinsuffizienz

Bei systolischer Herzinsuffizienz liegen der kontraktilen Dysfunktion Defekte des Calcium- und Natrium-Haushalts der Herzmuskelzellen (elektromechanische Kopplung) zugrunde. Hierbei ist insbesondere die Freisetzung von Calcium aus den Calcium-Speichern, dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR), gestört. Darüber hinaus ist die zelluläre Natrium-Konzentration erhöht.

Beide Faktoren erschweren die Aufnahme von Calcium in Mitochondrien, wo dieses jedoch für die Aktivierung des Citratzyklus benötigt wird. Hierdurch kommt es zur Oxidation von NADH, welches für die ATP Produktion an der Atmungskette benötigt wird, und von NADPH, welches zur Entgiftung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) essenziell ist. Somit trägt die verminderte Calcium-Aufnahme bei Herzinsuffizienz zum energetischen Defizit und oxidativem Stress bei. Letzterer spielt für die ungünstigen Umbauprozesse, dem so genannten Remodeling des linken Ventrikels eine kausale Rolle. Schließlich trägt auch eine erhöhte Arbeitslast des Herzens, wie diese zum Beispiel durch eine erhöhte Nachlast hervorgerufen wird zu oxidativem Stress bei. Dieser Stress, begünstigt durch hohen Blutdruck und/oder Aortenklappenstenose, ruft wiederum ein Remodeling hervor.

Therapien, die entweder die mitochondriale Calcium-Aufnahme wieder verbessern oder in Mitochondrien das Entstehen und die Effekte von ROS reduzieren, könnten somit neue Strategien darstellen, die Herzinsuffizienz jenseits der neuroendokrine Blockade günstig zu beeinflussen.

Publikationen

Maack C, Cortassa S, Aon MA, Ganesan AN, Liu T and O'Rourke B. Elevated cytosolic Na+ decreases mitochondrial Ca2+ uptake during excitation-contraction coupling and impairs energetic adaptation in cardiac myocytes. Circ Res. 2006;99:172-82.
(PUBMED) (CIRCRES)

Maack C, Dabew ER, Hohl M, Schäfers HJ and Böhm M. Endogenous activation of mitochondrial KATP channels protects human failing myocardium from hydroxyl radical-induced stunning. Circ Res. 2009;105:811-7.

Kohlhaas M, Liu T, Knopp A, Zeller T, Ong MF, Böhm M, O'Rourke B and Maack C. Elevated cytosolic Na+ increases mitochondrial formation of reactive oxygen species in failing cardiac myocytes. Circulation. 2010;121:1606-13.

Kohlhaas M and Maack C. Adverse bioenergetic consequences of Na+-Ca2+ exchanger-mediated Ca2+ influx in cardiac myocytes. Circulation. 2010;122:2273-80.

Chen Y, Csordas G, Jowdy C, Schneider TG, Csordas N, Wang W, Liu Y, Kohlhaas M, Meiser M, Bergem S, Nerbonne JM, Dorn GW, 2nd and Maack C. Mitofusin 2-containing mitochondrial-reticular microdomains direct rapid cardiomyocyte bioenergetic responses via interorganelle Ca2+ crosstalk. Circ Res. 2012;111:863-75. (PUBMED)

Hohl M, Wagner M, Reil JC, Müller SA, Tauchnitz M, Zimmer AM, Lehmann LH, Thiel G, Böhm M, Backs J and Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123:1359-70.

Nickel AG, von Hardenberg A, Hohl M, Löffler JR, Kohlhaas M, Becker J, Reil JC, Kazakov A, Bonnekoh J, Stadelmaier M, Puhl SL, Wagner M, Bogeski I, Cortassa S, Kappl R, Pasieka B, Lafontaine M, Lancaster CR, Blacker TS, Hall AR, Duchen MR, Kaestner L, Lipp P, Zeller T, Müller C, Knopp A, Laufs U, Böhm M, Hoth M and Maack C. Reversal of Mitochondrial Transhydrogenase Causes Oxidative Stress in Heart Failure. Cell Metab. 2015;22:472-84.


Bertero E and Maack C. Calcium Signaling and Reactive Oxygen Species in Mitochondria. Circulation Research. 2018;122:1460-1478.

Kontakt

Telefon

Geschäftsstelle
+49 931 201-46333

Ambulanz
+49 931 201-46300/01

E-Mail

dzhi@ ukw.de

 

 


Anschrift

Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg | Universitätsklinikum Würzburg | Am Schwarzenberg 15 | Haus A15 | 97078 Würzburg | Deutschland