• Illustration: Im Labor des DZHI
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  • Illustration: Arbeiten im Department Genetik

Myokard, Metabolismus, Herz und Hirn

Die Forscherinnen und Forscher im DZHI sowie aus den kooperierenden Kliniken und Instituten suchen Antworten auf drei wichtige Fragen: Wie verändert sich das Myokard, der Herzmuskel? Wie ist es mit der Herz-Hirn-Interaktion? Und welche Wechselwirkung besteht mit anderen Organen.

Myokard

Der Projektbereich Myokard untersucht die zentrale Rolle des Herzmuskels im Herz-Kreislauf-System bei der Entwicklung der Herzinsuffizienz. Hierbei liegen Schwerpunkte auf den zellulären Mechanismen, die zur Herzschwäche führen, sowie auf neuartigen Methoden, die die reguläre Form und Funktion des Herzens sowie ihre Veränderungen bei Herzschwäche abbilden.

MY.4 Charakteristika und Verlauf der Herzinsuffizienz und Determinanten der Krankheitsprogression – die STAAB Kohortenstudie

Laufendes Projekt

Projektleiter: 
Stefan Störk, DZHI
Peter Heuschmann, Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie

Ziel der Kohortenstudie STAAB ist es herauszufinden, wie häufig eine noch unentdeckte Herzschwäche in der Bevölkerung auftritt und welche Faktoren diese Erkrankung auslösen. Die Studienteilnehmer – alle zwischen 30 und 79 Jahre alt – wurden mit Unterstützung der Stadt Würzburg nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Die Teilnehmer der Studie erhalten am DZHI eine ausführliche Untersuchung zu ihrem Gesundheitszustand, unter anderem mit umfangreicher Untersuchung des Herzens und der Gefäße, des Zucker- und Fettstoffwechsels sowie der Gedächtnisleistung. Im Anschluss an die etwa dreieinhalbstündige Untersuchung werden jedem Teilnehmer seine Untersuchungsergebnisse in einem ausführlichen Abschlussgespräch mitgeteilt. Alle Daten der Freiwilligen werden selbstverständlich anonymisiert. Aus den Daten des STAAB-Forschungsprogramms sollen gezieltere Vorsorgestrategien entwickelt werden. Das würde vor allem den Menschen helfen, die ein erhöhtes Risiko für Herzschwäche haben oder bereits eine im Ultraschall nachweisbare Herzfunktionsstörung zeigen. Man spricht dann von den Stadien A oder B, daher auch der Name STAAB. Viele Menschen wissen gar nicht, dass sie ein erhöhtes Risiko für eine Herzschwäche haben, sich also im Stadium A befinden. Dazu gehören Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen, oder Übergewicht. Andere sind bereits erkrankt, sie haben jedoch keine Symptome – sie sind im Stadium B. Da die Betroffenen keine Beschwerden haben, werden diese frühen Stadien oft nicht vom Arzt erkannt. Dabei kann eine frühzeitige Prävention, Erkennung und Behandlung entscheidend sein und dem Fortschreiten entgegenwirken. Um das bestehende Gesamtrisiko in der Bevölkerung noch besser abschätzen zu können und ein umfassendes Bild über die Veränderung des Gesundheitszustandes zu bekommen, werden alle Teilnehmer zu einer erneuten freiwilligen Nachuntersuchung eingeladen. Ziel ist es, Veränderungen aufzudecken, die sich nach drei und mehr Jahren eingestellt haben.

MY.5 Computergestützte Kardiologie

Laufendes Projekt

Projektleiterin:
Laura Schreiber, DZHI

Das Ziel des Projektes ist es, die Herzinsuffizienz und die bildgebende Diagnostik besser zu verstehen und zu vereinfachen. Das Projekt soll dabei helfen, die Unterschiede zwischen den verschiedenen quantitativen Techniken zur Messung der Durchblutung wie zum Beispiel dem PET oder MRT systematisch zu reflektieren. Außerdem soll das Verständnis für den unterschiedlichen Blutfluss im Herzmuskel von Gesunden im Vergleich zu Patienten mit Herzinsuffizienz verbessert werden. Auf lange Sicht soll das Projekt dabei helfen, die computergestützte Kardiologie im DZHI zu etablieren, um so die elektrophysiologischen und biomechanischen Bestandteile des insuffizienten Herzens zu begreifen und in Zukunft individuelle Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.

MY.6 Analyse des Glukosestoffwechsels bei der Herzinsuffizienz mit MRT von hyperpolarisierten Flüssigkeiten.

Laufendes Projekt

Projektleiterin: Laura Schreiber, DZHI

Das Projekt zielt darauf ab, die Hyperpolarisierung von Flüssigkeiten als eine neue nicht-invasiveMRT Methode zur Analyse des Glukosestoffwechsels zu etablieren. Diese Technik kann potenziell als Instrument für die biomedizinische Forschung und die frühzeitige Erkennung und Überwachung der Herzinsuffizienz dienen.

MY.8 Generierung von Kardiomyozyten aus Gefäßwand-residenten Stammzellen (VW-SCs)

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Süleyman Ergün, Institut für Anatomie und Zellbiologie
Rainer Leyh, Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie
Frank Edenhofer, Lehrstuhl für Anatomie und Zellbiologie II
Albrecht Müller, Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung


Die Regeneration von funktionellem Myokardgewebe und/oder die kardiale Reparatur durch Stammzellen ist ein Themengebiet, an dem weltweit intensiv geforscht wird. Die Identifizierung neuer Quellen adulter Stamm- oder Vorläuferzellen mit kardiovaskulärem Differenzierungspotenzial könnte dabei entscheidend helfen, neue verfeinerte Therapieverfahren zu entwickeln, um entweder kardiale Fehlfunktionen zu verhindern oder eine deutlich verbesserte Reparatur nach Myokardschäden zu erreichen. Die Arbeitshypothese, auf der das Projekt basiert, besagt, dass die Wand adulter Blutgefäße als Nische von endogenenStammzellen mit größerem kardiogenen Potenzial dienen könnte. Es konnten bereits in der Adventitia und der subendothelialen Zone der adulten Gefäßwand unterschiedliche Typen von Vorläuferzellen und multipotenten mesenchymalen Stammzellen identifiziert werden. Diese Zellen werden gefäßwandresidente Stammzellen (vascular wall resident stem cells = VW-SOs) genannt. Nun soll geprüft werden, ob eine Subpopulation der VM-SOs die Fähigkeit besitzen könnte, sich in Kardiomyozyten-ähnliche Zellen zu differenzieren. Das Projekt zielt deshalb darauf ab, den exakten Ursprung und Phänotyp kardiogener gefäßwandresidenten Stammzellen zu identifizieren. Es erfolgt eine umfangreiche Untersuchung ihrer Funktionen mit Hilfe eines Infarktmodels. Zusätzlich soll die Interaktion der Zellen mit inflammatorischen Vorgängen auf der zellulären und molekularen Ebene untersucht werden.

MY.9 Induzierte pluripotente Stammzellen in vererbten Kardiomyopathien: Vom organtypischen Modell bis zur personalisierten Medizin

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter:
Brenda Gerull, DZHI
Süleyman Ergün, Institut für Anatomie und Zellbiologie
Heike Walles, Lehrstuhl Tissue Engineering und Regenerative Medizin

Die Nutzung induzierter pluripotenter Stammzellen und daraus differenzierter Kardiomyozyten (iPSC-CM) ist eine neue Technologie mit enormen Möglichkeiten in genetischer Forschung und regenerativer Medizin. Die Forschungsgruppe im Projekt MY.9 stellt sich der Herausforderung, neue Krankheitsmodelle für genetische Herzerkrankungen zu entwickeln und dabei auch das zelluläre Modellsystem selbst weiter zu entwickeln.

Hierbei stellen die Wissenschaftler iPSC-CM für genetische Kardiomyopathien her und verändern die Bedingungen so, dass sie nativem Herzmuskelgewebe gezielt näher kommen. Dies kann durch Veränderung der zellulären Umgebung sowie der umgebenen Matrix erfolgen. Die Forscher arbeiten an Prozessen wie der Zellreifung, entwickeln sogenannte „Organoid“ Modelle und nutzen dreidimensionale, vaskularisierte Gewebemodelle. Aus der Sicht, dass Struktur die Funktion bestimmt, betrachten sie besonders zelluläre und Gewebestrukturen wie Zell-Zellkontakte, Sarkomerorganisation, Zell-Matrix-Verbindungen, deren Intaktheit und Funktion wichtig für iPSC-CM sind.

Weiterhin fokussiert sich das Team auf Krankheitsphänotypen wie die arrhythmogene Kardiomyopathie, eine Erkrankung, die durch Mutation in Zellkontaktproteinen hervorgerufen wird und klinisch zu Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod führt. Dazu re-programmieren sie Fibroblasten zu iPSCs, verändern sie genetisch (CRISPR/Cas9) und differenzieren sie dann in CM. Die entstandenen Modelle werden schließlich hinsichtlich ihrer krankheitsspezifischen Eigenschaften charakterisiert und gleichzeitig weiterentwickelt. So sollen diese Modelle weitere Einblicke in die genauen Krankheitsmechanismen genetischer Kardiomyopathien geben.

 

 

MY.10 The vicious circle of heart failure, hyperaldosteronism, sodium retention and matrix remodelling. A 23 Na and 1H MRI small animal study

Laufendes Projekt

Projektleiter:
Petra Eder-Negrin 
Wolfgang Bauer
Maxim V. Terekhov
Laura M. Schreiber
Peter Jakob
Stefanie Hahner

Das Hormon Aldosteron ist Teil des sogenannten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und spielt eine zenrale Rolle in der Regulation von Natrium (NA+) im Plasma, extrazellulärem Kalium (K+) und arteriellem Blutdruck. Aldosteron wird aus der Nebenniere freigesetzt und bindet den Mineralkortikoid-Rezeptor (MR) im distalen Tubulus, was eine Na+ und Wasser-Retention zur Folge hat. Es ist bekannt, dass die funktionelle und morphologische Integrität des Herzens durch chronisch erhöhte Aldosteron-Spiegel beeinträchtigt ist: Aldosteron verstärkt das hypertrophe Wachstum, ist beteiligt an der Fibrotisierung, verursacht oxidativen Stress und fördert diastolische Dysfunktionen und Arrhythmien. Diese Effekte treten sowohl beim Primären Hyperaldosteronismus (Conn’s Syndrome) und Sekundärem Hyperaldosteronismus (in Verbindung mit erhöhter RAAS Aktivität) auf, was darauf hindeutet, dass Aldosteron die kardiale Struktur und Funktion als direkten Angriffspunkt hat.

Im Projekt MY.10 soll untersucht werden, ob die schädigenden Effekte von Aldosteron auf Veränderungen des kardialen Na+ Haushalts zurückzuführen sind. Ziel des Vorhabens ist es, die Verteilung von kardialem Na+ abzubilden und mit dem Krankheitsverlauf des Primären und Sekundärem Hyperaldosteronismus zu korrelieren. Dafür soll die Technik des 23Na MRT am Kleintier etabliert werden. Zusätzlich soll durch die Kombination CINE-MRT, Fibrose-T1 Mapping und 23 Na MRT der Zusammenhang zwischen Veränderungen in der kardialen Na+ Verteilung, der Herz-Funktion und Fibrotisierung hergestellt werden.

23 Na MRT wird am 7T Bruker Scanner im Phantom auf Zellkultur-Ebene etabliert und anschließend für die Untersuchung von Kleintiermodellen angewandt. Primärer Aldosteronismus wird durch die chronische Abgabe von Aldosteron über Minipumpen erreicht. Der chronische Myokardinfarkt wird als Modell des sekundären Hyperaldosteronismus herangezogen. Der Krankheitsverlauf wird in vivo über die beschriebenen MRT Verfahren untersucht sowie ex vivo mittels histologischer Analysen (Fibrose, oxidativer Stress, Zellgrößen- und hypertrophe Markerbestimmungen) und funktioneller Untersuchungen auf zellulärer Ebene. Dabei sollen die Na+, -Ca2+-Kontraktilitäts-Messungen, und elektrophysiologische Messungen herangezogen werden. Diese Ansätze sollen dazu beitragen, ein prognostischesMarker-Profil verschiedener Krankheitsstadien der Herzinsuffizienz zu entwickeln, welches Informationen aus der Zusammensetzung der kardialen Na+ Fraktionen, Fibrose und Funktion erhält.

MY.11 Hochaufgelöste kardiale MRT bei 7 Tesla und Anwendung der Parallel-Transmit (pTX) Technik

Laufendes Projekt

Projektleiter: Dr. Maxim Terekhov

Worum geht es in diesem Projekt MY.11 Hochaufgelöste kardiale MRT bei 7 Tesla und Anwendung der Parallel-Transmit (pTX) Technik: SAR-sichere, optimierte HF-Pulse und Bildgebungsprotokolle für die morphologische und funktionelle MR-Bildgebung von myokardialem Gewebe nach einem Infarkt:
Krankhafte Herzrhythmusstörungen sind eine der häufigsten Todesursachen von Patienten mit Herzinsuffizienz. Die Magnetresonanztomographie (MRT) von Narbengewebe im Myokard als Folge eines Infarktes, ist ein Anwendungsgebiet der Kardiologie (cMRT). Sie kommt unter bestimmten Limitationen routinemäßig im klinischen Alltag bei der Anwendung der Late Gadolinium Enhancement (LGE) Bildgebung zum Einsatz. Aus diesem Grund besitzen die Parallel-Transmit (pTX) Systeme der Scanner und die RF-Spulen, trotz der bei höheren Feldstärken einhergehenden technischen Probleme und Herausforderungen, das Potenzial die Homogenität des RF-Feldes im Thorax signifikant zu verbessern und die Interferenzeffekte in den Bildern zu minimieren.

MY.12 Hochauflösende Charakterisierung der Entzündungsreaktion der drucküberlastungsinduzierten Herzinsuffizienz

Laufendes Projekt

Projektleiter:
Clement Cochain, Institut für Experimentelle Biomedizin II
Emmanuel Saliba, Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI)


Die Rolle der Entzündung in der kardialen Homöostase im gesunden und kranken Herzen wird zunehmend erkannt. Neben der gut etablierten Rolle bei der Herzreparatur nach Myokardinfarkt weisen neuere Studien darauf hin, dass Entzündungszellen und insbesondere Makrophagen auch eine zentrale Rolle bei anderen Herzinsuffizienz-Ätiologien wie Drucküberlastungsinduziertem Herzversagen spielen können. Vor kurzem wurde eine unterschiedliche Rolle von kardial residenten und rekrutierten Makrophagen vorgeschlagen, wobei residente Makrophagen kardioprotektive Wirkungen haben, während rekrutierte Makrophagen schädlich sind. Diese Studien haben jedoch nur oberflächlich die Entzündungsreaktion charakterisiert, die innerhalb des Herzens und systemisch (z. B. an Stellen der Immunzellenproduktion) während einer drucküberlastungsinduzierten Herzinsuffizienz auftritt. Die genauen Mechanismen, die Makrophagen kardioprotektiven oder schädlichen Funktionen kontrollieren, sind unbekannt. Eine umfassende und detaillierte Charakterisierung von entzündlichen Ereignissen, die während einer drucküberlastungsinduzierten Herzinsuffizienz auftreten, ist eine Voraussetzung, um zu verstehen, wie diese Prozesse therapeutisch gesteuert werden könnten.

In diesem Startup-Projekt schlagen Cochain und Saliba vor, eine systematische Charakterisierung der Entzündungsreaktion während drucküberlast-induzierter Herzinsuffizienz bei Mäusen durchzuführen. In einem Mausmodell der transversalen Aortenverengung (TAC) werden die Wissenschaftler eine umfassende Charakterisierung der kardialen und systemischen adaptiven und angeborenen Immunantwort durchführen. Um die funktionelle Heterogenität von Immunzellen, die das Herz in verschiedenen Krankheitsstadien infiltrieren, zu untersuchen, werden sie außerdem Single-Cell-Transkriptomik in Kombination mit neu entwickelten Computerwerkzeugen einsetzen, um zelluläre Phänotypen und neue Regulatoren (zum Beispiel Transkriptionsfaktoren) von nützlichen oder schädlichen Funktionen von Immunzellen aufzudecken. Schließlich planen die Forscher, Pilotversuche durchzuführen, um die Rolle von oxidativem Mitochondrien-Stress als Regulator des Makrophagen/Kardiomyozyten-Crosstalks im scheiternden Herzen zu untersuchen. Insgesamt werden die Ergebnisse dieses Startup-Projekts eine solide Grundlage für viele Projekte und Drittmittelanwendungen zur Untersuchung der Entzündungs /Herzinsuffizienz-Schnittstelle bieten.

MY.13 Einfluss inflammatorischer Zytokine bei der Entwicklung einer Myokardfibrose und Herzinsuffizienz bei Morbus Fabry

Laufendes Projekt

Projektleiter:
Peter Nordbeck, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Paula Arias, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Takahiro Higuchi, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Christoph Maack, DZHI
Kristina Lorenz, Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften ISAS
Christoph Wanner, Medizinische Klinik und Poliklinik I

Der Morbus Fabry (FD) ist eine X-chromosomal vererbbare lysosomale Speicherkrankheit, deren pathophysiologische Grundlage in einer fehlerhaften oder pathologisch reduzierten Enzymaktivität der Alpha-Galaktosidase A (AGALA) zu finden ist, wodurch sich Glycosphingolipide, insbesondere Gb3 (Globotriaosylceramide) im Gewebe ansammeln. Betroffene Patienten weisen ein breites Spektrum von Symptomen und Organbefall einschließlich einer Kardiomyopathie auf, die durch langsam ortschreitende Myokardhypertrophie und Fibröse gekennzeichnet ist und schließlich zu Komplikationen wie Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HF-PEF) sowie malignen ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod führt. Heutzutage ist die kardiale Beteiligung der maßgeblich prognosebestimmende Faktor. Mehr als 900 Mutationen für das GLA-Gen sind bekannt. Das Spektrum der Organbeteiligung wurde anhand einzelner spezifischer Mutationen untersucht. Hierbei fand sich, dass bestimmte Arten von Mutationen mit Herzbeteiligung assoziiert sind und andere nicht. Dennoch kann aus der Art der Mutation häufig die Prognose des Patienten nicht ausreichend gut vorhergesagt werden, da erhebliche Unterschiede in der Krankheitsdurchdringung beobachtet wurden, selbst wenn Mitglieder derselben Familie betrachtet werden. Daher ist es klar, dass zusätzliche Faktoren, zusätzlich zur eigentlichen GLA-Genmutation, eine wichtige Rolle bei der Progression der Organbeteiligung des FD spielen. Verschiedene Untersuchungen legen nahe, dass durch intrazelluläre Gb3-Akkumulation induzierter Stress ein metabolisches Ungleichgewicht, oxidativen Stress und entzündliche Signale, die dann zu Gewebeschäden führen, auslösen kann. Es besteht jedoch immer noch ein erheblicher Mangel an Wissen über die Faktoren die dazu führen, die Gb3-Synthese und damit die Verschlimmerung von Symptomen zu induzieren. In diesem Projekt wird davon ausgegangen, dass Entzündungssignalkaskaden nicht nur eine Rolle bei der Entstehung von Gewebeschäden spielen, sondern auch wichtige Faktoren für die Induktion der Gb3-Synthese sind, die dann Organschäden und spätere Dysfunktionen bis hin zum Organversagen bewirken. Diese Hypothese stützt sich auf frühere Forschungsergebnisse, die sich auf Shiga-Toxin im Post-diarrhöischen hämolytischen Syndrom konzentrieren. Bei dieser Krankheit wurde gezeigt, dass die Synthese von Gb3 (ein Nicht-Peptid-Rezeptor von Shiga-Toxin) in Endothelzellen durch die Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen induziert wird. 

In dem vorgeschlagenen Projekt sollen drei Zellmodelle untersucht werden: kardiale Fibroblasten von GLA-defizienten Mäusen, durch siRNA GLA-defiziente humane kardiale Fibroblasten und neonatale Kardiomyozyten von GLA-defizienten Mäusen.

Grund für die Auswahl von Fibroblasten ist, dass der plötzliche Tod durch Arrhythmien bei FD eng mit einer fortschreitenden Herzfibrosierung verbunden ist, die wiederrum bekanntermaßen durch die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten verursacht wird. Zuerst wird das Projektteam untersuchen, ob GLA-defiziente Zellen eine verstärkte pro-fibrotische Antwort haben und ob ein unspezifischer (Serum-) Stimulus eine erhöhte Gb3-Akkumulation induzieren kann. Darüber hinaus werden die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen Entzündungssignalen, erhöhter Gb3-Akkumulation, oxidativem Stress und metabolischem Ungleichgewicht in GLA-defizienten Zellen untersuchen. Im letzten Teil des Projekts werden sie untersuchen, ob Zytokin-Inhibitoren pro-fibrotische Signale Gb3-Akkumulation, oxidativen Stress und metabolische Ungleichgewichte in GLA-defizienten Zellen verhindern können. 

Die Ergebnisse dieses Start-up-Projekts sollen dazu genutzt werden genug Vorarbeiten zu erzielen, um anschließend einen größeren grundlagenwissenschaftlichen Forschungsantrag bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) zu beantragen, um den Stellenwert der Inflammation bei der Entwicklung der Fabry-Krankheitin-vivo im Tiermodell umfassend zu untersuchen. Es wird erwartet, dass ein besseres Verständnis von inflammatorischen Prozessen im Zusammenhang mit der Akkumulation von Gb3 nicht nur zu einer besseren Kenntnis der damit verbundenen Signalkaskaden bei der Entwicklung der Herzinsuffizienz bei zahlreichen Krankheitsbildern führen könnte, sondern auch direkt einen mittelfristigen Nutzen für die betroffenen Patienten bewirkt. Der optimale Zeitpunkt für den Beginn einer spezifischen Behandlung bei FD ist derzeit wegen der hohen Kosten der Therapie und des Fehlens von zuverlässigen frühen Markern für Organschäden oftmals schwierig zu bestimmen. Ein frühzeitiger Beginn ist zwar wichtig um Spätschäden zu vermeiden, jedoch setzt die Stellung der Therapieindikation voraus, dass mit ausreichender Sicherheit vorhergesagt werden kann, dass im Verlauf ohne Therapie tatsächlich Organschäden auftreten werden. Daher könnte eine frühzeitige Überwachung von Entzündungsmarkern in GLA-Mutationsträgern genutzt werden, um den rechtzeitigen Beginn der Behandlung in sehr frühen Stadien der Erkrankung steuern und damit zu einem Zeitpunkt, wo Symptome ebenso wie Organschäden noch reversibel sind.

My.14 Kardiale natriuretische Peptide an der Schnittstelle zwischen Kardiomyozyten und Perizyten: Bedeutung in der myokardialen Mikrozirkulation

Laufendes Projekt

Projektleiterin:
Katarina Špiranec Spes

Vorhabensbeschreibung:

Die hypertensive Herzhypertrophie ist zunächst ein adaptativer Prozess, mit dem das Herz auf eine chronisch erhöhte Nachlast reagiert, beispielsweise bei arteriellerHypertonie oder Aortenklappenstenose. Bei Fortbestand kann sich daraus eine Herzinsuffizienz entwickeln. Klinische und experimentelle Studien zeigten, dass eine Herzhypertrophie anfänglich mit einer Zunahme der Kapillardichte einhergeht, während in späteren Stadien ein Verlust von Kapillaren („Rarefizierung“) auftritt. Dies führt zu Gewebehypoxie und fördert so Zelltod und Fibrose, Prozesse die zu dem Übergang einer kompensierten Hypertrophie zu Herzinsuffizienz beitragen.

Überlastung des Herzens durch Druck oder Volumen erhöht die Expression und Sekretion von atrialem (ANP) und B-Typ natriuretischem Peptid (BNP) der Kardiomyozyten im ventrikulären Myokard. NPe sind bekannt für ihre endokrinen vasodilatierenden und natriuretischen Effekte, welche für die physiologische Regulation des intravaskulären Volumens und des arteriellen Blutdrucks und damit für die Minderung der kardialen Vor- und Nachlast essentiell sind. Des Weiteren üben diese Peptide im Herzen parakrine antihypertrophe und antifibrotische Effekte aus. Auch wurde gezeigt, dass endotheliale Effekte der NPe die Angiogenese und Neovaskularisation fördern, so etwa im Skelettmuskel nach Ischämie. Diese pleiotropen, protektiven Effekte von ANP und BNP werden durch ihren gemeinsamen Guanylyl Cyclase-A (GC-A) Rezeptor und zyklisches GMP (cGMP) als intrazellulären Signalträger vermittelt.

Unsere Forschungsarbeiten deckten kürzlich bisher unbekannte Zielzellen von ANP und BNP auf: die Perizyten, welche in der Mikrozirkulation die Endothelzellen der präkapillären Arteriollen und Kapillaren umgeben. Im Herzen befinden sich diese Zellen zwischen den Kardiomyozyten und den mikrovaskulären Endothelzellen. Interessanterweise beobachten wir ausgeprägte protektive GC-A  / cGMP-vermittelte Effekte von ANP und BNP auf mikrovaskuläre Perizyten und deren Wechselwirkungen mit Endothelzellen. Perizyten-vermittelte Wirkungen von ANP und BNP scheinen sowohl an der physiologischen Angiogenese als auch an Prozessen der Neoangiogenese beteiligt zu sein. Konkret scheinen ANP/BNP über Effekte an Perizyten die myokardiale Kapillardichte bei der hypertensiven Herzhypertrophie zu verbessern. Die genauen Mechanismen sind unbekannt.

Ziel der vorliegenden experimentellen Studie ist es, die Rolle von ANP und BNP für die Wechselwirkungen zwischen Perizyten und Endothel zu charakterisieren, insbesondere die Bedeutung für die vaskulären Umbauprozesse bei adaptativer und chronischer Herzhypertrophie. Wir wollen funktionelle und molekulare Studien in vivo/ex vivo kombinieren, um drei Hypothesen zu verfolgen: 1. Parakrin wirkendes ANP und/oder BNP (freigesetzt aus Kardiomyozyten) verbessert die Perizytenfunktionen, um Neoangiogenese bei hypertensiver Herzhypertrophie zu stimulieren; 2. NPe stimulieren die Perizyten zur Freisetzung von Faktoren, welche die endotheliale Proliferation und/oder Vitalität erhöhen; und 3. Die protektiven Effekte des NP/GC-A Signalwegs nehmen bei persistierender Herzhypertrophie ab (Herunterregulierung des GC-A Rezeptors in Perizyten, Desensitisierung); eine Abnahme der NP/GC-A/cGMP-Signalübertragung in Perizyten beeinträchtigt die Neoangiogenese und fördert dadurch pathologische Herzhypertrophie und Herzfibrose, also die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Veränderungen der myokardialen Mikrozirkulation haben eine große pathophysiologische Bedeutung bei Erkrankungen wie der mikrovaskulären Angina und der Herzinsuffizienz. Das Wissen über die Mechanismen dieser Veränderungen ist aber sehr begrenzt. Das hier vorgestellte experimentelle Projekt möchte dazu beitragen, diese Lücke zu schließen. Das Verständnis der Signalwege der NPe in Perizyten kann neue Angriffspunkte für Therapien zur Verbesserung der myokardialen Perfusion aufzeigen.

MY.15 Biomedical Foundations of Imaging- and Deep-Learning based Prediction of Sudden Cardiac Death

Laufendes Projekt

Projektleiter:
Laura Schreiber, DZHI
Ulrich Hofmann, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Wolfgang Bauer, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Steffen Baltes, DZHI

15 Prozent aller Todesfälle in der westlichen Welt sind auf den plötzlichen Herztod (SCD) zurückzuführen. Der plötzliche Herztod wird durch eine Reihe von Risikofaktoren (Erkrankungen der Koronararterien, strukturelle Herzerkrankungen und inhereditäre Ionenkanalerkrankungen) induziert. Die Vorhersage eines erhöhten SCD Risikos im individuellen Patienten würde eine gezielte prophylaktische Therapie, zum Beispiel die Implantation eines Defibrillators, zur Verminderung des Risikos des Patienten ermöglichen. Da das einzige klinisch relevante Kriterium bisher die linksventrikuläre Funktion ist, die nicht alle Patienten, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, erfasst, sind neue prädiktive Marker wünschenswert. Existierende Parameter Systeme zur Vorhersage des Herzstillstands weisen Einschränkungen auf. Hier sind insbesondere die niedrige Sensitivität und die hohe Falsch-Positiv-Rate hervorzuheben. Maschinen-Lernen und Deep-Learning Methoden wurden kürzlich zur Vorhersage des Herzstillstands und des Wiederauftretens des Herzstillstands genutzt. Diese Vorhersagen stützen sich auf die Variabilität der Herzfrequenz, Herz-Angiographie, Elektrophysiologie des Herzens und die Herzperfusion. Hierdurch konnte in einer kürzlich erschienen Publikation ein auf Deep-Learning basierendes Kurzzeit-Warnsystem eingeführt werden, welches bei gleichbleibender Sensitivität die Alarmrate um 13.5 Prozent auf 82.2 Prozent reduzieren konnte.

Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht die Messung des morphologischen, funktionellen, metabolischen und strukturellen Zustands des Herzens. Eine umfassende Analyse der komplexen Kontrastmechanismen und räumlich-zeitlichen Korrelationen der zwei-und dreidimensionalen MRT Messungen in Bezug auf das Risiko von Tachykardien, plötzlichem Herzstillstand und darauffolgenden SCD ist schwierig und mit herkömmlichen Methoden praktisch unmöglich. Maschinen-Lernen und Deep Learning sind neue Methoden zur Bildklassifikation, zur Identifizierung von Korrelationen und zur Vorhersage von Krankheitsverläufen. Die Hypothese dieses Projektes ist, dass umfassende MR Messungen in Patienten ein erhöhtes mittelfristigem SCD Risiko durch eine myokardiale Ischämie aufgrund Herzstillstands mittels Deep-learning vorraussagen kann. Das Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung der Hypothese und der Rolle des individuellen Neuronen im Neuronalen Netzwerk des Deep-Learnings. Des Weiteren sollen die relevantesten MRT Methoden zur Bild-basierten Vorhersage identifiziert werden. Untersuchungen werden im SCD Schweine-Modell mit akutermyokardialer Ischämie und darauffolgender Reperfusion durchgeführt. Die Verwendung des ultrahochfeld-MRTs (7T) führt zur Erreichung optimaler Bildqualität, Bildkontrast und räumlicher Auflösung.

 

 

Herz und Hirn

Der Projektbereich Herz und Hirn untersucht das komplexe Zusammenspiel zwischen Herz und Gehirn. Wesentlicher Bestandteil dieser Interaktion ist (als anschauliches Beispiel) der Sympathikus, der zentral im Gehirn aktiviert wird und einen wichtigen Einfluss auf die Herzfunktion hat. Umgekehrt hat die Herzfunktion eine wichtige Bedeutung für die Gehirndurchblutung. Die physiologischen und pathologischen Interaktionen beider Organe sind aber nicht auf diese beiden Aspekte beschränkt.

HB.1 Klinische Studie zur Untersuchung der Herzfunktion bei Patienten nach einem Schlaganfall (SICFAIL)

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter:
Stefan Frantz, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Peter Heuschmann, Institut für Epidemiologie und Biometrie
Christoph Kleinschnitz, Neurologie am Universitätsklinikum Essen (UK Essen)

Die Studie SICFAIL (stroke-induced cardiac failure in mice and men) besteht aus einem experimentellen Teil und einem klinischen Teil. Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass sich nach einem experimentellen Schlaganfall in der Maus tatsächlich eine chronische Herzinsuffizienz ausbildet. Die klinische Studie untersucht derweil die Häufigkeit und die Faktoren einer auftretenden Herzinsuffizienz nach einem durch plötzliche Minderdurchblutung des Hirns gekennzeichneten Schlaganfall. Hierzu werden die molekularen Mechanismen der neurokardiogenen Funktionsstörungen identifiziert und untersucht. Zudem werden verschiedene medikamentöse Strategien zur Verhinderung der Herzinsuffizienz nach einem Schlaganfall getestet. Langfristig sollen so neue Behandlungsstrategien entwickelt werden.

HB.2 DaCFail (Depression associated Cardiac Failure)

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter:
Andreas Menke, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Jürgen Deckert, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Stefan Störk, DZHI
Götz Gelbrich, Institut für klinische Epidemiologie und Biometrie

In der „DaCFail“ Studie werden Mechanismen identifiziert, die zur Entstehung einer Herzinsuffizienz bei Menschen beitragen, die sich in schweren depressiven Episoden befinden. Zunächst wird untersucht, in welchem Umfang Patienten mit schwerer Depression und sekundärer Herzinsuffizienz sich eine Aktivierung des kardialen und auf Adrenalin reagierenden Nervensystems und der HPA-Achse zeigen. Die HPA-Achse wird beim Menschen in Stresssituationen aktiviert.  Außerdem soll beobachtet werden, in welchem Ausmaß sich diese Patienten von Patienten mit primärer Herzinsuffizienz ohne Depression, Patienten mit Depression ohne Herzinsuffizienz und gesunden Patienten unterscheiden. Es wird außerdem geprüft, ob sich diese Aktivierung ebenso wie andere Risikofaktoren unter der Behandlung der Depression normalisieren.

HB.3 Reziproke Interaktion zwischen der Herzinsuffizienz und der Ängstlichkeit beziehungsweise der Depression im Mausmodell/Depression bei Mäusen

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Klaus-Peter Lesch, Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Anna Frey, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Stefan Frantz, Medizinische Klinik und Poliklinik I

Das Ziel des Projektes HB.3 ist  es zu untersuchen, inwiefern sich die permanenten beziehungsweise induzierbaren Veränderungen des hirnspezifischen Serotonin-Gehaltes auf das kardiale Remodelling und das Verhalten nach einem experimentellen chronischen Myokardinfarkt auswirken. Der hirnspezifische Serotonin-Gehalt ist ein eng mit der Depression korrelierender Biomarker.

HB.5 Ultra-Hochfeld MRT

Laufendes Projekt

Projektleiterin: Laura Schreiber, DZHI

Mit diesem Projekt soll das Potenzial des 7 Tesla MRT in Bezug auf die Früherkennung, diagnostische Beurteilung, Therapiemonitoring und in der biomedizinischen Grundlagenforschung der Herzinsuffizienz aufgezeigt werden. Die technischen Entwicklungen der Ultrahochfeld-Magnetresonanztomographie (UHF-MRT) sollen vorangetrieben werden und in Humanstudien am gesunden Probanden ebenso wie an Patienten mit Herzinsuffizienz erforscht werden. Ziel ist es, die Ultrahochfeld-Magnetresonanztomographen für potenzielle Patienten mit Herzinsuffizienz zur diagnostischen Bewertung und Beobachtung des Herzens zur Verfügung zu stellen. Es wird erwartet, dass diese Methoden zu einer erheblichen Verbesserung der Bildqualität und damit auch zur Verbesserung der Informationen über die Funktionen und den Stoffwechsel führen. Die dadurch entwickelten Techniken werden dann für größer klinische Studien zur Verfügung stehen.

HB.6 Erfassung der reziproken Beziehungen zwischen Herzinsuffizienz und Gehirnfunktion

Laufendes Projekt

Projektleiter:

Guido Stoll, Neurologische Klinik und Poliklinik
Peter Heuschmann, Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B)
Jürgen Deckert, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomoatik und Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Herzinsuffizienz führt zu ernsten neuropsychiatrischen Komplikationen wie kognitive Einschränkung und Depression. Des Weiteren gibt es Hinweise darauf dass der Verlauf von Herzinsuffizienz negativ beeinflusst wird durch neuropsychiatrische Erkrankungen wie kognitive Einschränkungen, ischämischer Herzinfarkt oder Depression und Angsterkrankungen. Um diese komplexen Mechanismen zwischen Herz- und Hirnerkrankungen zu erforschen und potentielle Interaktionen zwischen den verschiedenen Krankheitsbildern zu erkennen ist der Projektbereich "Heart and Brain" seit der ersten Förderperiode ein Kernbereich des DZHI mit einer Reihe bereits erfolgreich beendeter oder noch laufender interdisziplinärer Forschungsprojekte zwischen Kardiologen, Neurologen, Neuroradiologen, Psychiatern, Psychologen und Klinischen Epidemiologen.

Das Projekt HB.6 baut auf existierende Kohorten des Projektbereichs „Heart and Brain“ auf und erweitert diese, um gemeinsame Muster und Signalwege zwischen unterschiedlichen klinischen und präklinischen Phänotypen von Herz- und Hirnfunktionsstörungen zu erforschen und um deren Einfluss auf die Entstehung und Verschlechterung von Herzinsuffizienz und die Rolle von Herzinsuffizienz auf die Entwicklung und Prognose struktureller und funktioneller zerebraler Komorbiditäten besser zu verstehen. Für diesen Ansatz werden in den existierenden Kohorten zusätzliche Informationen gesammelt und Nachfolgeprojekte mit vergleichbaren Messinstrumenten definiert um studienübergreifende Analysen zu ermöglichen. Dieser Antrag gliedert sich in drei unterschiedliche Arbeitspakete, die sich jeweils auf den Zusammenhang verschiedener neuropsychiatrischer Grunderkrankungen (kognitive Funktionseinschränkung, ischämischer Hirninfarkt sowie Depression und Angsterkrankung) mit Herzinsuffizienz im Rahmen des Projektbereichs „Heart and Brain“ fokussieren.

Dieser Projektantrag wird eine umfassende wissenschaftliche und technische Plattform für Bildgebung, Genetik, klinische Forschung und Epidemiologie schaffen um patientenorientierte Studien zur Herz und Herz-Interaktion durchzuführen und auszuwerten. 

 

 

HB.7 Entwicklung kardialer Optogenetik mit dem Schwerpunkt der Thoraxbelichtung

Laufendes Projekt

Projektleiter:
Anna Frey , Medizinische Klinik und Poliklinik I
Gustavo Ramos, DZHI
Philip Tovote, Institut für klinische Neurobiologie
Katrin Heinze, Rudolf Virchow Zentrum für Experimentelle Biomedizin (RVZ)

Die Optogenetik ist ein relativ neues Fachgebiet der Genetik und der Biologie, das sich mit der Kontrolle von genetisch modifizierten Zellen mittels Licht beschäftigt. Es handelt sich bei dieser Technologie um eine Kombination von optischen und genetischen Methoden mit dem Ziel, bestimmte funktionelle Ereignisse in spezifischen Zellen oder lebenden Geweben zu modulieren. Hierbei werden lichtempfindliche Proteine auf gentechnischem Wege in ausgewählte Zielzellen eingebracht. Unter Lichteinfluss ist es möglich, bei den in dieser Weise modifizierten Zellen die elektrische Aktivität oder Signaltransduktionsketten zu kontrollieren. Kardiale Optogenetik wurde bislang zur Quantifizierung von elektrophysiologischen Prozessen, zur Kalzium-Bildgebung, zur Induktion von malignen Arrhythmien im kardialen Gewebe und zur Implementierung von lichtbasierten Schrittmachern verwendet. Obwohl die Implementierung der Methoden an der lebenden, sich frei bewegenden Maus, im Sinne der Translation sinnvoll wäre, sind bislang lediglich Organmodelle oder Modelle am betäubten Tier etabliert worden. Die Entwicklung eines kardialen optogenetischen Modells an der sich frei bewegenden Maus, ist das übergreifende Ziel unseres multidisziplinären Projektes.

Herz, Metabolismus und andere Organe

Der Projektbereich Herz, Metabolismus und andere Organe untersucht die Rolle mehrerer Organe für die Pathogenese, also die Entstehung der Herzinsuffizienz sowie die Bedeutung von Mehrfacherkrankungen.

MO.1 Prospektive Kohortenstudie zu Adipositas und Herzinsuffizienz

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter:
Christian Jurowich, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, und Kinderchirurgie
Dirk Weismann, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Silke Wiedmann,  Lehrstuhl für Klinische Epidemiologie und Biometrie

Krankhaftes Übergewicht führt zur Entstehung einer systolischen und diastolischen Herzinsuffizienz und ist mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate assoziiert. Ziel der Studie ist die Beschreibung des natürlichen Verlaufs der kardialen Funktionen nach einer Operation zur Gewichtsreduktion im Langzeitverlauf. Hierzu sollen alle Patienten, die sich im Adipositaszentrum am UKW zu einer solchen Operation vorstellen, in die Studie eingeschlossen werden.

MO.2 Prospektive Fabry-Kohortenstudie zur Evaluation von Prädiktoren für das Auftreten von Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod und Aufbau eines Friedreich Zentrums

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Peter Nordbeck, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Christoph Wanner, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Frank Weidemann, Medizinische Klinik und Poliklinik I

Das Projekt beschäftigt sich mit der Krankheit Morbus Fabry, einer X-chromosomalen Speichererkrankung, die in einer Multisystemerkrankung resultiert und im Endstadium das Herz, die Niere und das Zentralnervensystem schädigt. Mit dem Projekt soll eine Senkung der hohen Erkrankungsrate und Sterberate der Betroffenen erreicht werden. Zudem dienen die Erkenntnisse über die in Mitleidenschaft gezogenen Organe und die Bewertung der Therapieeffekte im Langzeitverlauf dazu, Grundlagen für neue Therapieansätze zu schaffen. Im Vordergrund der Fabry-Kohorten Studie steht die Entwicklung möglicher Methoden für das Vorhersagen des Auftretens von Herzinsuffizienz, malignen Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Herztod. Das sekundäre Ziel ist es, den Verlauf und das Fortschreiten der Erkrankung zu beobachten, langfristig den Nutzen und das Risiko von verschiedenen Therapieverfahren zu erkennen und den natürlichen Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen. Ferner soll im Rahmen dieses Projekts ein Zentrum für Friedreich-Patienten etabliert werden, und zwar nach dem Vorbild des Fabry-Modells. Das Modell bietet sich an, da bei Patienten, die an Friedreich-Ataxie erkrankt sind, eine ähnlich interdisziplinäre Betreuung wie bei Fabry Patienten nötig erscheint. Die Friedrich-Ataxie (auch Morbus Friedreich genannt) ist eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems.

MO.3 Nachweis und funktionelle Charakterisierung von Angiotensin-Rezeptor Typ 1 Autoantikörpern: Etablierung und klinische Translation

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Valerie Jahns, Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Martin Lohse, Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)

Das Projekt konzentriert sich auf einen sehr bedeutenden Rezeptor des Herzens und des Gefäßsystems, den Angiostensin II Rezeptor Typ 1 (AT1R). Das Ziel von MO.3 ist es, Methoden zu entwickeln, die eine genaue funktionelle Charakterisierung agonistischer AT1R-aabs (Angiotensin II Rezeptor Typ 1- aktive Autoantikörper) zulassen, und den Nachweis von aktivierenden AT1R-aabs im Serum von Patienten zu etablieren. Ausgehend vom Nachweis der Antikörperbindung werden nachfolgend miteinander konkurrierende Bindungstests entwickelt und schließlich Tests, die eine Rezeptoraktivierung nachweisen. Die Ergebnisse werden dazu genutzt, anschließend die klinische Relevanz von agonistischen AT1R-aabs einerseits für die Prognose, andererseits aber auch für das Therapieansprechen von Patienten mit Herzinsuffizienz und primärem Hyperaldosteronismus, also einer erhöhten Ausschüttung von Aldosteron, zu untersuchen. Dabei wird die Hypothese verfolgt, dass das Auftreten von agonistischer AT1R-aabs bei diesen Patienten eine wichtige Determinante für ein „ungünstiges Outcome“ darstellt und gegebenenfalls aabb-spezifische Behandlungsstrategien erfordert.

MO.4 Fettleibigkeit, Typ-2 Diabetes und Herzinsuffizienz – The Wuerzburg Adipose Rodent Study – WARS

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Heinz-Theodor Pelzer, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Dirk Weismann, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Florian Seyfried, Chirurgische Klinik und Poliklinik I
Takahiro Higuchi,  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz

Die Würzburger Adipositas Studie (WAS) verglich den Effekt einer Operation mit dem Ziel der Gewichtsreduktion und einer alleinigen Veränderung des Lebensstils auf die Myokardhyperthropie, das Körpergewicht sowie die systemische Glukosehomöostase. Das Konzept der experimentellen WARS Studie orientiert sich thematisch und inhaltlich an der klinischen WAS Studie. Ziel der WARS Studie ist die Darstellung biochemischer, molekularer und die Strömung des Blutes betreffenden Parameter, die in dieser Tiefe und in diesem Umfang am Menschen nicht zugänglich sind. Es sollen neue Hypothesen formuliert werden, anhand derer die funktionellen Zusammenhänge zwischen einer Überernährung und der Entwicklung von Herz-Kreislauferkrankungen genauer untersucht werden können. Ein weiteres Ziel ist der Vergleich von spezifischen parakrinen Effekten einer bariatrischen Chirurgie mit Effekten, die auf einer alleinigen Kalorienreduktion beruhen. Das Projekt trägt damit zur besseren Interpretation der Daten aus der WAS Studie bei und kann zusätzlich neue Erkenntnisse und Hypothesen über funktionelle Zusammenhänge zwischen krankhaftem Übergewicht und kardiovaskulären Erkrankungen einschließlich der chronischen Herzinsuffizienz liefern.

MO.5 Inzidenz und Risikofaktoren der Herzinsuffizienz ein Jahr nach herzchirurgischen Eingriffen (IROCS)

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiter: 
Gülmisal Güder, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Mehmet Oezkur, Uniklinik Halle
Martin Wagner, Fulda
  

Das Projekt MO.5 untersucht die kumulative Rate der erneuten Krankenhauseinweisung und Sterblichkeit ein Jahr nach herzchirurgischen Eingriffen. Der Fokus liegt dabei auf modifizierbaren Operationstechniken an drei unterschiedlichen Krankenhäusern. Ein weiteres Ziel am UKW ist die Beschreibung der Veränderungen der Herzfunktion während des Krankenhausaufenthaltes und ein Jahr nach der am Universitätsklinikum durchgeführten Operation. Mit Hilfe dieses Projektes werden chirurgische und während der Operation auftretende Faktoren identifiziert und mit dem Ergebnis und dem Verlauf nach der Operation, einschließlich der Funktionsstörung des Herzen in Zusammenhang gebracht.

MO.6 Charakterisierung des Herzmuskelgewebes während des Krankheitsverlaufs der Herzinsuffizienz

Laufendes Projekt

Projektleiter: 
Peter Nordbeck, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Wolfgang Bauer, Medizinische Klinik und Poliklinik I

Ein Schwerpunkt des Projektes liegt auf der experimentellen Entzündungsbildgebung mittels 19-Fluor Magnetresonanz (MR) Bildgebung beziehungsweise der Fibrosebildgebung über T1 Kartierung des extrazellulären Volumens und der MR Bildgebung stationärer Protonen. Ferner sollen die Ergebnisse der experimentellen Bildgebung der Entzündung und Fibrose auf den Patienten übertragen werden, um so deren Entwicklung nach dem Akutereignis zu studieren. Weiterhin wird eine Plattform für Methoden geschaffen um zukünftige Experimente und Studien am 7T Ganzkörperscanner beziehungsweise PET-MR Tomographen durchführen zu können. Das Projekt soll neue humane MRT-Methoden entwickeln und anwenden, die eine exakte und quantitative Charakterisierung des Schweregrads von Herzklappenvitien und begleitenden Kardiomyopathien ermöglichen.

MO.10 Bedeutung der natriuretischen Peptide ANP und BNP für die Veränderungen des kardialen Stoffwechsels bei pathologischer Herzhypertrophie

Laufendes Projekt

Projektleiter:

Michaela Kuhn, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Institut für Physiologie und DZHI 
Takahiro Higuchi, Poliklinik für Nuklearmedizin und DZHI 

Vorhabensbeschreibung:

Veränderungen im kardialen Stoffwechsel gehören zu den frühesten Veränderungen bei pathologischer Herzhypertrophie. Hierzu gehören eine verminderte Fettsäureoxidation und eine erhöhte Glykolyse und Glukoseoxidation zur ATP Generierung. Die molekularen Mechanismen dieser Stoffwechselverschiebung und ihre Bedeutung für die strukturellen und funktionellen Veränderungen des hypertrophierten Herzens sind weitgehend unklar. Ein anderes frühes Merkmal der Herzhypertrophie ist die gesteigerte ventrikuläre Expression und Freisetzung der natriuretischen Peptide ANP und BNP. Über ihre vasodilatierenden und natriuretischen Wirkungen sind diese "Herzhormone" essentielle Regulatoren des intravasalen Volumens und des arteriellen Blutdrucks. Viel weniger bekannt ist, dass die NPe auch metabolische Effekte ausüben: sie stimulieren die Lipolyse in Adipozyten und die Lipidoxidation im Skelettmuskel. Die Achse zwischen dem Herzen und dem peripheren Fettgewebe könnte unter physiologischen Bedingungen zur Energieversorgung des Herzens beitragen. Weiterhin zeigen unsere eigenen Untersuchungen, dass NPe die adaptative Proliferation und Insulin-Sekretion pankreatischer Betazellen bei Insulin-Resistenzen verbessern. Diese pleiotropen protektiven Effekte von ANP und BNP werden durch einen gemeinsamen Guanylyl Cyklase-A (GC-A) Rezeptor und cGMP als intrazellulären Signalträger vermittelt. 

Neben diesen endokrinen Aufgaben wirken NPe auch lokal als auto/parakrin wirksame antihypertrophe Faktoren. Dieses Konzept wird durch unsere Beobachtungen an Mäusen mit konditioneller, Kardiomyozyten-spezifischer Deletion des GC-A Rezeptors (CM GC-A KO) unterstützt. Diese Tiere entwickeln bei gesteigerter Nachlast des Herzens eine beschleunigte Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz. Es ist unbekannt, ob der lokale kardiale NP/GC-A Signalweg neben dem Wachstum der Kardiomyozyten auch deren Glukose-Aufnahme und -Nutzung beeinflusst bzw. ob ein veränderter kardialer Stoffwechsel zu der hypertensiven Herzerkrankung der CM GC-A KO Mäuse beiträgt. Tatsächlich stimuliert synthetisches ANP in vitro die GLUT4-vermittelte Glukose-Aufnahme isolierter Kardiomyozyten; die (patho)physiologische Relevanz wurde bislang aber nicht untersucht.
Das hier beantragte experimentelle Projekt möchte klären, ob ANP/BNP den kardialen Stoffwechsel modulieren, insbesondere, ob diese Hormone zu der erhöhten Glukoseaufnahme und Glukoseoxidation bei Herzhypertrophie beitragen. Wir möchten funktionelle und molekulare Studien sowie Bildgebung mit Isotopen (PET/SPECT) an einzigartigen genetischen Mausmodellen kombinieren, um den folgenden Hypothesen nachzugehen: 1. Bei Herzhypertrophie stimulieren die ventrikulär freigesetzten NPe in parakriner Weise die Expression und/oder Membrantranslokation des GLUT4-Transporters in Kardiomyozyten sowie deren Glukose-Aufnahme und -Nutzung; 2. Zusätzlich stimulieren diese Hormone die adaptative Proliferation und Insulin-Freisetzung pankreatischer Betazellen. Diese Achse zwischen Herz und endokrinem Pankreas verbessert letztlich die kardialen Effekte von Insulin; 3. Solch lokale und endokrine metabolische Effekte tragen zu den kardioprotektiven Eigenschaften der NPe bei und bremsen die Progression von Herzhypertrophie zu Herzinsuffizienz; und 4. Bekannterweise wird bei persistierender Herzerkrankung der GC-A-Rezeptor desensitisiert und der NP-abbauende "clearance" Rezeptor (NPR-C) induziert. Diese reziproken Veränderungen der beiden Rezeptortypen könnten die metabolischen Effekte der NPe abschwächen und zu der Entwicklung einer Herzinsuffizienz beitragen.   EntrestoR ist ein Kombinationspräparat, welches kürzlich für die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz zugelassen wurde und in klinischen Studien einen großen Benefit zeigte. Es enthält einen Angiotensin II Antagonisten (Valsartan) und einen Neprylisin-Inhibitor (Sacubitril), der den Abbau der NPe hemmt und dadurch die Wirkungen der endogenen Herzhormone verstärkt). Durch diese neue Therapie ist es nun noch wichtiger geworden, die pleiotropen Effekte der NPe und ihren potentiellen Nutzen bei kardio-metabolischen Erkrankungen zu verstehen. In diesem Kontext hat das vorliegende Projekt nicht nur eine hohe pathophysiologische sondern auch therapeutische Relevanz.

MO.11 EasiAIR-HF: Effects of inhaled anticholinergics in patients with isolated small AIRways obstruction and Heart Failure

Abgeschlossenes Projekt

Projektleiterinnen:
Gülmisal Güder, DZHI, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Susanne Brenner, DZHI, Medizinische Klinik und Poliklinik I

Ventilationsstörungen sind ein häufiger Befund in der Lungenfunktionsprüfung bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF).  Es lassen sich sowohl Verengungen der zentralen oder peripheren Atemwege als auch obstruktive Ventilationsstörungen oder eine Verminderung der totalen Lungenkapazität als restriktive Ventilationsstörung nachweisen. Eine zentrale Atemwegsobstruktion (central airways obstruction, CAO) definiert durch eine reduzierte Einsekundenkapazität (<70% der Vitalkapazität) ist ein typischer Befund bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Die Therapie einer CAO erfordert, je nach Schweregrad, den Einsatz von Bronchodilatatoren und gegebenenfalls auch inhalativenSteroiden.  

Über die Implikationen einer Obstruktion der kleinen Atemwege (small airways obstruction, SAO) ist weniger bekannt. Während der negative prognostische Einfluss einer zentralen Atemwegsobstruktion bei der HFrEF bereits wiederholt nachgewiesen wurde, war der prognostische Einfluss einer Obstruktion der kleinen peripheren Atemwege bei der HFrEF bis vor kurzem nicht untersucht. Güder und Brenner konnten erstmals zeigen, dass die SAO bei HFrEF mehr als doppelt so häufig zu finden ist wie die CAO (40% vs 15%; p<0,05) aber mit einem vergleichbar erhöhten Mortalitätsrisiko einhergeht (das heißt: doppeltes Mortalitätsrisiko für beide Obstruktionsformen).

Darüber hinaus haben die Forscherinnen und auch andere Arbeitsgruppen bereits berichtet, dass Patienten mit HFrEF häufig mit Bronchodilatatoren behandelt werden, obwohl eine zentrale Atemwegsobstruktion nicht nachweisbar war und damit eine COPD ausgeschlossen werden konnte. Der hohe Anteil von Patienten mit HFrEF unter bronchodilatativer Therapie ohne COPD-Diagnose lässt vermuten, dass diese Patienten möglicherweise von einer Bronchodilatation profitieren, obwohl sie an keiner COPD leiden. 

Eine randomisiertePlacebo-kontrollierte Studie soll nun die Effekte einer Bronchodilatation bei Patienten mit symptomatischer HFrEF und isolierter Obstruktion der kleinen Atemwege auf Lebensqualität, Symptomlast, physische Belastbarkeit und unerwünschte Ereignisse prüfen. Daneben werden ätiopathogenetisch interessante Parameter i.R. eines Registers gewonnen (Bodyplethysmographie, kernspintomographischen Protonendichtemessung beziehungsweise Ventilations-Kernspintomographie).

MO.12 Dynamische Modulierung des mitochondrialen Metabolismus währen der Makrophagen-Polarisierung bei der Herzinsuffizienz

Laufendes Projekt

Projektleiter: Jan Dudek DZHI

Makrophagen beeinflussen den Krankheitsverlauf bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen einschließlich Myokardinfarkt und diabetischerKardiomyopathie. Die Aktivierung von Makrophagen geht mit einer umfänglichen Umstellung ihres Metabolismus einher. Ein zielgerichteter Eingriff in den Metabolismus erlaubt daher die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Manipulation der Immunantwort bei Herzerkrankungen. Mitochondrien sind essentielle Organellen und stehen im Zentrum von Energieumwandlung, katabolischer und anaboler Stoffwechselwege und zellulärer Signalwege. Jan Dudek geht mit seiner Forschungsgruppe in dem Projekt MO.12 der Hypothese nach, dass dynamische Veränderungen im mitochondrialen Metabolismus die mechanistische Grundlage für die Makrophagen-Polarisation liefern. Die Forscher sind dabei, die Rolle der mitochondrialen Morphologie für die Differenzierung von Makrophagen aufzuklären. Des Weiteren untersuchen sie die strukturellen Veränderungen in der mitochondrialen Atmungskette und der Fettsäureoxidationsmaschinerie während der Differenzierung von Makrophagen untersuchen. Damit werden die Grundlagen für eine Proteomanalyse der mitochondrialen Atmungskette bei der Differenzierung der Makrophagen gelegt. Dudek und sein Team befassen sich mit dem Mechanismus, wie extrazelluläre Signale während der Aktivierung von Makrophagen an die mitochondriale Atmungskette weitergeleitet werden. Ein weiterer Aspekt des Projekts ist die Rolle der Veränderungen des mitochondrialen Phospholipidpools bei der Aktivierung von Inflammasomen. Diese Arbeit wird die Grundlage für weiterführende Forschungsinitiativen schaffen, in denen die hier erarbeiteten Prinzipien an einem Mausmodell getestet werden.

Ansprechpartner

Porträtfoto von Universitätsprofessor Dr. med. Stefan Störk

Prof. Dr. med.
Stefan Störk

Leiter des Departments Klinische Forschung und Epidemiologie der Herzinsuffizienz

+49 931 201-46363

Porträtfoto von Universitätsprofessor Dr. med. Christoph Maack

Prof. Dr. med.
Christoph Maack

Sprecher des DZHI

+49 931 201-46502

Porträtfoto von Universitätsprofessorin Dr. med. Brenda Gerull

Prof. Dr. med.
Brenda Gerull

Leiterin des Departments Kardiovaskuläre Genetik

+49 931 201-46457

Prof. Dr. rer. nat. et med. habil.
Laura Schreiber MBA

Leiterin des Departments Bildgebung

+49 931 201-46365

Kontakt

Telefon

Geschäftsstelle
+49 931 201-46333

Ambulanz
+49 931 201-46300/01

E-Mail

dzhi@ ukw.de

 

 


Anschrift

Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg | Universitätsklinikum Würzburg | Am Schwarzenberg 15 | Haus A15 | 97078 Würzburg | Deutschland

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