Drittmittelgeförderte Projekte zu Angsterkrankungen

Genomweite Assoziationsstudien bei Angststörungen: PGC Anxiety

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Leitung PGC Workgroup Anxiety Disorders (PGC-ANX): John Hettema (Principal Investigator, Virginia Commonwealth University), Jürgen Deckert, Thalia Eley (King's College London)
Förderung: National Institutes of Health R01MH113665- 02W1
Laufzeit: 2018-2021

Obwohl Angststörungen weit verbreitet sind, ist die Forschung bezüglich der genetischen Hintergründe dieser Erkrankungen im Vergleich zu anderen psychischen Erkrankungen noch nicht sehr weit fortgeschritten. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben sich als eine hervorragende Methode erwiesen, um neue genetische Suszeptibilitätsfaktoren in einem breiten Spektrum von Erkrankungen zu identifizieren. Dennoch wurden bislang nur wenige GWAS mit dem Schwerpunkt auf primären Angststörungen durchgeführt, obgleich eine genetische Komponente bei der Entwicklung dieser Erkrankungen gesichert ist. Die Annahme, dass viele verschiedene Gene jeweils nur kleine Effekte bewirken, die aber in ihrer Gesamtheit gemeinsam zur individuellen Krankheitssuszeptibilität beitragen, erfordert allerdings sehr große Stichprobengrößen für die entsprechenden Analysen zur erfolgreichen Identifizierung solcher genetischer Varianten.

Seit 2007 hat das Psychiatric Genomics Consortium (PGC), ein kollaborativer Verband von Wissenschaftlern auf dem Gebiet der psychiatrischen Genetik, mehrere genetische Meta- und Megaanalysen für verschiedene psychische Erkrankungen veröffentlicht. Mittlerweile ist das PGC mit über 800 beteiligten Wissenschaftlern weltweit und mehr als 900.000 individuellen zur Analyse verfügbaren Proben das größte Konsortium in diesem Forschungsbereich. Die in das PGC eingebettete Arbeitsgruppe Anxiety Disorders (ANX)  befasst sich mit der Aufklärung der genetischen Ursachen von Angststörungen mittels großer Stichproben. Als bislang größtes und umfassendstes Projekt zu diesem Thema versprechen die zu erwartenden Ergebnisse innovative und maßgebende Beiträge zur Pathophysiologie von Angststörungen. Angststörungen weisen sowohl untereinander als auch mit anderen psychischen Erkrankungen eine hohe Komorbidität auf, insbesondere mit affektiven Störungen. Die Resultate aus der Forschung von ANX werden daher zur Überprüfung der Hypothese herangezogen, dass sich Angststörungen gewisse genetische Risikovarianten mit weiteren Erkrankungen, die eine Angstkomponente aufweisen, teilen.

Im Gegensatz zur üblichen Vorgehensweise, bei der verschiedene Erkrankungen aufgrund klinischer Diagnosen in Gruppen eingeteilt, dann jeweils einzeln Fall-Kontroll-Studien unterzogen werden, und deren mögliche genetische Beziehung zueinander im Anschluss untersucht wird, wird innerhalb von ANX ein Ansatz angewendet, der auf empirischen psychologischen Theorien, erwiesenen epidemiologischen Fakten und bekannten Strukturen genetischer Risikofaktoren beruht, um auf diese Weise Phänotypmodelle zu generieren und zu testen, die es erlauben, verschiedenen Angststörungen gemeinsame genetische Effekte und Komorbiditätsfaktoren zu analysieren. Bei den Analysen werden stringente statistische Verfahren eingesetzt, die die Heterogenität innerhalb der Daten vor, während und nach der Analyse sowohl quantifizieren, minimieren als auch ausgleichen können. Innerhalb ANX werden auf diese Weise GWAS, Metaanalysen, einzelgenbasierte und polygenetische Tests durchgeführt. Die identifizierten genetischen Varianten, die (statistisch) zur Entwicklung von Angststörungen beitragen, werden im weiteren Verlauf durch in silico Analysen validiert, um ihre potentielle Funktionalität aufzuklären, sowie pathway-Analysen unterzogen, um biologische Mechanismen genetischer Anfälligkeiten aufzuspüren, die für neue Behandlungsansätze in Frage kommen.

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