Würzburg. Daratumumab ist ein spezifischer, künstlich hergestellter Antikörper, der gegen das Protein CD38 wirkt, das auf bestimmten Zellen, insbesondere Tumorzellen, vorkommt. Das bedeutet: Daratumumab bekämpft den Tumor direkt und unterstützt gleichzeitig das Immunsystem dabei, die Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Der Wirkstoff ist bereits für die Standardtherapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, zugelassen.

Die internationale Phase-3-Studie PERSEUS untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Daratumumab bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen. An der Studie nahmen insgesamt 709 Patientinnen und Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt wurden. Die eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (kurz: VRd-Therapie) den Wirkstoff Daratumumab subkutan. Die andere Gruppe erhielt nur die VRd-Therapie.

Subkutane Verabreichung hat weniger Nebenwirkungen als die intravenöse

„Die subkutane Verabreichung von Daratumumab, also die Injektion in das Fettgewebe unter der Haut, ist genauso wirksam wie die intravenöse Verabreichung und hat ähnliche Auswirkungen auf den Körper. Beide Verabreichungsformen sind sicher, aber die subkutane Form hat weniger Nebenwirkungen. Außerdem kann sie schneller verabreicht werden - in nur drei bis fünf Minuten. Das bedeutet, dass unsere Patientinnen und Patienten das Medikament in einer einzigen Dosis erhalten können, was bequem ist und weniger Zeit in Anspruch nimmt“, erklärt Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), Sprecher des Nationalen Tumorzentrums NCT WERA und Mitglied des European Myeloma Network.

Enorme Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms

Im Hauptfokus der Studie, die im New England Journal of Medicine publizierte wurde, stand das so genannte progressionsfreien Überleben, also die Zeit, in der die Krankheit ohne Fortschreiten oder Tod kontrolliert werden konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gruppe, die zusätzlich Daratumumab erhielt, einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben hatte. Generell seien Hermann Einsele zufolge bei der Erkrankung, bei der in den vergangenen zehn Jahren 14 neue Medikamente zugelassen wurden, enorme Fortschritte in der Therapie erreicht. Vor 20 Jahren war die mittlere Überlebenszeit der Betroffenen zwei bis drei Jahre. In der aktuellen Studie waren nach 48 Monaten 84,3 Prozent der Patientinnen und Patienten ohne Fortschreiten der Erkrankung, verglichen mit 67,7 % in der Gruppe ohne Daratumumab. Weitere wichtige Ergebnisse waren, dass in der Daratumumab-Gruppe mehr Studienteilnehmende ein vollständiges oder besseres Ansprechen auf die Behandlung zeigten, und auch der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem negativen Status für eine minimale Resterkrankung höher war als in der Kontrollgruppe. Unerwünschte Ereignisse, insbesondere schwere, traten in beiden Gruppen auf, aber die Zugabe von Daratumumab führte nicht zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Neue Erstlinien-Therapie beim Multiplen Myelom definiert

Hermann Einsele zieht folgendes Fazit: „Unsere Studie zeigt, dass die Zugabe von subkutan verabreichtem Daratumumab zu einer 3er-Kombinationstherapie bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen, einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bringt. Damit haben wir eine neue Erstlinientherapie für das Multiple Myelom definiert. Die Studie verändert die Praxis.

Die Studie wurde gefördert durch das European Myeloma Network in Zusammenarbeit mit Janssen Research and Development; PERSEUS ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03710603; EudraCT-Nummer, 2018-002992-16. 

Publikation: 
Pieter Sonneveld, M.D., Ph.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Mario Boccadoro, M.D., Hang Quach, M.B., B.S., M.D., P. Joy Ho, M.B., B.S., D.Phil., Meral Beksac, M.D., Cyrille Hulin, M.D., Elisabetta Antonioli, M.D., Ph.D., Xavier Leleu, M.D., Ph.D., Silvia Mangiacavalli, M.D., Aurore Perrot, M.D., Ph.D., Michele Cavo, M.D., et al., for the PERSEUS Trial Investigators*. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. December 12, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2312054

Mit den Krebsimmuntherapien hat sich in den vergangenen Jahren neben den klassischen Behandlungsoptionen (Chirurgie, Strahlen- & Chemotherapie) eine weitere Säule in der medizinischen Onkologie etabliert. Zu den Vorteilen personalisierter Behandlungsansätze wie der CAR-T-Zelltherapie gehört auch eine präzisere Phänotypisierung der individuellen Patientinnen und Patienten.

Digitales Abbild von molekularen und zellulären Merkmalen und klinischen Verlaufsdaten jedes Betroffenen

Für Diagnose, Therapieentscheidung und Verlaufskontrolle werden zahlreiche klinische, bildgebende, molekulare und zellanalytische Daten pro Patientin und Patient erhoben und verarbeitet. In der Gesamtheit aller Daten innerhalb eines Krankheitsbildes verbirgt sich ein enormes Potenzial, um Diagnose und Therapie für zukünftige Patientinnen und Patienten zu verbessern. Ein Ansatz zur Verwirklichung dieses Potenzials ist das Konzept des virtuellen Zwillings. Dabei werden bestimmte molekulare und zelluläre Merkmale einer Person sowie deren klinische Verlaufsdaten zu einem digitalen Abbild zusammengeführt und dieses anhand einer Reihe von Datenvariablen regelmäßig aktualisiert. Anhand von Vergleichsdaten von Krebskranken mit ähnlichen Merkmalen können durch den virtuellen Zwilling dann Prognosen zum Krankheitsverlauf oder zu verschiedenen Therapieoptionen simuliert werden.

Virtueller Zwilling für Behandlung des Multiplen Myeloms mit CAR-T-Zell-Therapien

Entsprechende Konzepte zum virtuellen Zwilling und erste, vielversprechende Modelle existieren bereits im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen. Im EU-Projekt CERTAINTY sollen nun Module für einen entsprechenden virtuellen Zwilling für die Behandlung von Krebskranken mit CAR-T-Zell-Therapien entwickelt werden. Dieses soll Ärztinnen und Ärzten zukünftig bei der Auswahl der bestmöglichen Therapie unterstützen und zudem das Gesundheitssystem durch den effizienteren Einsatz kostenintensiver Medikamente entlasten.

Der virtuelle Zwilling wird zunächst beispielhaft für das Multiple Myelom (MM), eine bösartige Erkrankung des Knochenmarkes, entwickelt. Vorgesehen ist, dass dieser die individuelle Pathophysiologie von Patientinnen und Patienten, die für zelluläre Immuntherapien in Frage kommen oder sich diesen unterziehen, umfassend wiedergibt und regelmäßig aktualisiert wird. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Integration molekularer Muster in die digitalen Berechnungsmodelle. Weitere Schlüsseltechnologien sind die Erhebung und Verarbeitung großer Datenmengen (Big Data Processing), maschinelles Lernen, personalisierte in vitro Modelle und softwaregestützte mechanistische Modelle. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt ist die Entwicklung von Schnittstellen, die den Datenzugriff bzw. die Interaktion zwischen verschiedenen physischen und digitalen Systemen stets unter Berücksichtigung des Datenschutzes gewährleisten.  Weitere Aspekte, die im Projekt Berücksichtigung erfahren, sind die Einbindung sozioökonomischer Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können, sowie zukünftige Anwendungen für Patientinnen und Patienten.

UKW wird das “Virtual Twin” Konzept bei der CAR-T-Zell Therapie beim Multiplen Myelom einsetzen

Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) ist in Europa als führende Institution in der Entwicklung und klinischen Anwendung innovativer Immuntherapien mit CAR-T-Zellen und T-Zell-aktivierenden Antikörpern anerkannt. Im Projekt CERTAINTY wird das UKW seine fundierte Expertise in der präklinischen, translationalen und klinischen Entwicklung von CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung des Multiplen Myeloms einbringen. Darüber hinaus wird das UKW seine Erfahrungen in der Entwicklung von KI-unterstützten Herstellungs- und Therapie-Modellen beisteuern. Ein zentrales Projektziel für das UKW in CERTAINTY ist es, das “Virtual Twin”-Konzept in präklinischen Modellen der CAR-T-Zell-Therapie zu verfeinern und perspektivisch auch in klinischen Studien zu evaluieren. Das UKW Projektteam in CERTAINTY wird von Dr. Miriam Alb am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie (Professor Michael Hudecek) an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Professor Hermann Einsele) geleitet. Das Team des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie koordiniert zahlreiche nationale und internationale Forschungsprojekte im Bereich der CAR-T-Zell-Therapie und des Multiplen Myeloms und verfügt über ein dichtes und lebendiges Netzwerk, das die Projektarbeit in CERTAINTY unterstützen und verstärken wird. 

Projektleitung: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie

Das Fraunhofer IZI bringt neben der Projektleitung seine Expertise im Bereich der personalisierten Medizin und molekularen Diagnostik ein. Im Rahmen des Projektes wird das Institut digitale Berechnungsmodelle entwickeln, anhand derer individuelle Krankheitsverläufe mittels molekularer bzw. genetischer Muster von Patientinnen und Patienten oder CAR-T-Zellen identifiziert werden können.
Projektkoordinatorin Dr. Kristin Reiche, Leiterin der Arbeitsgruppe Bioinformatik am Fraunhofer IZI, erläutert: "Für CERTAINTY werden wir auf bestehende computergestützte Modelle der menschlichen Biologie aufbauen. Wir möchten diese mit neuartigen Modellen für genetisch modifizierte Immunzellen wie den CAR-T-Zellen kombinieren, um den individuellen Krankheits- bzw. Therapieverlauf für Patientinnen und Patienten zu modellieren."

Das EU Konsortium »CERTAINTY – A cellular immunotherapy virtual twin for personalized cancer treatment« wird von der Europäischen Union mit knapp 10 Millionen EUR über die nächsten 4,5 Jahre gefördert.

PARTNER
Fraunhofer-Gesellschaft, Deutschland
· Fraunhofer IZI (Projektkoordination)
· Fraunhofer SCAI
· Fraunhofer IMW
Universitätsmedizin Leipzig, Deutschland
Singleron Biotechnologies GmbH, Deutschland
Collaborate Project Management, Deutschland
Myeloma Patients Europe AISBL, Belgien
TriNetX Oncology GmbH, Deutschland
Masaryk University, Tschechische Republik
Information Technology for Translational Medicine, Luxemburg
Universitätsklinikum Würzburg, Deutschland
Institut Curie, Frankreich
University of Namur, Belgien
Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht, Niederlande
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), Niederlande
HealthTree Foundation, USA
Roche Pharma AG, Schweiz

Würzburg. Krebszellen sind von einer dicken Zuckerschicht umgeben, die es ihnen ermöglicht, sich der Erkennung durch Immunzellen zu entziehen und der Zerstörung zu entgehen. „Die Schicht aus Zucker-Molekülen wirkt wie eine Tarnkappe“, erklärt Dr. Andoni Garitano-Trojaola und bringt seinen Forschungsfokus direkt auf den Punkt: „Das Verständnis dieses Mechanismus ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung gezielter Therapien, welche die schützende Zuckerschicht durchbrechen können. Dadurch könnten die Krebszellen anfälliger für die Überwachung durch das Immunsystem werden, was die Effektivität von Immuntherapien gegen Krebs steigern würde.“ Das Gilead Förderprogramm unterstützt sein Forschungsprojekt am Uniklinikum Würzburg (UKW) mit 53.000 Euro. 

Bessere Krebstherapien durch besseres Verständnis der Pathomechanismen

Die Medizinischen Klinik und Poliklinik II hat sich durch starke Kompetenzen in den Bereichen Molekularbiologie und CAR-T-Zelltherapie weltweit einen Namen gemacht hat. Hier befasst sich Andoni Garitano-Trojaola mit seinem Team sowohl mit grundlagenwissenschaftlichen als auch mit translationalen Fragestellungen im Bereich Hämatologie. Übergeordnetes Ziel ist es, die Situation von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, zu verbessern. „Und dies kann im Wesentlichen nur durch ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Pathomechanismen gelingen“, sagt Andoni Garitano-Trojaola. Der Biochemiker gilt als international ausgewiesener Experte im Bereich der translationalen Krebsforschung.

Zuckerschicht auf Tumorzellen durchbrechen oder entfernen

In den letzten Jahren konnte die Universitätsmedizin Würzburg bereits wegweisende Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber Immuntherapien bei hämatologischen Erkrankungen veröffentlichen. Andoni Garitano-Trojaola will nun die genaue Zusammensetzung der Zuckerschicht auf den Krebsantigenen definieren und Behandlungen entwickeln, mit denen diese abnorme Zuckerschicht entfernt oder durchbrochen werden kann. Und schließlich gilt es festzustellen, ob die Entfernung der Zuckerschicht auf den Krebszellen zu einer stärkeren Antitumorreaktion von CAR-T-Zelltherapien führt. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer CAR-T-Therapien für Krebspatientinnen und -patienten sein. 

Biochemiker mit MBA

Andoni Garitano-Trojaola stammt aus dem spanischen Baskenland und hat sein Studium der Biochemie an der Universität von Navarra abgeschlossen. Anschließend absolvierte er einen Master in Biomedizinischer Forschung und promovierte in der Krebsforschung an der Cima Universidad de Navarra. Im Jahr 2016 zog er nach Würzburg, um in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II seine Karriere in der Translationalen CAR-T-Zellforschung fortzusetzen. Vor kurzem hat er zudem ein Master of Business Administration-Studium an der Frankfurt School of Finance & Management erfolgreich abgeschlossen.
 

Weitere Informationen zu Immuntherapien in der Hämatologie: 

Als große Hoffnungsträger in Behandlung bösartiger Erkrankungen, die das blutbildende System betreffen, gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. 
Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. 

Würzburg. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine der niedrigsten Überlebensraten aller onkologischen Erkrankungen. Um die Öffentlichkeit stärker über die schwere Krankheit zu informieren und für mehr Forschungsprojekte zu werben, beteiligen sich onkologische Kliniken, Forschungseinrichtungen und Selbsthilfegruppen, wie der Arbeitskreis der Pankreatektomierten (AdP e.V.), am Weltpankreaskrebstag. Bei der diesjährigen Auflage des Aktionstags am 16. November ist auch das Uniklinikum Würzburg (UKW) dabei. Als weithin sichtbares Zeichen taucht es zu diesem Termin sein Zentrum für Operative Medizin (ZOM) nach Einbruch der Dunkelheit in violettes Licht. Als ergänzendes Informationsangebot vor Ort stehen außerdem im Eingangsbereich des ZOM ein Roll-up und Flyer zum Thema Bauchspeicheldrüsenkrebs bereit.

Gemeinsamer Infostand im Juliusspital

Für alle, die sich noch tiefergehend mit der Materie beschäftigen wollen oder den Kontakt zur Selbsthilfe suchen, empfiehlt sich der Besuch eines Infostands im Torhaus-Durchgang des Juliusspitals in der Würzburger Innenstadt. Dort stehen am Weltpankreaskrebstag zwischen 16:30 und 18:30 Uhr Ansprechpersonen der Selbsthilfegruppe für Bauchspeicheldrüsenerkrankte AdP e.V. Würzburg, des Klinikums Würzburg Mitte und des UKW zu Verfügung. „Eines unserer Anliegen ist es, das Bewusstsein für die Symptome und Risiken von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie die dringende Notwendigkeit der Früherkennung zu stärken, was letztendlich Leben retten kann“, sagt Gerald Rapps, der Leiter der Selbsthilfegruppe. Und Gabriele Nelkenstock, die Selbsthilfebeauftragte des UKW, betont: „Die Anliegen des Weltpankreaskrebstages passen sehr gut zum Uniklinikum Würzburg. Zum einen, weil wir als selbsthilfefreundliches Krankenhaus Herrn Rapps und seine Mitstreiterinnen und Mitstreiter gerne unterstützen. Zum anderen aber auch, weil die Behandlung und Erforschung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu den Schwerpunkten des Klinikums gehören.“

Weniger Komplikationen durch hohe Fallzahlen

So zählt das UKW zu den Krankenhäusern, die im deutschlandweiten Vergleich die meisten Bauchspeicheldrüsenoperationen durchführen – was für die Patientinnen und Patienten bedeutende Vorteile mit sich bringt. Prof. Dr. Christoph-Thomas Germer, der Direktor der Chirurgischen Klinik I des UKW, erläutert: „Eingriffe an der Bauchspeicheldrüse sind sehr komplizierte Operationen und gehen mit einer hohen Komplikationsrate einher. Deshalb ist es besonders wichtig, sich in einem Krankenhaus behandeln zu lassen, in dem diese Operationen häufig durchgeführt wird. Dadurch sinkt nachweislich die Komplikationsrate und die Überlebenschance steigt deutlich.“

Heilungschancen bei frühen Stadien

Laut Prof. Dr. Volker Kunzmann, dem Leiter des Schwerpunkts Medizinische Onkologie an der Medizinischen Klinik II des UKW, können heutzutage etwa ein Drittel der lokalisierten – das heißt noch nicht fernmetastasierten – Pankreaskrebsfälle durch eine Kombination aus Chemotherapie und Operation geheilt werden. „Um noch mehr Patientinnen und Patienten in diesem frühen, potenziell noch heilbaren Krankheitsstadium zu diagnostizieren, müssen erste Symptome wie Rückenschmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht umgehend abgeklärt werden“, unterstreicht der Experte.

Zielgerichte Therapie und Immuntherapie als Hoffnungsträger

Und wenn die Erkrankung doch schon weit fortgeschritten ist? „Dann können wir durch eine individualisierte Chemotherapie tumorbedingte Symptome und Komplikationen vermeiden oder zumindest lindern sowie in vielen Fällen die Überlebensdauer relevant verlängern“, beschreibt Prof. Kunzmann. „Außerdem stehen uns endoskopische Verfahren zur Verfügung, mit denen wir bei diesen Patientinnen und Patienten den Gallefluss gewährleisten sowie neuerdings in manchen Fällen auch den Tumor verkleinern können,“ ergänzt Prof. Dr. Alexander Meining, der Leiter des Schwerpunkt Gastroenterologie an der Medizinischen Klinik II des UKW. Was die Entwicklung neuer Behandlungswege angeht, gibt es laut Prof. Kunzmann für bestimmte Subgruppen von Bauchspeicheldrüsenkrebs vielversprechende neue zielgerichtete und immuntherapeutische Therapieansätze.