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10 Jahre Forschen Behandeln Vorbeugen

Zehn Jahre lang wurde das Integrierte Forschungs- und Behandlungszentrum vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert, um sich als Modellzentrum für Innovationen in der Deutschen Hochschulmedizin zu etablieren. Wir haben laufen gelernt, unser Netzwerk erweitert und einige wegweisende Meilensteine in der Forschung, Behandlung und Prävention der Herzinsuffizienz gesetzt.

In unserer Jubiläumsbroschüre blicken wir zurück auf die Entstehungsgeschichte des DZHI, die vier Departments, unsere Junior- und Arbeitsgruppen, Core Facilities, die Präventions- und Öffentlichkeitsarbeit, die Herzinsuffizienz an sich und ihre Begleiterkrankungen sowie seltene Erkrankungen; wir stellen optimierte Versorgungsstrukturen vor, u. a. Telemonitoring, spezialisierte Pflegekräfte und MFA; und wir berichten über unsere Grundlagenforschung, Vernetzung und Nachwuchsförderung.

Die Jubiläums-Broschüre finden Sie hier als (PDF), ein ausgedrucktes Exemplar schicken wir Ihnen auf Anfrage (dzhi@ ukw.de) gern zu.

Wie unser Herz unter kardiovaskulären Risikofaktoren leidet

Floran Sahiti hat Herzultraschallbilder und Gesundheitsstörungen der STAAB-Probanden ausgewertet. Der Bluthochdruck wirkt sich am deutlichsten auf die Herzarbeit aus, aber auch andere Risikofaktoren beeinflussen die Myokardleistung.

Bluthochdruck, starkes Übergewicht, Diabetes mellitus, Nikotinkonsum und Fettstoffwechselstörungen sind allesamt Faktoren, die das Risiko für die Entstehung einer Herzinsuffizienz erhöhen. Wie stark diese Risikofaktoren Funktion und Leistung unseres Herzens beeinflussen hat Floran Sahiti vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz genauer unter die Lupe genommen und neue Erkenntnisse gewonnen. Dazu hat der Mediziner Herzultraschall-Bilder von insgesamt 1929 Männern und Frauen ausgewertet und die Bewegung des Herzmuskels mit den Risikofaktoren des jeweiligen Studienteilnehmers in Beziehung gesetzt, 77 Prozent hatten mindestens einen Risikofaktor. Ergebnis: Alle Faktoren waren mit einer schlechteren Effizienz der Herztätigkeit assoziiert. Am eindrücklichsten war dieser Zusammenhang für den Bluthochdruck, sowohl was die Häufigkeit angeht als auch die Auswirkung. Experten sind sich einig: Die wissenschaftliche Arbeit von Floran Sahiti leistet einen wertvollen Beitrag zum grundlegenden Verständnis der Physiologie des Herzens sowie der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz.

Für seine erste Publikation untersuchte der MD/PhD-Student Floran Sahiti die Daten von Teilnehmern der STAAB-Studie. In STAAB wurden und werden am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) 5000 Männer und Frauen im Alter von 30 bis 79 Jahren ohne bekannte Herzinsuffizienz über einen längeren Zeitraum mehrfach untersucht. Ziel des STAAB Forschungsprogramms, das von den Professoren Peter Heuschmann vom Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B) und Stefan Störk (DZHI) geleitet wird, ist es, herauszufinden, wie häufig eine noch unentdeckte Herzschwäche in der Bevölkerung auftritt und welche Faktoren zur Entstehung einer Herzinsuffizienz beitragen.

Von 2473 STAAB-Teilnehmern hat Floran Sahiti die Ultraschallbilder des Herzens genauer unter die Lupe genommen. Die Echokardiografie ist eine der wichtigsten Untersuchungen, um Veränderungen am Herzen zu erkennen. Hierbei wird die Bewegung des Herzmuskels sichtbar. Üblicherweise wird die Herzleistung als linksventrikuläre Auswurffraktion angegeben, also das Verhältnis des aus der linken Kammer ausgeworfenen Blutvolumens zum Volumen bei optimaler Kammerfüllung. „Mit neuen echokardiografischen Verfahren lässt sich sehr exakt bestimmen, mit welcher Geschwindigkeit Herzmuskelfasern sich bei ihrer Arbeit verkürzen und ausdehnen sowie die dabei zurückgelegte Wegstrecke“, sagt Caroline Morbach, Leiterin des Echokardiografie-Labors am DZHI. Die Kardiologin und Privatdozentin hat Floran Sahiti bei seiner Arbeit betreut. Sahiti führt fort: „Wir können mit sogenannten ‚pressure-strain loops‘ die gesamte vom Herzmuskel geleistete Arbeit auf eine ganz neue Art berechnen. Das Besondere dabei ist, dass wir ‚gute‘ und ‚schlechte‘ Anteile der Herzarbeit den einzelnen Phasen des Herzzyklus und den einzelnen Segmenten des Herzmuskels zuordnen können. Wir können so berechnen, wieviel von der für die Herzarbeit aufgewendeten Energie verschwendet wird. Ein gesunder Herzmuskel verschwendet nahezu keine Energie und hat damit eine optimale Effizienz. Beim kranken Herzen kann der Anteil verschwendeter Arbeit hoch sein – selbst bei normaler linksventrikulärer Auswurffraktion.“

Vorteil dieser neuen Methode ist, dass sie nicht-invasiv ist. Allerdings eignet sich nicht jedes Bild dafür. Von 2473 untersuchten STAAB-Teilnehmern lieferten 1929 Probanden auswertbare Bilder. Von ihnen wiesen wiederum 1490 Probanden mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor auf.

Mehr Arbeit aber weniger Effizienz

Der am häufigsten beobachtete Risikofaktor war der Bluthochdruck, In der Studie war er definiert als Blutdruckwert höher als 140/90 mmHg oder Einnahme blutdrucksenkender Medikamente. Der Bluthochdruck hatte auch die stärkste Auswirkung auf das Herz. Die Forscher fanden heraus, dass ein Hochdruckherz nicht nur insgesamt mehr Arbeit aufwendet, sondern insbesondere einen hohen Anteil an verschwendeter Arbeit leisten muss. „Die Ursachen hierfür sind nicht offensichtlich, sondern beruhen unter anderem auf subtilen Störungen im Zusammenspiel von elektrischer Erregung, Pumpvorgängen und der Funktion der Herzklappen. Die Folge ist eine aufwändige aber ineffiziente Herzarbeit“, erklärt Stefan Störk, Leiter der Herzinsuffizienz-Ambulanz im DZHI.

Traditionelle Risikofaktoren beeinflussen unabhängig vom Blutdruck die Herzleistung

Auch die anderen Risikofaktoren waren mit einem ungünstigeren Herzarbeit-Profil verbunden, wenngleich nicht in dem Ausmaß wie der Bluthochdruck. Zu diesen Risikofaktoren zählen starkes Übergewicht (Adipositas = Body Mass Index von über 30 kg/m2), Diabetes mellitus, Nikotinkonsum und Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämie = LDL-Cholesterin-Wert von über 190 mg/dl oder fettsenkende Therapie). „Wir schließen daraus, dass diese traditionellen Risikofaktoren unabhängig vom systolischen Blutdruck die linksventrikuläre Myokardleistung beeinflussen“, resümiert Floran Sahiti.

„Die Arbeit von Floran Sahiti leistet einen soliden Beitrag zum grundlegenden Verständnis der Pathophysiologie des Herzens“, kommentiert Götz Gelbrich, Professor für Biometrie am IKE-B und Mitautor der Studie, die jetzt im Journal of Human Hypertension veröffentlicht worden ist. „Wir haben neue Erkenntnisse und Einblicke gewonnen, wie kardiovaskuläre Risikofaktoren die Funktion und Leistung der Herzmuskulatur beeinflussen und können dies in künftigen Studien berücksichtigen“, unterstreicht Peter Heuschmann, Leiter des IKE-B.

Floran Sahiti studierte Medizin in Pristina (Kosovo) und schloss dort im Jahre 2016 seine Doktorarbeit in der Grundlagenforschung erfolgreich ab. Ein Jahr später konnte er Stefan Störk vom DZHI als Mentor gewinnen und kam über ein Stipendium des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) und die Graduiertenschule für Lebenswissenschaften (GSLS) ans DZHI. Hier arbeitet der 28-Jährige im Echolabor unter der Leitung von Caroline Morbach am Abschluss dieser wissenschaftlichen Phase als PhD (Philosophical Doctorate). Anschließend strebt er die Weiterbildung im Fach Kardiologie an, die er ebenfalls gern am Uniklinikum Würzburg absolvieren möchte.

Publikation:
Sahiti, F., Morbach, C., Cejka, V. et al. Impact of cardiovascular risk fac-tors on myocardial work—insights from the STAAB cohort study. J Hum Hypertens (2021). https://doi.org/10.1038/s41371-021-00509-4

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Privatdozentin Dr. Caroline Morbach leitet das Echokardiografie-Labor am DZHI und hat den MD/PhD-Studenten Floran Sahiti bei seiner Arbeit betreut.

Lorbeeren für Genmutationsforschung

Mit der Entdeckung einer Mutation im LEMD2-Gen haben Brenda Gerull und Ruping Chen vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) bereits vor zwei Jahren das Spektrum der genetischen Ursachen für eine Herzinsuffizienz erweitert. Für die nachfolgende Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die der Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 zugrunde liegen, wurde Ruping Chen jetzt von der European Society of Cardiology beim virtuellen Winter Meeting der Heart Failure Association mit dem Young Investigator Award ausgezeichnet. Darüber hinaus unterstützt die Deutsche Stiftung für Herzforschung die Biomedizinerin mit 60.000 Euro bei der Beantwortung der Frage, wie Mutationen im Kernhüllenprotein eine Kardiomyopathie auslösen können. Weiterhin darf sich Chen über ein Stipendium der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Höhe von 50.000 Euro freuen. Im Rahmen dieses Stipendiums möchte die Wissenschaftlerin LEMD2 Mutationen im Stammzellenmodell charakterisieren.

Genetische Formen der Herzinsuffizienz – familiäre Kardiomyopathien – stehen im Department Kardiovaskuläre Genetik am DZH im Fokus der Forschung und Behandlung. Brenda Gerull und ihr Team suchen nach neuen Ursachen und Folgen, die zur Herzinsuffizienz führen. Mit Erfolg. So hat Ruping Chen entdeckt, dass eine Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 eine schwere Form der Kardiomyopathie auslösen kann. Die Herzmuskelerkrankung verursacht bereits bei jungen Erwachsenen gefährliche Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können. Interessanterweise geht den Herzveränderungen eine Linsentrübung im frühen Kindesalter voraus, im Volksmund auch als grauer Star bekannt. Ähnlich wie bereits bekannte Mutationen im Lamin-Protein führen genetische Veränderungen im LEMD2-Protein zu Frühalterungskrankheiten, zu denen die Progerie gehört.

Mit der Erforschung des Kernmembranproteins LEMD2 das Puzzle vervollständigen

Obwohl an den Lamin-Proteinen, die zu Laminopathien führen, schon länger geforscht wird, sind die komplexen Mechanismen immer noch nicht vollständig verstanden. „Vielleicht ist das auch ein Grund dafür, warum unsere Untersuchungen der Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz in der Wissenschaft derzeit auf großes Interesse stoßen“, mutmaßt Brenda Gerull. Mit der Entdeckung des veränderten „Alterungsgens“ und dessen molekularen Folgen haben die Kardiogenetikerin und ihre wissenschaftliche Mitarbeiterin Ruping Chen einen wertvollen Beitrag zum weiteren Verständnis genetischer Kardiomyopathien geleistet.

Chen arbeitet schon länger an den Mechanismen der Alterung und konnte im November 2020 die Ergebnisse ihrer Arbeit während ihres PhD-Studiums am Institute of Aging Research der Hangzhou Normal University hochrangig im Journal Cell Metabolism1 veröffentlichen. In ihrer Promotion ging es um die Alterungsprozesse der Lunge, heute fokussiert sie sich auf die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese zu einer besonderen Form der arrhythmogenen Kardiomyopathie führt. Hierbei möchte sie die Mechanismen von LEMD2 Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden.

Mutation in Mäusen ahmt menschlichen Phänotyp nach

Mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie wurde die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R in ein Mausmodell eingebracht. Schon nach wenigen Wochen beobachtete Chen bei den Mäusen zelluläre Veränderungen am Herzen, die aber zunächst die Herzfunktion nicht beeinträchtigen. Nach neun Monaten entwickelten die Mäuse mit der Mutation eine Kardiomyopathie, die der beim Menschen beobachteten Form sehr ähnlich ist. Das heißt, die Herzhöhlen waren erweitert, Fachleute sprechen von einer Dilatation, die Herzfunktion war deutlich eingeschränkt, und es kam zu schweren Herzrhythmusstörungen, sogenannten Arrhythmien.

„Erstaunlicherweise waren die Herzmuskelzellen deutliche vergrößert, wohingegen das Herz keine Hypertrophie der Herzwände zeigte“, schildert Ruping Chen ihre Entdeckung, die sie auf folgende Vermutung brachte: „Wenn nur die Kardiomyozyten stark hypertrophiert sind, also nur die Muskelzellen und nicht das Herz vergrößert sind, dann sind wahrscheinlich bereits kurz nach der Geburt weniger Zellen vorhanden. Somit müsste ein früher Proliferationsdefekt vorliegen. Das heißt, die Zellen teilen sich nicht regelrecht. Die Hypertrophie stellt somit wahrscheinlich eine Kompensation dar.“

Was ist in der Kernmembran nicht in Ordnung?

Darüber hinaus beobachtete Ruping Chen, dass die Zellen vorzeitig altern und die DNA geschädigt ist. „Elektronenmikroskopische Aufnahmen des Zellkerns lassen vermuten, dass ein gestörter Reparaturmechanismus in der Kernmembran eine Rolle bei der Entstehung einer Kardiomyopathie spielen könnte“, berichtet Ruping Chen. „Im Zellkern werden zum Beispiel DNA-Schäden repariert, daher ist die Unversehrtheit der Kernmembran immens wichtig.“ Nun gilt es, die funktionellen und morphologischen Veränderungen am Herzen weiter zu charakterisieren und die molekularen Mechanismen und Signalwege zu finden, um mögliche Zielmoleküle für zukünftige Behandlungen zu definieren. „Welche Prozesse genau gestört sind, das müssen wir jetzt herauszufinden“, resümiert Ruping Chen.

Preisgekrönter Meilenstein

Ruping Chen ist seit vier Jahren Postdoc im Department Kardiovaskuläre Genetik. Der Gewinn des Young Investigator Awards beim Heart Failure Winter Research Meeting 2021 ist für die gebürtige Chinesin eine ganz besondere Auszeichnung – ein preisgekrönter Meilenstein in ihrer Forschung. Gilt das traditionelle Winter Meeting der Heart Failure Association (HFA) doch inzwischen als bester Grundlagen-Kongress zur Herzschwäche in Europa. Lorbeeren, auf denen sich die Wissenschaftlerin und Mutter eines zwei Jahre alten Sohnes jedoch keinesfalls ausruhen möchte. Im Gegenteil: Sie ist höchstmotiviert für die weiteren Untersuchungen. Rückenwind geben ihr die Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit einem Forschungsstipendium in Höhe von 50.000 Euro sowie die Deutsche Stiftung für Herzforschung mit einer Förderung in Höhe von 60.000 Euro 2.

1https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.004

2https://www.dshf.de/projekte.php

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Die Biomedizinerin Ruping Chen (PhD) charakterisiert im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz LEMD2 Mutationen im Stammzellenmodell.
Ruping Chen (PhD) untersucht am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz die Folgen der LEMD2 Mutation im Mausmodell. © Kirstin Linkamp

Stabiles Herz – stabiler Geist

Dass Patienten mit einer Herzschwäche häufig Gedächtnisstörungen und Aufmerksamkeitsdefizite aufweisen, hat ein Würzburger Forschungsteam aus Kardiologen, Neurologen, Neuroradiologen und Psychologen bereits in den ersten Auswertungen der Beobachtungsstudie „Cognition.Matters-HF“ belegt. Über die Verlaufsdynamik dieser kognitiven Leistungsschwäche und begleitende Veränderungen im Gehirn bei Herzinsuffizienz-Patienten war bislang wenig bekannt. Die Forscher fanden nun heraus, dass sich die zum Studienstart vorhandenen kognitiven Defizite binnen drei Jahren bei optimaler Herzinsuffizienztherapie kaum verschlechtert haben – eine ermutigende Erkenntnis für die Patienten. Die Studienteilnehmer wurden mehrfach in vier Disziplinen untersucht. Eine Besonderheit der Studie war die gleichzeitige Erfassung der Hirnstruktur mittels Magnetresonanztomographie (MRT), um Einblicke über zugrundeliegende Herz-Hirn-Interaktionen zu bekommen. Die Studie ist jetzt im renommierten European Heart Journal veröffentlicht worden.

148 Männer und Frauen mittleren Alters mit einer mindestens ein Jahr zuvor diagnostizierten Herzschwäche wurden über den Verlauf von drei Jahren im interdisziplinären Ansatz durch vier verschiedene Fachrichtungen – Neurologie, Psychologie, Neuroradiologie und Kardiologie – dreimal untersucht. Das Programm war umfangreich: von EKG und Herzultraschall, über neurologische Untersuchungen und neuropsychologische Tests bis hin zur Kernspintomographie (MRT). Das Kopf-MRT stellte eine besondere Herausforderung dar. „Da bei alleinig zu Studienzwecken durchgeführten MRTs keine Patienten mit metallischen Implantaten zugelassen sind, durften sie weder einen Herzschrittmacher oder Defibrillator haben, noch durfte die Gefahr bestehen, dass sie ein solches Implantat im Verlauf der Studiendauer benötigen werden. Diese Geräte sind bei vielen Herzschwächepatienten bereits implantiert, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung. Wir untersuchten demnach eine vergleichsweise leichter betroffene Herzinsuffizienz-Kohorte“, berichtet die Studienleiterin Privatdozentin Dr. Anna Frey. „128 Patienten nahmen an der zweiten Untersuchung nach einem Jahr teil, 105 noch an der dritten nach drei Jahren.“

Stabiler klinischer Verlauf und Kognition unter optimierter Herzinsuffizienz-Therapie
Die Anzahl der Studienteilnehmer blieb bis zum Studienabschluss über den geplanten Erwartungen. Erfreulicherweise verstarben im Zeitraum von drei Jahren nur vier Patienten, und nur zehn Patienten mussten mindestens einmalig wegen Verschlechterung der Herzschwäche stationär behandelt werden. Die am Anfang der Studie vorhandenen kognitiven Einschränkungen waren im zeitlichen Verlauf im Mittel stabil. Teilweise fanden sich sogar geringfügige Verbesserungen. Lediglich die Defizite in der Aufmerksamkeit nahmen im Verlauf von drei Jahren etwas zu.

Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter der Klinischen Forschung am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg erklärt diese Stabilität unter anderem mit den optimalen Studienbedingungen: „Mit einer optimierten Herzinsuffizienz-Therapie und der besonderen Unterstützung durch das Studienteam mit speziell ausgebildeten Herzinsuffizienz-Schwestern scheinen sich die zum Studienstart vorhandenen Defizite kaum zu verschlechtern.“ Das belegt einmal mehr die Notwendigkeit einer intensiven und individuellen Betreuung. Denn die durch die verminderte Herz- und Hirnleistung betroffenen Patienten befinden sich in einem Dilemma. Eine Herzinsuffizienz erfordert eine umfassende Therapie und exakte Medikamenteneinnahme. Demgegenüber stehen allerdings die Störungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit. Viele Patienten können aus diesem Grunde den Therapieplan nicht einhalten. Eine individuelle Betreuung durch eine Herzinsuffizienz-Schwester wirkt dem entgegen.

Verminderte Hirnleistung und verkleinerter Hippocampus bei schwachem Herzen
Es stellte sich unmittelbar die Frage, welche strukturellen Hirnveränderungen den kognitiven Leistungseinbußen zugrunde liegen. Die Basisuntersuchungen hatten bereits gezeigt, dass die Mehrzahl der Patienten mit Herzschwäche im Vergleich zu einer herzgesunden Kontrollgruppe der Grazer Universitätsklinik eine deutlicher ausgeprägte Atrophie des Hippocampus aufwiesen. Das heißt, genau die Hirnregion war verkleinert, die für unterschiedliche kognitive Funktionen, wie Gedächtnis, Erkennen und Verarbeiten von Inhalten, entscheidend ist. Der Gewebeschwund in dieser Hirnregion stand im Zusammenhang mit der kognitiven Beeinträchtigung der Studienteilnehmer: 41 Prozent der untersuchten Patienten zeigten Defizite in der Reaktionszeit, 46 Prozent im verbalen Gedächtnis und 25 Prozent im Arbeitsgedächtnis. Diese Ergebnisse aus der Studie „Cognition.Matters-HF“ wurden bereits im Jahr 2018 im Journal of the American College of Cardiology: Heart Failure veröffentlicht. Neu und bislang einzigartig ist die Analyse des Langzeitverlaufs von Kognition und bildmorphologischen Gehirnveränderungen, die jetzt im European Heart Journal publiziert wurde.

Automatisierte Auswertung der Kopf-MRTs
„Dabei kam eine computergestützte Analysetechnik der MRT-Gehirnbilder zum Einsatz die von Dr. György Homola im neuroradiologischen Team entwickelt wurde“, wie Prof. Dr. Mirko Pham, Leiter des Instituts für Neuroradiologie berichtet. „Dieses Auswerteprogramm erlaubt die auf Kubikmillimeter genaue Vermessung der Volumina einzelner Hirnregionen, wie dem Hippocampus. Damit kann vollautomatisiert ein objektiver Befund erhoben werden, der allerdings erheblichen Rechenaufwand erfordert. Mit Hilfe dieses Programms lassen sich dann feinste Veränderungen im zeitlichen Verlauf eindeutig bestimmen.“ Dabei bestätigte sich zunächst, dass Herzinsuffizienz-Patienten ein vermindertes Volumen des Hippocampus im Vergleich zu publizierten Normwerten aufweisen. Neu ist allerdings der Befund, dass der im Verlauf von drei Jahren zu beobachtende globale und lokale Verlust von Hirnsubstanz das Ausmaß des physiologischen Alterns nicht übersteigt. Die Schwere der Hippocampusatrophie korrelierte mit kognitiven Leistungseinbußen bei Studieneintritt, aber – eine beruhigende Nachricht für die Patienten – Betroffene zeigen keinen beschleunigten Abbau von Hirnsubstanz, zumindest solange das Ausmaß der Herzinsuffizienz stabil blieb.

Führt akutes Ereignis zu kognitiven Einschränkungen?
„Die Studienergebnisse legen die Hypothese nahe, dass wesentliche pathologische Prozesse in der Herz-Hirn-Interaktion, die zur umschriebenen Hirnatrophie und kognitiven Einschränkungen führen, vielleicht bereits weit vor der Entwicklung der Herzschwäche selbst im Rahmen der ursächlichen Grunderkrankungen, wie zum Beispiel einem akuten Myokardinfarkt entstehen“, vermutet Prof. Dr. Guido Stoll, leitender Oberarzt der Neurologischen Klinik und Poliklinik am Uniklinikum Würzburg. Dies ermutigt die Forscher zu weiteren interdisziplinären Untersuchungen, wie sie nur in einem Verbund unter dem Dach des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) möglich sind.

An der Studie waren federführend beteiligt: PD Dr. Anna Frey (Medizinische Klinik und Poliklinik I; DZHI), Prof. Dr. Stefan Störk (DZHI), Prof. Dr. Mirko Pham (Neuroradiologie) und Prof. Dr. Guido Stoll (Neurologie, DZHI). „Wir danken ganz herzlich unseren zahlreichen Mitarbeitern und natürlich unseren Patienten. Sie alle haben mit viel Kooperation und Einsatz die erfolgreiche Durchführung der Studie erst möglich gemacht“, so Anna Frey.   

Die Arbeit ist am 26. Januar 2021 im European Heart Journal erschienen:
Anna Frey, György A Homola, Carsten Henneges, Larissa Mühlbauer, Roxane Sell, Peter Kraft, Maximilian Franke, Caroline Morbach, Marius Vogt, Wolfgang Müllges, Georg Ertl, László Solymosi, Lukas Pirpamer, Reinhold Schmidt, Mirko Pham, Stefan Störk, Guido Stoll, Temporal changes in total and hippocampal brain volume and cognitive function in patients with chronic heart failure—the COGNITION.MATTERS-HF cohort study, European Heart Journal, 2021;, ehab003, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab003

 

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Mirko Pham, Stefan Störk, Anna Frey und Guido Stoll (v.l.n.r.) waren federführend an der Studie Cognition.Matters-HF beteiligt.

Humboldt-Forschungspreis für Gast-Wissenschaftler am DZHI

Jedes Jahr verleiht die Alexander von Humboldt-Stiftung bis zu 100 Humboldt-Forschungspreise. Der Wissenschaftspreis würdigt international führende Wissenschaftler aller Fachrichtungen aus dem Ausland für deren bisheriges Gesamtschaffen. Über die mit 60.000 Euro dotierte Auszeichnung freut sich aktuell Professor Richard Schulz von der University of Alberta im kanadischen Edmonton, und mit ihm das Uniklinikum Würzburg. Prof. Dr. Stefan Frantz, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I und stellvertretender Sprecher des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI), hatte Rick Schulz für den Humboldt-Forschungspreis vorgeschlagen. Rick Schulz verfügt über ausgezeichnete Fachkenntnisse in der kardiovaskulären Pharmakologie und Pathophysiologie. Sein Forschungsfokus liegt auf dem Verständnis der Auswirkungen von oxidativem Stress und Matrix Metalloproteinasen (MMPs) auf Herz und Gefäße. Würzburg ist für ihn der ideale Ort, um seine Forschung weiter voranzutreiben.

Viele Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen zu einem Anstieg des oxidativen Stresses für Herz und Blutgefäße. Der Kanadier Richard Schulz erforscht mit seinem Team an der University of Alberta, wie spezifische Moleküle durch oxidativen Stress zu Herz- und Gefäßverletzungen beitragen. Ihn interessieren vor allem die Rollen von Stickoxid, Superoxid und Peroxynitrit bei Herz- und Gefäßverletzungen im Zusammenhang mit der Aktivierung des Immunsystems sowie bei Myokardischämie und Reperfusionsschäden, wenn also die Blutzufuhr gestört oder gestoppt ist und die wiederhergestellte Durchblutung zu weiteren Schäden führt bzw. zum Fortschreiten des durch die vorausgegangene Blutleere verursachten Schadens beiträgt.

Therapie zum Schutz des Herzens nach Herzinfarkt

„Wir haben entdeckt, dass einige dieser reaktiven Sauerstoffspezies ihre schädlichen Wirkungen durch Aktivierung eines Enzyms namens Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) innerhalb der Herzmuskelzellen ausüben“, erklärt Rick Schulz. Sein Ziel ist es, eine Herzinsuffizienz zu verhindern, indem er die Schwere des anfänglichen Schadens während eines Herzinfarkts verringert und das intrazelluläre MMP-2 durch Inhibitoren hemmt. Der Chemiker und Pharmakologe ist dabei, dieses Wissen in wirksame neue Medikamente zum Schutz des Herzens umzusetzen, insbesondere um den pathologischen Herzumbau nach einem Herzinfarkt zu reduzieren oder die herzschädigenden Nebenwirkungen einer Chemotherapie gegen Krebs zu verhindern.

Inspiration für junge Wissenschaftler

„Es ist uns eine Ehre so einen ausgezeichneten Wissenschaftler wie Rick Schulz bei uns im DZHI zu haben. Er wird eine Inspiration für uns sein und wir freuen uns darauf, gemeinsam mit ihm präklinische und klinische Forschung zu betreiben“, tut Prof. Stefan Frantz kund. Stefan Frantz selbst erforscht schon seit vielen Jahren die entzündlichen Prozesse nach einem Herzinfarkt. Auch Prof. Christoph Maack, Sprecher des DZHI, freut sich über die Auszeichnung und die Tatsache, dass Schulz mit seinem Wissen Akzente im DZHI insbesondere bei den jungen Wissenschaftlern setzen kann. „Viele hier profitieren von Rick Schulz´ tiefem Wissen über oxidativen Stress, Umbauprozesse des Herzens und Entzündung. Mit seinen Kenntnissen hilft er, thematische und experimentelle Brücken zwischen Projekten aus diesen unterschiedlichen Bereichen zu bauen.“

Humboldts Sicht auf die Natur als Ganzes

Als sich für Rick Schulz abzeichnete, dass er gemeinsam mit seiner Frau, einer gebürtigen Deutschen, ein Sabbatical in Deutschland einlegen wird, musste er nicht lang recherchieren, um auf das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz zu stoßen. „Ein idealer Ort, um meine Forschung weiter voranzutreiben“, findet Rick Schulz. „Die Infrastruktur am DZHI und das internationale Team mit exzellenten Wissenschaftlern aus verschiedensten Fachrichtungen sind absolut bereichernd. Ich freue mich sehr, dass mein Sabbatical nun auch noch von der Humboldt-Stiftung gefördert wird. Das ist eine schöne Anerkennung für meine bisherige Arbeit. Und es ist eine Ehre, den Humboldt-Forschungspreis zu erhalten. Alexander von Humboldts Sicht auf die Natur als Ganzes stimmt mit meiner Weltanschauung und meiner Sicht auf das Herz im Organismus und als Teil dessen überein. Humboldts Reisen und Forschungen in mehreren Ländern erweiterten seine Perspektive, auch indem er neue Sprachen lernte und neuen Kulturen ausgesetzt war. Dies ist die Essenz eines guten Sabba-tical-Forschungsaustauschs, den ich hoffentlich auf jede erdenkliche Weise nachahmen kann.“

Nicht nur die von Humboldt bereisten Orte hat Rick Schulz schon besucht, auch Würzburg ist ihm nicht ganz fremd. Er hat bereits im Jahr1980 über ein Stipendium des Deutschen Akademischen Austauschdienstes an der Universität Würzburg geforscht.

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Neue Hoffnung für Patienten mit Herzinsuffizienz? – DZHI war dabei

Es ist ein ganz neuer Wirkansatz bei Patienten mit Herzinsuffizienz, der in der GALACTIC-HF Studie untersucht wurde. Die Studie mit 8.256 Patienten aus 35 Ländern hat gezeigt, dass mit Omecamtiv Mecarbil das Risiko für herz- oder kreislaufbedingte Todesfälle und anderer Komplikationen wie zum Beispiel Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz statistisch signifikant gesenkt wurde. Die Ergebnisse wurden am Freitag beim virtuellen Kongress der American Heart Association (AHA) vorgestellt. Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI), die an der Studie beteiligt waren, bewerten die Ergebnisse und darauf basierende Diskussionen als zukunftsweisend.

„Omecamtiv Mecarbil ist das erste einer Klasse von Medikamenten, die direkt und nur an den sogenannten kontraktilen Filamenten des Herzmuskels wirken, die sich verkürzen, um die Pumpkraft vergleichbar mit dem Schließen einer Faust herzustellen. Das Medikament verlängert die Zeit, die dem Herzen bei jedem Schlag zum Pumpen zur Verfügung steht und kann so die Auswurfmenge des Herzens steigern. Es zielt somit auf einen primären Defekt bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion“, sagt Prof. Dr. Christoph Maack, Leiter der Translationalen Forschung am DZHI und Sprecher des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums für Herzinsuffizienz am Universitätsklinikum Würzburg.

„Wir haben auch in Würzburg mit unseren Patienten an der GALATIC-HF-Studie (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure) teilgenommen und freuen uns über diesen Erfolg, der für schwerkranken Patienten eine zusätzliche Behandlungschance bietet,“ so Maack.

Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter des Departments für Klinische Forschung am DZHI, der mit seinem Team aktiv an der Studie beteiligt war, betont: „Ein weiterer positiver Aspekt der Substanz ist zudem, dass mit ihr auch Herzinsuffizienzpatienten mit begleitender Nierenschwäche oder niedrigem Blutdruck therapiert werden können, da die Substanz sehr spezifisch am Herzen wirkt, ohne den Blutdruck oder die Nierenfunktion zu reduzieren, wie es bei einigen anderen Herzinsuffizienz-Medikamenten der Fall ist.“

Omecamtiv Mecarbil ist ein neuartiges Medikament, welches entwickelt wurde, um die Pumpkraft des Herzens zu steigern, ohne hierbei die Kalzium-Konzentrationen in Herzmuskelzellen zu erhöhen. Denn dies hat ungünstige Effekte auf den Sauerstoffverbrauch und kann gefährliche Arrhythmien verursachen. Aus diesem Grunde waren frühere Medikamente, die die Pumpkraft über Kalzium erhöhen, mit mehr Todesfällen behaftet. In dieser Hinsicht stößt die GALACTIC-HF Studie eine Tür zu einer neuen Therapieform auf, die auch für zukünftige Medikamentenentwicklungen richtungsweisend sein kann.

Am DZHI liegt ein wichtiger Forschungsschwerpunkt darauf, den Energieverbrauch der Herzarbeit bei Pumpschwäche des Herzens zu verstehen. Hierbei ist auch von Bedeutung, wie Medikamente wie das neue Omecamtiv Mecarbil die Anpassung der Energiebereitstellung an die Herz-Arbeit beeinflussen. Für diese Untersuchungen kommen modernste molekulare Forschungstechnologien und Bildgebungsverfahren zum Einsatz.

Am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) wurden Patienten im Rahmen der weltweiten GALACTIC-HF-Studie behandelt. Untersucht wurde die Wirkung des neuen Medikaments Omecamtiv Mecarbil, das die Auswurfzeit des Herzens verlängert. © Daniel Peter

Ein Meilenstein für die Telemedizin

Die Studie PASSPORT-HF ebnet den Weg für Telekardiologie in Deutschland – in Würzburg erhielt der erste Studienteilnehmer das CardioMEMS™HF System und wird von einer Studienschwester betreut.

 

Lange hat das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) für die Telemedizin in der Versorgung herzinsuffizienter Patienten gekämpft. Denn das hochkomplexe Krankheitsbild benötigt eine umfassende Betreuung durch spezialisierte Pflegekräfte, um Entgleisungen rechtzeitig zu erkennen. Endlich besteht konkrete Aussicht darauf, dass herzkranke Patienten leitlinien- und bedarfsgerecht versorgt werden können. Denn erstmals haben der GKV-Spitzenverband und die Kassenärztliche Bundesvereinigung telemedizinisch erbrachte kardiologische Leistungen in den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) aufgenommen. Im Rahmen der PASSPORT-HF-Studie darf ab jetzt die ambulante telemedizinische Nachsorge von Herzinsuffizienzpatienten abgerechnet werden. Trifft die Studie die Erwartungen, werden diese Leistungen und Vergütungen in Deutschland in die Regelversorgung übernommen. In der randomisierten PASSPORT-HF-Studie prüft das DZHI im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) die Anwendung des CardioMEMS™HF Systems. In den USA wurde bereits gezeigt, dass Herzinsuffizienzpatienten sich mittels Monitoring des Lungenblutdrucks besser behandeln lassen und Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit verringert sind. Der erste PASSPORT-Patient hat jetzt in der Uniklinik Würzburg den Sensor erhalten und wurde von seiner Studienschwester ins System eingewiesen.

Dr. Monika Lelgemann, unparteiisches Mitglied beim Gemeinsamen Bundesausschuss: „Wir freuen uns, dass das große Engagement aller Beteiligten dazu geführt hat, dass die PASSPORT-HF Studie nun tatsächlich beginnt. Jetzt geht es darum, möglichst viele geeignete Patientinnen und Patienten als Studienteilnehmer zu gewinnen. Wir hoffen, dass sich die positiven Erwartungen erfüllen und die Studienergebnisse zu einer verbesserten Versorgung von Patienten und Patientinnen mit schwerer Herzinsuffizienz beitragen können. Ich wünsche also im Interesse Aller viel Erfolg bei der Durchführung der Studie." Die PASSPORT-HF Studie wurde im Rahmen einer Erprobungsrichtlinie nach § 137e SGB V vom G-BA in Auftrag gegeben. Der G-BA sieht großes Potenzial in der Methode, die nun im deutschen Versorgungskontext umfassend erprobt wird und dabei die positiven Ergebnisse aus der Zulassungsstudie bestätigen muss.

Eine verschleppte Grippe hat Michael Huber (Name wurde auf Wunsch des Patienten geändert) im Alter von 30 Jahren zum Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz gemacht. „Für mich war es eine Erkältung“, sagt der heute 39-Jährige aus dem oberfränkischen Forchheim. Doch die Erkältung hielt ein halbes Jahr an. Als er zunehmend bei Belastung blau anlief, klingelten beim Hausarzt die Alarmglocken, die Untersuchungen ergaben eine Herzmuskelentzündung, die das Herz schon massiv geschwächt hatte. Mit Tabletten und einem implantierten Defibrillator kämpfte er sich zurück ins Leben, arbeitete Vollzeit als Verkäufer – bis der Defibrillator im August diesen Jahres 53 Mal in nur einer Woche einen Schock auslöste. Wassereinlagerungen und Leber- und Nierenversagen kamen hinzu. Michael Huber wurde das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz an der Uniklinik Würzburg empfohlen. Hier bot man ihm die Teilnahme an der neuen PASSPORT-HF Studie an.

Fernüberwachung des Drucks in der Lungenarterie kann die Prognose verbessern

Die vom DZHI geleitete und vom Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen durchgeführte randomisierte PASSPORT-HF Studie prüft die Anwendung des CardioMEMSTM HF Systems im deutschen Gesundheitssystem. Das System besteht aus drei Komponenten: ein Sensor wird Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz in die Lungenarterie implantiert; ein „intelligentes Kissen“ dient als Mess-Station; eine sichere Datenbank empfängt die täglich gemessenen Werte, wo sie vom Betreuerteam beurteilt werden können. Ein Druckanstieg in der Pulmonalarterie lässt meist schon Wochen vorher eine drohende Entgleisung erkennen. So kann durch eine geeignete Therapieanpassung eine weitere Verschlechterung, ein Krankenhausaufenthalt oder Schlimmeres verhindert werden.

PASSPORT-HF wird an etwa 40 Zentren in Deutschland durchgeführt. 560 Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III*), die im vergangenen Jahr mindestens einmal im Krankenhaus wegen einer Herzinsuffizienz behandelt wurden, sollen aufgenommen und zunächst über zwölf Monate betreut werden. Die eine Gruppe (Intervention) erhält das CardioMEMSTM HF System und kann mit Hilfe der Lungendruckwerte durch die Behandlungsteams intensiviert behandelt werden. Die andere Gruppe (Kontrolle) wird zu Studienbeginn angeleitet, sich selbst zu beobachten, also Blutdruck, Herzfrequenz, Gewicht und Wassereinlagerungen im Körper zu messen und zu dokumentieren. Die Ergebnisse werden telefonisch abgefragt und zur Optimierung der Therapie herangezogen.

Rechtzeitig reagieren und Therapie flexibel anpassen

Michael Huber sagte sofort zu. Das Los entschied, dass er das CardioMEMSTM HF System erhält. Somit ist er deutschlandweit der erste Patient, dem im Rahmen der PASSPORT-HF Studie ein Sensor implantiert wurde. Das Studienteam um Prof. Dr. Stefan Störk wies Michael Huber im Krankenhaus in das System ein. Daheim leitet der Franke nun täglich mit dem speziellen Auslesegerät seine Werte ab. Je nach Ergebnis wird die Therapie flexibel angepasst. „Ich habe große Hoffnung, dass bei einer Verschlechterung jetzt viel schneller und damit rechtzeitig reagiert werden kann“, sagt Michael Huber und ist froh, dass er an der Studie teilnehmen darf.

Herzinsuffizienz-Pflegekräfte sind das Herzstück der Behandlung

„Das CardioMEMS™ HF System liefert uns neue, bisher nicht zugängliche Informationen, Tag für Tag. Die Druckwerte sind jedoch nur ein Teil der Versorgungskette, sie stellen selbst noch keine Therapie dar“, sagt der Leiter der Studie, Prof. Dr. Stefan Störk. „Wichtig ist, dass die übertragenen Messwerte regelmäßig von einer geschulten Herzinsuffizienz-Pflegekraft und im Bedarfsfall zusätzlich vom Arzt betrachtet und interpretiert werden, sodass Medikation und Therapie zeitnah angepasst werden können. Der Mehrwert des CardioMEMS™ HF Systems hängt ganz entscheidend davon ab, dass der Patient die tägliche Messung durchführt und dann auch die Behandlungsempfehlungen umsetzt.“

Seit vielen Jahren setzt sich das DZHI für eine umfassende Versorgung von Patienten mit Herzinsuffizienz ein. Denn das hochkomplexe Krankheitsbild benötigt eine umfassende, multidisziplinäre Versorgung. Um drohende Entgleisungen frühzeitig zu erkennen und Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, wurde am DZHI für Hochrisikopatienten das Versorgungsprogramm HeartNetCare-HF™ entwickelt. Der Schlüssel zum Erfolg dieses Programms sind spezialisierte Herzinsuffizienzschwestern und -pfleger. Schon in der Klinik schulen sie Patienten und ihre Angehörigen in der Selbstüberwachung von Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht und Beschwerden. Nach der Entlassung bricht der Kontakt nicht ab, sie telefonieren regelmäßig mit ihren Patienten, kontrollieren die Werte und stellen bei Bedarf in Absprache mit den Ärzten die Dosierung der Medikamente um. HeartNetCare-HF™ ist das erste Versorgungsprogramm, für das im deutschen Gesundheitssystem ein Wirksamkeitsnachweis erbracht wurde. Schon nach sechs Monaten war die Sterblichkeit in der HeartNetCare-HFTM Gruppe im Vergleich zur herkömmlich behandelten Patientengruppe um 38% vermindert! Das sind Ergebnisse, die mit keinem einzelnen Medikament erricht werden können. Besonders ältere und schwerer erkrankte Patienten profitierten von der Telefonbetreuung. Den größten Überlebensgewinn hatten Patienten, bei denen eine depressive Verstimmung als Begleiterkrankung vorlag. Auch die Lebensqualität und körperliche Leistungsfähigkeit besserten sich signifikant. Die Patienten nahmen ihre Medikamente regelmäßiger ein und betrieben eine effektivere Selbstüberwachung.

Dank PASSPORT-HF dürfen erstmals Pauschalen für telekardiologische Leistungen abgerechnet werden

Leider gab es für diese vielversprechende Betreuungsform bisher von den Krankenkassen keine Finanzierung. Doch die Aufnahme der Leistungsziffern für Telemedizin in den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) gibt Hoffnung. Vorerst darf nur im Rahmen der PASSPORT-Studie abgerechnet werden. Trifft die vom Gemeinsamen Bundesauschuss (G-BA) beauftragte PASSPORT-HF Studie jedoch die Erwartungen, werden die Leistungen in die Regelversorgung übernommen. 

„Damit legt die PASSPORT-Studie den Grundstein für kardiales Telemonitoring und ebnet den Weg für die Telekardiologie in Deutschland“, freut sich Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter der Klinischen Forschung und Epidemiologie am DZHI. „Die Abrechnungsziffern sind ambulant abrechenbar und ermöglichen erstmals eine sektorenübergreifende und telemedizinische Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz. Insgesamt wird so die leitlinien- und bedarfsgerechte Versorgung herzkranker Patienten gestärkt.“

* Die New York Heart Association (NYHA) hat die Herzinsuffizienz in vier Stadien eingeordnet.

Zur Herzinsuffizienz
Fast vier Millionen Menschen leiden in Deutschland unter einer Herzinsuffizienz. Die Ursachen sind komplex. Die Lebenserwartung nimmt stetig zu und akute kardiovaskuläre Erkrankungen werden immer häufiger überlebt – nicht selten mit einer Herzinsuffizienz als Langzeitfolge. Hinzu kommen zahlreiche weitere Er-krankungen sowie gravierende Einschränkungen der Lebensqualität. Diese Volkskrankheit stellt sowohl für die Betroffenen als auch für das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar.

Über das CardioMEMSTM HF System
Erste Studien in den USA, Deutschland, Irland und den Niederlanden haben gezeigt, dass das gerätebasierte Telemonitoring mit dem CardioMEMSTM HF System die Prognose von Herzinsuffizienzpatienten erheblich verbessert. Die von der Würzburger Kardiologin Christiane Angermann geleitete MEMS-HF-Studie ergab zum Beispiel eine Reduzierung der Hospitalisierungsrate nach der Implantation des Sensors im Vergleich zum Jahr vorher um mehr als 60 Prozent. Die Lebensqualität verbesserte sich – besonders ausgeprägt bei Patienten mit starker Drucksenkung in der Pulmonalarterie. Die depressiven Symptome bildeten sich deutlich zurück und die Schwere der Erkrankung nahm ab (dauerhafte Verbesserung der NYHA-Klasse bei mehr als 40% der Patienten sowie deutlicher Abfall des Herzschwächemarkers NT-proBNP).

Pressemitteilung als PDF

Michael Huber wurde von der Studienschwester Anett Heyne im Rahmen der PASSPORT-HF-Studie in die Anwendung des CardioMEMS HF Systems eingewiesen.
So klein ist der Sensor, der Michael Huber implantiert wurde (Copyright Abbott 2020)
Sowohl die Patienten aus der Inventionsgruppe als auch die Patienten aus der Kontrollgruppe erhalten einen Symptomkalender, in dem sie Blutdruck, Herzfrequenz, Gewicht und Wassereinlagerungen im Körper dokumentieren. Die Ergebnisse werden telefonisch abgefragt und zur Optimierung der Therapie herangezogen.
Daheim leitet der Franke nun täglich mit dem speziellen Auslesegerät seine Werte ab. Je nach Ergebnis wird die Therapie flexibel angepasst.

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