Forschung

Der Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Identifikation der Mechanismen der Tumorentstehung und -progression. Hierbei richtet sich besonderes Augenmerk auf Signaltransduktionswege und ihre intrazellulären Schaltstellen. Darüber hinaus sollen die Möglichkeiten der Bekämpfung des oralen Plattenepithelkarzinoms und seiner Vorläuferläsionen untersucht werden. Hierbei spielen auch weitere Angriffspunkte wie Tumorantigene eine herausgehobene Rolle. Auf genetischer Ebene werden in Kooperation mit dem CCC Mainfranken Untersuchungen durchgeführt, Mutationen in Proteinen des Tumorzellstoffwechsels zu entdecken und für eine Therapie nutzbar zu machen. Diese Untersuchungen bilden die Grundlage zur Teilnahme an klinischen Medikamentenstudien, die unseren Patienten in Zusammenarbeit mit Studienambulanz für Solide Tumoren, zu Verfügung gestellt werden.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter
Dr. Dr. Stefan Hartmann
Dr. Roman Brands
Dr. Axel Seher
Prof. Dr. Dr. Alexander C. Kübler

In der klinikweiten von der Sanderstiftung geförderten Therapieeinheit Multiples Myelom erfolgt die histologische Charakterisierung der unter Bisphosphonat-Medikation klinisch gehäuft auftretenden Kiefernekrosen sowie die Korrelation mit dem Präparat, der Dosierung und den Begleiterkrankungen der Patienten. Mittels prospektiver und retrospektiver Betrachtungen sollen Risikofaktoren und eine mögliche Prävention erarbeitet werden. Diese molekularbiologischen und knochenstoffwechselbetreffenden Therapieeinsätze werden durch die Deutsche Krebshilfe gefördert.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter
Dr. Jan-Friedrich Dehner
Dr. Axel Seher
Prof. Dr. Dr. Alexander C. Kübler

In der Forschungsgruppe wurde eine melt-elektrogesponnene Membran zur intraoralen Rehabilitation von Hart- und Weichgewebsdefekten entwickelt. Diese besteht aus medizinisch zugelassenem Polycaprolacton und vereint optimale Wachstumsbedingungen für Mundschleimhaut, einen bakteriendichte Kern und optimale Regenerationsbedingungen für das knöcherne Transplantatlager. Im Weiteren erfolgt eine Funktionalisierung der Membran.

Ansprechpartner:
Dr. Dr. Christian Linz
Dr. med. dent. Andreas Fuchs
Prof. Dr. Dr. Alexander C. Kübler
Prof. Dr. Paul Dalton (Funktionswerkstoffe in Medizin und Zahnmedizin)

Im Rahmen verschiedener Studien werden Kinder mit allen Arten von Schädeldeformitäten (vom lagerungsbedingten Plagiozephalus, über Einzelnahtsynostosen bis hin zu komplex syndromalen Fällen) untersucht.

Neben Untersuchungen zur Wahrnehmung betroffener Kinder, ihrer neurokognitiven Entwicklung und den Ängsten und Sorgen der Eltern wird in aktuellen Arbeiten an der Verbesserung der Diagnostik und operativen Therapie, sowie der Verbesserung bestehender und Entwicklung neuer Behandlungsalgorithmen von Kindern mit kraniofazialen Anomalien gearbeitet.

Ansprechpartner:
Dr. Dr. Hartmut Böhm
Dr. Dr. Christian Linz
Dr. Felix Kunz (Kieferorthopädie)
PD Dr. med. Tilmann Schweitzer (Neurochirurgie)

Defekte von Mundschleimhaut und Knochen innerhalb der Mundhöhle stellen seit jeher ein großes Problem in der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie dar. In Kooperation mit dem Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde werden in der Forschungsgruppe neue Biomaterialien zur Therapie solcher Defekte entwickelt und zum klinischen Einsatz gebracht.

Dies umfasst zum einen die Herstellung melt-elektrogesponnener, bakteriendichter Membranen aus medizinisch zugelassenem Polycaprolacton mit optimierten Wachstumsbedingungen für Mundschleimhaut- und Knochengewebe. Zum anderen werden neuen Anwendungsformen resorbierbarer Knochenersatzwerkstoffe, die eine schnellere knöcherne Regeneration gegenüber bisher verfügbaren Materialien aufweisen, entwickelt und untersucht. Hierbei werden unterschiedliche Kalzium-Magnesium-Phosphat-Pasten und Granulate in Tierversuchsmodellen anhand von orthotopen Defektmodellen getestet.

Im Fokus des Interesses stehen besonders das Degradationsverhalten der Pasten und Granulate, also deren Zersetzungsverhalten, sowie deren Umbau in ortsständigen Knochen. Darüber hinaus wird gegenwärtig ein mineralisches Knochenadhäsiv, also eine Art Kleber, entwickelt und im Tierversuchsmodell evaluiert, welches in ausgewählten Situationen eine Alternative zum traumatologischen Goldstandard der Plattenosteosynthese darstellen könnte. 

Ansprechpersonen
Prof. Dr. Dr. Christian Linz
Dr. Dr. Andreas Fuchs
Prof. Dr. Dr. Alexander C. Kübler
Prof. Dr. Uwe Gbureck (Funktionswerkstoffe in Medizin und Zahnmedizin)

Projektrelevante Publikationen

Ewald A, Kreczy D, Brückner T, Gbureck U, Bengel M, Hoess A, Nies A, Bator J, Klammert U, Fuchs A (2019)
Development and Bone Regeneration Capacity of Premixed Magnesium Phosphate Cement Pastes.
Materials (Basel) 2019 Jul; 12(13): 2119. Published online 2019 Jul 1. doi: 10.3390/ma12132119

Fuchs A, Youssef A, Seher A, Hochleitner G, Dalton PD, Hartmann S, Brands RC, Müller-Richter UDA, Linz C (2019) 
Medical-grade polycaprolactone scaffolds made by melt electrospinning writing for oral bone regeneration – a pilot study in vitro.
BMC Oral Health. 2019; 19: 28. Published online 2019 Feb 1. doi: 10.1186/s12903-019-0717-5

Brückner T, Fuchs A, Wistlich L, Hoess A, Nies B, Gbureck U (2019)
Prefabricated and Self-Setting Cement Laminates.
Materials (Basel) 2019 Mar; 12(5): 834. Published online 2019 Mar 12. doi: 10.3390/ma12050834

Fuchs A, Kreczy D, Brückner T, Gbureck U, Stahlhut P, Bengel M, Hoess A, Nies B, Bator J, Klammert U, Linz C, Ewald A (2021) 
Bone regeneration capacity of newly developed spherical magnesium phosphate cement granules. 
Clin Oral Investig. 2021 Oct 23. doi: 10.1007/s00784-021-04231-w. Online ahead of print.

Fuchs A, Youssef A, Seher A, Hartmann S, Brands RC, Müller-Richter UDA, Kübler AC, Linz C (2019)
A new multilayered membrane for tissue engineering of oral hard- and soft tissue by means of melt electrospinning writing and film casting - An in vitro study.
J Craniomaxillofac Surg. 2019 Apr;47(4):695-703. doi: 10.1016/j.jcms.2019.01.043. Epub 2019 Feb 4.

Eine stadiengerechte Wundheilung ist im Fokus jeder Chirurgin und jedes Chirurgen. Leider gibt es Ausgangssituationen, in denen diese bekannterweise beeinträchtigt ist. Im klinischen Alltag begegnen uns beispielsweise bei Kiefernekrosen (Osteoradionekrosen oder Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen) häufig Wundheilungsstörungen, die zu einer Rezidivsituation führen. Um die Effekte von PRF auf die Wundheilung bei diesen Patientinnen und Patienten, aber auch bei gesunden Kontrollen zu ermitteln, untersuchen wir beispielsweise die biologischen Wirkungen auf Zellebene in verschiedenen experimentellen und klinischen Studien. Die Zusammenarbeit mit verschiedenen Kooperationspartnern erlaubt es uns, die in vitro erlangten Erkenntnisse direkt auf den klinischen Alltag zu übertragen.

Ansprechpersonen
Dr. A. Straub
PD Dr. Dr. Stefan Hartmann
PD Dr. Dr. Roman C. Brands
In Kooperation mit der IZKF Group Tissue Regeneration in Musculoskeletal Diseases  

Im Rahmen der Erstdiagnostik (Staging) und der regelmäßigen Nachsorge erfolgt bei Patienten mit einer Tumorerkrankung im Kopf- und Halsbereich eine bildgebende Untersuchung. In prospektiven Studien wird die Wertigkeit und beste Kombination der Verfahren der klinischen Routine (Sonographie, DVT, MRT und CT) miteinander verglichen. Die diagnostische Spezifität und Sensitivität des Lymphknotenstagings am Hals kann durch das FDG-PET/CT erhöht werden. Ziel ist die Verbesserung der Diagnostik, die frühzeitige Entdeckung von Rezidiven oder Zweittumoren und die Reduktion der Strahlenbelastung für betroffene Patienten bei gleichzeitiger Kostenreduktion.

Ansprechpartner:
Dr. Dr. Christian Linz
Dr. Roman Brands
Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter
C. Lapa
Prof. Dr. Andreas Buck (Nuklearmedizin)
Prof. Dr. Dr. Alexander C. Kübler

Kopf-Hals-Tumoren entgehen oftmals einer Bekämpfung durch das Immunsystem. Diesen Vorgang nennt man Immunevasion. Ein Mechanismus ist dabei, dass Tumorzellen auf der Zelloberfläche bestimmte Eiweißstoffe präsentieren, sogenannte Checkpoint-Proteine. Werden diese von den Immunzellen erkannt, führt das dazu, dass die Immunzellen nicht aktiv werden. Eine Behandlung mit sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs, zum Beispiel Pembrolizumab oder Nivolumab) kann dies verhindern und führte in verschiedenen Studien zu einer signifikant höheren Gesamtüberlebensrate bei wiederkehrendem oder metastasierendem Kopf-Hals-Krebs. Allerdings sprechen nur circa 20 Prozent der Patientinnen und Patienten auf die Behandlung an. In diesem Projekt soll deshalb die Frage beantwortet werden, was für die ICI-Therapie empfängliche Tumorzellen von denen unterscheidet, die nicht von einer solchen Behandlung beeinflusst werden.

Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Stimulation bestimmter Signal-Übertragungswege dazu führt, dass ein immunsuppressives Mikromilieu entsteht. Am Ort des Tumors ist also das körpereigene Immunsystem unterdrückt. Das veränderte Mikromilieu zeichnet sich beispielsweise durch einen veränderten Stoffwechsel sowie ein vermehrtes Vorhandensein des Oberflächenproteins PD-L1 auf den Tumorzellen aus. Die zugrundeliegenden Mechanismen und die resultierenden Effekte wollen wir weiter aufklären. Dazu werden aus Proben von Kopf-Hals-Tumor-Patientinnen und -Patienten 3D-Zellkulturen angelegt, sogenannte Tumor-Organoide, und aus dem Blut der Patientinnen und Patienten Tumor-spezifische Immunzellen gewonnen.

Mittels gemeinsamer Kultivierung von Tumor-Organoiden und Immunzellen soll untersucht werden welche Immunevasion-Mechanismen in Kopf-Hals-Tumorzellen vorliegen und welche Mechanismen die Wirkung von ICIs verhindern.  

Ansprechpersonen
PD Dr. Dr. Stefan Hartmann
Dr. Verena Boschert
Dr. Kai Kretzschmar (Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum Würzburg)

Projektrelevante Vorarbeiten

Boschert V, Teusch J, Müller-Richter UDA, Brands RC, Hartmann S (2022)
PKM2 modulation in head and neck squamous cell carcinoma
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(2), 775                                   

Boschert V, Teusch J, Aljasem A, Schmucker P, Klenk N, Straub A, Bittrich M, Seher A, Linz C, Müller-Richter UDA, Hartmann S (2020)
HGF-induced PD-L1 expression in head and neck cancer: preclinical and clinical findings
Int J Mol Sci. 2020 Nov 20;21(22):8770                                                                    

Boschert V, Klenk A, Abt A, Janaki Raman S, Fischer M, Brands RC, Seher A, Linz C, Müller-Richter UDA, Bischler T, Hartmann S (2020)
The influence of Met receptor level on HGF-induced glycolytic reprogramming in head and neck squamous cell carcinoma
Int J Mol Sci. 2020 Jan 11;21(2):471                  

Im Rahmen einer zielgerichteten Tumortherapie spielen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), welche eine selektive Hemmung von Signaltransduktionswegen bewirken, eine maßgebliche Rolle. Die sogenannten SMAC mimetics sind pro-apoptotische Moleküle, die intrazelluläre Inhibitoren der Apoptose hemmen. Ziel des Projektes ist die Erforschung der Wirksamkeit verschiedener TKIs und SMAC mimetics in Monotherapie wie auch in Kombination mit herkömmlicher Chemotherapie auf das orale Plattenepithelkarzinom. Dies geschieht in In-vitro-Untersuchungen an Tumorzelllinien.

Ansprechpartner:
Dr. Roman Brands
in Kooperation mit dem Clinician Scientist Programm / CCC Mainfranken

Als maligne Erkrankung des Knochenmarks zeichnet sich das Multiple Myelom (MM) durch eine pathologische Antikörperproliferation und eine Zerstörung der Knochenstruktur aus. Die Behandlung mit Bisphosphonaten kann dazu führen, dass die Knochenstruktur des Unterkiefers weiter geschädigt wird. Mit gentechnisch veränderten Proteinen aus der Familie der bone morphogenetic proteins (BMP) sollen sowohl die Knochenhomöostase durch eine Osteoinduktion durch BMPs wiederhergestellt, als auch die apoptotische Wirkung der BMPs auf neoplastische B-Zellen des MM genutzt werden.

Ansprechpartner:
Dr. Axel Seher
Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter
Dr. Joachim Nickel (Tissue Engineering & Regenerative Medizin)