Rijeka / Würzburg. Die Heilung des Herzens nach einem Infarkt ist kein passiver Prozess. Sie wird vom Immunsystem orchestriert. In den ersten Tagen beseitigen Entzündungszellen das abgestorbene Gewebe. Anschließend muss die Entzündung rechtzeitig abklingen, damit eine feste und stabile Narbe aufgebaut werden kann. Ist die Entzündung zu stark oder hält sie zu lange an, kann sich die Schädigung ausweiten und das Herz ungünstig umgebaut werden.

Das Ergebnis eines Infarkts hängt daher nicht nur davon ab, wie viel Herzmuskel verloren gegangen ist. Es wird auch vom individuellen Immunsystem beeinflusst. Genau diese kardio-immunen Schnittstellen untersucht der Sonderforschungsbereich SFB 1525 des Universitätsklinikums Würzburg (UKW). Im Mittelpunkt stehen die Fragen, inwiefern das Immunsystem Herzkrankheiten beeinflusst und ob sich Wechselwirkungen therapeutisch nutzen lassen. 

Veröffentlichung in Circulation Research

Ein Fokus liegt dabei auf Infektionen, die ein Mensch im Laufe des Lebens hatte und die das Immunsystem prägen, wie etwa das Zytomegalievirus (CMV). In einer kürzlich im Fachjournal Circulation Research veröffentlichten Studie fand eine Forschungsgruppe des SFB 1525 gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität von Rijeka (Kroatien) heraus, dass eine Infektion mit dem weit verbreiteten Virus die Immunreaktion verändern und dadurch die Erholung des Herzens nach einem Infarkt erheblich beeinträchtigen kann. 

Zytomegalievirus: ein unbemerkter Begleiter fürs Leben

Das Zytomegalievirus gehört zur Familie der Herpesviren, zu der auch die Viren gehören, die Lippenherpes, Windpocken oder das Pfeiffersche Drüsenfieber verursachen. Allen Herpesviren gemein ist, dass sie nach der Erstinfektion im Körper verbleiben und dort lebenslang in einem ruhenden Zustand, der sogenannten Latenz, überdauern können. Das Immunsystem muss das Virus daher ständig überwachen, was zu einer chronischen, unterschwelligen Entzündung im Körper führt. Eine Infektion mit dem Zytomegalievirus ist sehr häufig und verläuft bei gesunden Menschen meist unbemerkt. Viele Menschen wissen daher gar nicht, dass sie das Virus in sich tragen. 

Von der Maus zum Menschen

Da sich das murine Zytomegalievirus bei Mäusen ähnlich wie das humane Virus beim Menschen verhält, ist das Mausmodell ideal, um diese Infektionen genauer zu untersuchen. Hier kommen die Expertise des Zentrums für Proteomik in Rijeka und des Instituts für Systemimmunologie in Würzburg (WüSI) ins Spiel. Beide Einrichtungen sind international anerkannte Forschungszentren auf dem Gebiet der viralen Immunologie und erforschen den Einfluss von CMV-Infektionen auf das Immunsystem und die Gewebe. Auch im Würzburger SFB werden die Mechanismen analysiert, die mit altersbedingten Veränderungen des Immunsystems, der sogenannten Immunseneszenz, einhergehen und das Heilungspotenzial nach einem Herzinfarkt negativ beeinflussen. „Wir untersuchen, wie Infektionen mit häufigen Krankheitserregern wie CMV die sogenannte Immunoseneszenz beeinflussen und somit die Reparaturkapazität nach einem Herzinfarkt beeinträchtigen“, erläutert Prof. Dr. Gustavo Ramos, korrespondierender Autor der aktuellen Studie.

Gemeinsam konnten die Forschenden nachweisen, dass die Herzen latent infizierter Mäuse deutlich mehr Immunzellen enthalten und ihr Gewebe Anzeichen einer stillen, Entzündung auf molekularer Ebene aufweist. Dieser Zustand allein schädigt das Herz oder die allgemeine Gesundheit der Tiere jedoch nicht. Erleidet eine latent infizierte Maus jedoch einen Infarkt, verstärkt sich das Entzündungsmilieu und beeinträchtigt die Heilung, so dass sich die Herzfunktion nicht so gut wie bei nicht infizierten Mäusen erholen kann. 

Befund beim Menschen bestätigt

Tatsächlich fanden die Forschenden in zwei retrospektiv ausgewerteten Patientenkohorten aus Würzburg und Newcastle einen Zusammenhang zwischen CMV-spezifischen Zellen und Antikörpern einerseits und dem Krankheitsverlauf nach einem Myokardinfarkt andererseits. 

„Diese Ergebnisse zeigen zunächst eine Assoziation“, erklärt Prof. Dr. Stefan Frantz, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I (Med I) am UKW und Sprecher des SFB 1525. „Ob und inwieweit eine stärkere Immunantwort auf CMV mit einer schlechteren Erholung der Herzfunktion einhergeht, müssen weitere prospektive klinische Studien klären. Unsere experimentelle Forschung liefert jedoch neue Einblicke in die Mechanismen, die hinter diesem klinischen Zusammenhang stehen könnten.“

Weitere gemeinsame Untersuchungen sollen nun klären, wie Virusinfektionen die Herzgesundheit beeinflussen und ob sich daraus neue Möglichkeiten für die Behandlung nach einem Herzinfarkt ergeben.

Aus Konkurrenz wird Kooperation

„Ich freue mich sehr, dass unsere Forschungsgruppen zueinander gefunden haben und wir unsere Kräfte so erfolgreich bündeln können“, sagt Gustavo Ramos, der Letztautor der Studie ist. 

Beide Gruppen, in Kroatien und Deutschland, waren nämlich zunächst unabhängig voneinander auf dieselbe wissenschaftliche Frage gestoßen. Während die Forschenden in Rijeka den Einfluss einer latenten CMV-Infektion auf das Herz untersuchten, beschäftigte sich die Würzburger Gruppe um Gustavo Ramos am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) und Georg Gasteiger in der Würzburger Max-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie (WüSI) mit einer ähnlichen Fragestellung. Statt um die schnellste Publikation zu konkurrieren, beschlossen die Teams, ihre Expertise zu verbinden. 

Ramos und Gasteiger organisierten daraufhin im Sommer 2024 am Würzburger Institut für Systemimmunologie ein Mini-Symposium zu viralen Infektionen und Herzmuskelerkrankungen, auf dem die Forschenden ihre Forschungsideen zusammenführen und die gemeinsame Arbeit weiterentwickeln konnten. 

So teilen sich denn auch Eleni Dapergola (WüSi), Marko Šustić (Universität Rijeka) und DiyaaElDin Ashour (DZHI, Med I) die Erstautorenschaft der Publikation. Geleitet wurde die Arbeit von Gustavo Campos Ramos (DZHI, MED I) und Georg Gasteiger (WüSI) sowie Ilija Brizić in Rijeka. Maßgeblich an der Studie beteiligt waren zudem Ioakim Spyridopoulos mit seinem Forschungsteam aus Newcastle sowie Arbeitsgruppen aus Paris und Graz. 

Drei Posterpreise zu CMV und Myokarderkrankungen bei der III. Cardioimmunology Conference

„Der Zusammenhang zwischen CMV und Erkrankungen des Herzmuskels entwickelt sich derzeit zu einem wichtigen Thema an der Schnittstelle von Kardiologie und Immunologie“, sagt Prof. Dr. Georg Gasteiger. Der Direktor des Würzburger Instituts für Systemimmunologie verweist auf drei Posterpreise, die gerade in diesem Themenfeld bei der III. Cardioimmunology Conference verliehen wurden. Die Konferenz fand vom 30. September bis zum 2. Oktober in der Nähe von Madrid statt. Eleni Dapergola, Doktorandin am WüSI, erhielt einen Posterpreis für die in Circulation Research veröffentlichte Publikation. Marko Šustić wurde für ein Poster ausgezeichnet, das an diese Studie anknüpfte. Einen weiteren Posterpreis erhielt Alexandra Cirnu, Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Brenda Gerull am DZHI. Im Rahmen des SFB-Projekt A4 untersuchte Cirnu mögliche Zusammenhänge zwischen CMV und genetisch bedingten Kardiomyopathien. Die Ergebnisse wurden kürzlich als Preprint veröffentlicht (https://doi.org/10.64898/2025.12.11.693827) und werden derzeit wissenschaftlich begutachtet.

Publikation: Dapergola E, Šustić M, Ashour D, Melika ET, Cokarić Brdovčak M, Materljan Franki J, Golemac M, Lisnić B, Bellulovich E, Boivin-Jahns V, Krammer T, Le Gouge K, Rech L, Stangl V, Kashofer K, Rainer PP, Jahns R, Mariotti-Ferrandiz E, Marwan H, Terekhov M, Keshtkar M, Saliba AE, Cochain C, Arampatzi P, Srivastava M, Plein S, Ekinci Y, Spyridopoulos I, Jonjić S, Hofmann U, Frantz S, Brizić I, Gasteiger G, Campos Ramos G. Cytomegalovirus Latency Fuels Inflammation Following Myocardial Infarction. Circ Res. 2026 Sep 14. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.327799

Alkoholkonsumstörungen zählen weltweit zu den häufigsten Ursachen für gesundheitliche Beeinträchtigungen und vorzeitigem Tod. Prof. Dr. Lorenz Deserno vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und Dr. Hilmar Zech vom UKW und der Technischen Universität Dresden haben erstmalig gezeigt, dass Verhaltensveränderungen in einfachen Smartphonespielen Veränderungen im Trinken vorausgehen: In einer Studie mit 603 Personen mit Alkoholkonsumstörung stellten die Forschenden fest, dass die Studienteilnehmenden im darauffolgenden Monat häufiger mehr Alkohol tranken, wenn sie bei Smartphone-Spielen risikofreudiger wurden oder Informationen weniger gezielt für ihre Entscheidungen nutzten. Umgekehrt führte mehr Alkoholkonsum nicht zu diesen Veränderungen im Entscheidungsverhalten. Die im Fachjournal “Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging” veröffentlichten Studienergebnisse deuten somit darauf hin, dass spielerisch gestaltete Smartphone-Tests helfen könnten, Phasen mit erhöhtem Rückfall- oder Konsumrisiko frühzeitig zu erkennen. Das könnte neue Möglichkeiten für eine individualisierte, mechanismusbasierte Echtzeit-Intervention mittels spielerisch gestalteter Smartphone-Aufgaben eröffnen. 

Würzburg. Alkohol gehört für viele Menschen zum Alltag, sei es beim gemeinsamen Essen, Feiern oder Entspannen. Manche entwickeln jedoch ein kaum kontrollierbares Verlangen nach Alkohol. Trotz negativer gesundheitlicher oder sozialer Folgen fällt es ihnen schwer, weniger zu trinken oder ganz aufzuhören. Fachleute sprechen dann von einer Alkoholkonsumstörung. Entscheidend ist dabei nicht nur, wie viel jemand trinkt, sondern wie negativ der Alkoholkonsum das Verhalten und den Alltag bestimmt. 

Was kommt zuerst: verändertes Verhalten oder mehr Alkohol?

Frühere Querschnittsstudien haben gezeigt, dass Menschen mit einer Alkoholkonsumstörung, Schwierigkeiten haben, ihr Verhalten und ihre Impulse zu kontrollieren, und dass sie häufiger riskante Entscheidungen treffen. Unklar war jedoch bislang, was Ursache und was Folge ist: Gehen die Veränderungen im Denken und Verhalten einem gesteigerten Alkoholkonsum voraus oder sind sie dessen Folge? Dieser Frage sind Prof. Dr. Lorenz Deserno und Dr. Hilmar Zech vom Zentrum für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) in enger Kooperation mit Prof. Dr. Michael Smolka und Prof. Dr. Thomas Goschke von der Technischen Universität Dresden in einem Projekt des Sonderforschungsbereichs Transregio TRR 265 ReCoDe nachgegangen. Und tatsächlich konnten sie die Lücke in der Suchtforschung ein Stück weit schließen. 

TRR 265: Verlust und Wiedererlangung der Kontrolle bei Suchterkrankungen: Der SFB/TRR 265 untersucht, wie Menschen mit einer Suchterkrankung die Kontrolle über ihren Konsum verlieren und wiedererlangen können. Zentrale Standorte sind Berlin, Dresden und Mannheim. Lorenz Deserno hat am UKW eine Professur für Experimentelle Neurowissenschaften in der Entwicklungspsychiatrie inne und leitet die Arbeitsgruppe „Computational and Developmental Psychiatry“ (desernolab.ukw.de). Durch seine Promotion an der psychiatrischen Klinik der Charité – Universitätsmedizin Berlin und durch Kooperationen mit der Psychiatrie an der TU Dresden hatte Deserno bereits enge Kontakte zu den Forschenden des SFB/TRR. Hilmar Zech ist sowohl wissenschaftlicher Mitarbeiter an der TU Dresden als auch Postdoc in Desernos Arbeitsgruppe (desernolab.ukw.de).

Kognitive Funktionen mit Smartphone-Spielen messen

Lorenz Deserno und Hilmar Zech verbindet das Know-how, wie sich kognitive Funktionen mithilfe von smartphonebasierten Spielen messen lassen. „Wir fragen nicht, was oder wie die Personen denken, sondern lassen sie ganz bequem auf ihrem Smartphone unsere selbst entwickelten Spiele spielen. Aus kleinen Unterschieden im Verhalten, zum Beispiel in den Reaktionszeiten, können wir dann Rückschlüsse auf ihre kognitiven Funktionen ziehen“, erläutert Hilmar Zech. In seiner Promotion baute der Psychologe einen Annäherungs-Vermeidungs-Test aus dem Labor als Smartphone-App um. Damit untersuchte er, ob Personen mit unterschiedlichem Body-Mass-Index (BMI) anders auf bestimmte Bilder von Lebensmitteln reagieren, diese etwa schneller wegdrücken oder langsamer an sich heranziehen (https://doi.org/10.1037/xge0001386).

603 Personen mit Alkoholkonsumstörung ein Jahr lang begleitet

„Der Vorteil von Experimenten auf dem Smartphone ist, dass unsere Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer nicht zu uns ins Labor kommen müssen, sondern sie die Tests im Alltag durchführen können. Indem wir die Experimente zusätzlich als Spiel verpacken, unterhalten wir die Leute und halten sie bei der Stange“, sagt Lorenz Deserno. Genau diese Kombination hat es dem Studienteam des TRR265 ermöglicht, 603 Personen mit überwiegend leichter bis mittelschwerer Alkoholkonsumstörung ein Jahr lang zu begleiten und ihre regelmäßigen Angaben zum Alkoholkonsum mit den Ergebnissen aus den Spielen zur kognitiven Kontrolle und zum Entscheidungsverhalten zu verbinden. 

Deutliche Schwankungen im Alkoholkonsum

Jeden zweiten Tag erhielten die Teilnehmenden um 12 Uhr mittags einen Prompt auf ihrem Handy, der sie fragte, wie viel sie in den vergangenen zwei Tagen getrunken hatten. Dazu konnten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer aus zwölf Beispielen die entsprechende Menge auswählen - von Hochprozentigem im Schnapsglas über Bier in verschiedenen Einheiten bis zu Wein im Glas oder in der Flasche. „Die Schwankungen im Konsum waren deutlich. Einige trinken regelmäßig, andere unter der Woche gar nicht, dafür aber zwischen Donnerstag und Sonntag sehr viel“, sagt Lorenz Deserno. Ihr Leben sei aber noch nicht derart beeinträchtigt wie bei starken Alkoholabhängigen, die eine Entzugsbehandlung benötigen. Genau diese Risikoverläufe galt es zu untersuchen. Denn sie sind oft ein Einstiegskriterium für eine ausgeprägte Suchterkrankung. 

Die Probandinnen und Probanden wurden daher sehr sorgfältig ausgewählt. Zu Beginn der Studie und alle drei Monate erhielten sie zudem Labortests und Hirnscans. Darüber hinaus wurden ihnen in regelmäßigen Abständen Fragen zur Stimmung und zum Kontrollverhalten gestellt, wie sie sich fühlen und ob sie zum Beispiel gern weniger trinken möchten. Schließlich durften sie einmal im Monat jeweils vier Spiele à fünf Minuten spielen. 

Spiele testen Impulskontrolle, Arbeitsgedächtnis und Risikoverhalten

Die Spiele wurden im TRR265 und am UKW entwickelt, teilweise basierend auf einer Kooperation mit dem University College London, wo Lorenz Deserno einige Jahre tätig war. Die etwa 20-minütige Spielsession begann mit einem Spiel zur Impulskontrolle. Darin sollten die Teilnehmenden Früchte von einem Baum pflücken. Sobald eine Frucht braun wurde, durften sie nicht mehr daraufklicken. Der Test zeigte, wie schnell sie eine bereits automatisierte Reaktion unterbrechen konnten – eine Fähigkeit, die auch bei der Kontrolle von Suchtverhalten eine Rolle spielt. Beim zweiten Spiel ging es um das Arbeitsgedächtnis. Die Probandinnen und Probanden sollten sich zunehmend komplexer Muster merken und diese anschließend reproduzieren. 

Mit dem dritten und vierten Spiel wurde das Risikoverhalten untersucht. So durften die Probandinnen zwischen einem sicheren Ergebnis von 30 Punkten und einem Glücksrad, bei dem zwischen 0 und 60 Punkte möglich waren, wählen. Im letzten Spiel mussten sie sich zwischen zwei Kartenstapeln entscheiden. Der Stapel mit der höheren Endsumme gewann. Man konnte auf Risiko gehen und sich sofort entscheiden oder Punkte investieren, um weitere Informationen zu den Karten zu erhalten. Je mehr Punkte investiert wurden, desto vorsichtiger wurden Entscheidungen vorbereitet. 

Wer risikofreudiger entscheidet, trinkt später häufig mehr 

Die jetzt im Fachjournal „Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging“ veröffentlichten Auswertungen zeigen, wie die Schwankungen in der Spielweise im dritten und vierten Spiel zum Risikoverhalten mit den Schwankungen im Alkoholkonsum zusammenhängen. Veränderungen im Entscheidungsverhalten gingen Veränderungen im Alkoholkonsum voraus. Ein höherer Alkoholkonsum führte hingegen nicht zu diesen Veränderungen im Entscheidungsverhalten. Die ersten beiden Spiele zur Impulskontrolle und zum Arbeitsgedächtnis zeigten diese Zusammenhänge nicht. 

„Wer im Spiel risikofreudiger oder unvorsichtiger war, hat im darauffolgenden Monat häufig mehr Alkohol konsumiert“, erklärt Hilmar Zech. „Und das hat uns schon überrascht. Nicht das Ergebnis an sich, denn so lauteten auch unsere Hypothesen. Aber dass wir diese Hypothesen mit unseren neuen smarpthonebasierten und spielerischen gestalteten Messmethoden auf Anhieb belegen konnten, ist in der Forschung nicht oft der Fall.“ Deserno ergänzt: „Es freut uns ungemein, dass es uns gelungen ist, mit unseren Messmethoden alltagsnahe Schwankungen im Trinkverhalten und in wichtigen Funktionen des Entscheidungsverhaltens abzubilden.“

Smartphone als Frühwarnsystem für erhöhtes Trinkrisiko 

Darauf will das Team nun aufbauen. Denn die Ergebnisse könnten dabei helfen, frühe Warnzeichen für Phasen mit erhöhtem Trinkrisiko zu erkennen und Betroffene künftig gezielt zu unterstützen. „Wir könnten smartphonebasierte Spiele zum Beispiel als Risikoindikator nutzen und bei auffälligen Messungen frühzeitig intervenieren“, meint Zech. Eine solche Intervention könnte neben einer reinen Kontaktaufnahme und Information über das erhöhte Risiko auch beratungs- und gesprächsbasierte Methoden umfassen. Aber auch spielerische Interventionen sind vorstellbar. „Dieser Präventionsansatz wäre beim Substanzkonsum extrem wichtig, um größeren, nach längerem Konsum eintretenden Schaden zu verhindern und die Personen vor einer starken Abhängigkeit mit allen körperlichen und sozioökonomischen Folgen zu schützen“, sagt Deserno.

Aktuell untersucht das Studienteam unterschiedliche Zeitfrequenzen. Dazu lassen sie 150 Probandinnen und Probanden über einen Zeitraum von zwölf Wochen jeweils zweimal am Tag spielen, und zwar vier Wochen am Anfang und vier Wochen am Ende. Deserno: „Dadurch können wir die Effekte hoffentlich noch besser verstehen und den Zeitpunkt, zu dem sich beispielsweise die Risikopräferenzen verändern, genauer einordnen.“

Publikation: Hilmar Zech, Maria Waltmann, Dominic Reichert, Fabian Arntz, Ying Lee, Markus Reichert, Rachel L. Bedder, Robb B. Rutledge, Thomas Goschke, Bernd Lenz, Patrick Bach, Falk Kiefer, Michael Marxen, Rainer Spanagel, Heike Tost, Ulrich Ebner-Priemer, Michael A. Rapp, Andreas Heinz, Ray Dolan, Michael N. Smolka, Lorenz Deserno. Fluctuations in real-life drinking in alcohol use disorder: A one-year longitudinal study using gamified tasks of decision making and cognitive control. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 2026, ISSN 2451-9022, https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2026.07.019.

Die Bildung neuer Blutgefäße wird durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Signalstoffe und Rezeptoren gesteuert. Einer dieser Rezeptoren, FLT1, kommt in einer vollständigen und einer verkürzten Form vor. Welche Aufgaben die beiden Varianten bei der Gefäßbildung übernehmen, war bislang weitgehend unklar. Im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1525 „Kardio-immune Schnittstellen“ hat die Experimentelle Biomedizin II am Universitätsklinikum Würzburg nun ein neues Mausmodell entwickelt. Damit konnten die Forschenden unter der Leitung von Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen erstmals gezielt untersuchen, welche Rolle die verkürzte Form von FLT1 für die Entwicklung und Reparatur von Blutgefäßen spielt. Die in dem Fachjournal „Cardiovascular Research“ veröffentlichten Erkenntnisse könnten langfristig zu neuen Ansätzen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen.

Würzburg. Nach einem Herzinfarkt oder bei Durchblutungsstörungen versucht der Körper, die Engpässe in der Blutversorgung durch den Ausbau des Gefäßnetzes auszugleichen. Sobald dem Körper ein Sauerstoffmangel signalisiert wird, schüttet er spezielle Botenstoffe, wie beispielsweise den Gefäßwachstumsfaktor (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), aus. Damit das Signal der VEGFs zur sogenannten Angiogenese, also der Neubildung von Blutgefäßen aus bereits vorhandenen Gefäßen, in der Endothelzelle ankommt, muss es an die Rezeptoren dieser Zellen binden. Eines dieser Rezeptorproteine ist VEGFR1, das durch das Gen FLT1 kodiert wird. 

flFLT1 und sFLT1: Zwei Isoformen eines Gens 

Aus dem Gen entstehen jedoch zwei Varianten von FLT1. Der vollständige Rezeptor (flFLT1 für full-length FLT1) sitzt in der Zellmembran, während die verkürzte, lösliche Variante (sFLT1 für soluble FLT1) frei im Gewebe schwimmt. Wie genau die beiden Formen von FLT1 die Bildung neuer Blutgefäße, die Reparatur von geschädigtem Gewebe und die Erholung der Herzfunktion beeinflussen, war bislang jedoch weitgehend unklar.

Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen, Leiterin des Instituts für Experimentelle Biomedizin II am Universitätsklinikum Würzburg (UKW), liefert mit ihrer aktuellen Studie, die in der Fachzeitschrift „Cardiovascular Research“ veröffentlicht wurde, neue Einblicke in die biologische Funktion von FLT1. 

Alternative Polyadenylierung (APA) als molekularer Schalter 

Die unterschiedlichen Varianten entstehen durch alternative Polyadenylierung (APA). Bei diesem natürlichen zellulären Prozess entscheidet die Zelle, an welcher Stelle sie die mRNA, also die Kopie des FLT1-Gens und somit den Bauplan für das Protein FLT, abschneidet. „Wir erkennen immer häufiger, dass APA die Expression vieler Gene beeinflusst, die mit Herz-Kreislauferkrankungen in Zusammenhang stehen“, sagt Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen. Allerdings standen bislang keine In-vivo-Modelle zur Verfügung, mit denen sich APA gezielt verändern und die Auswirkungen auf die physiologischen Funktionen der verschiedenen Isoformen untersuchen ließen.

Etablierung eines innovativen experimentellen Ansatzes zur Untersuchung verkürzter Proteinvarianten 

Gemeinsam mit ihrem Team hat sie ein spezielles Mausmodell entwickelt, mit dem sich die APA gezielt nutzen lässt, um die Bildung der verschiedenen FLT1-Proteinvarianten im lebenden Organismus zu steuern. Durch die Veränderung der Expression der membrangebundenen FLT1-Variante hin zur verkürzten, löslichen Form konnten die Forschenden erstmals die Funktionen der beiden Isoformen unterscheiden. 

Lösliche FLT1-Variante wirkt sich positiv auf Gefäßneubildung und Herzregeneration aus

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die lösliche FLT1-Variante ausreicht, um die normale Entwicklung des Gefäßsystems während der Embryonalentwicklung, die sogenannte Vasculogenese, aufrechtzuerhalten“, berichten die beiden Erstautorinnen Maja Bundalo und Sandra Vorlova. „Gleichzeitig führte die veränderte Isoformverteilung, also das Fehlen der vollständigen FLT1-Variante, dazu, dass sich nach einem Gewebeschaden mehr neue Blutgefäße bildeten. Dadurch wurde das geschädigte Gewebe besser versorgt und das Herz konnte sich nach einem Infarkt deutlich besser regenerieren.“

Auf molekularer Ebene führte die Veränderung der FLT1-Expression zu einer Umprogrammierung von Endothel- und Herzmuskelzellen, wodurch diese energieeffizienter und entzündungshemmender wurden. Diese Veränderungen könnten die beobachteten kardioprotektiven Effekte erklären.

Perspektiven für neue Therapieansätze

Da diese im Rahmen des Würzburger Sonderforschungsbereichs SFB 1525 „Kardio-immune Schnittstellen“ gewonnenen Erkenntnisse langfristig zur Entwicklung neuer Therapieansätze für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen könnten, arbeitet das interdisziplinäre Team gemeinsam mit nationalen und internationalen Partnern daran, die hier identifizierten Mechanismen therapeutisch nutzbar zu machen. 

Außerdem möchten die Forschenden die Funktion der FLT1-Gen-Isoformen in anderen Zelltypen und Krankheitsmodellen untersuchen. Das neue Mausmodell erweitert den Forschungshorizont über die Herz-Kreislauf-Forschung hinaus und ermöglicht die Untersuchung der Funktion von sFLT1 in anderen Erkrankungen. Insbesondere bei Präeklampsie und bei Tumoren sind Veränderungen der sFLT1-Expression bereits seit Längerem bekannt. „Da solche Mechanismen in einer Vielzahl von Genen vorkommen, eröffnet die Arbeit zudem neue Möglichkeiten für die Erforschung bislang unbekannter Genfunktionen“, kommentiert Alma Zernecke-Madsen. 

Publikation: Maja Bundalo, Sandra Vorlova, Jessica Ulrich, Giuseppe Rizzo, Elke Butt, Hendrik Bartolomaeus, Hla Ali, Ruggero Barbieri, Leon Richter, Leonie Höna, Manuel Egg, Julian Bock, Sarah Schäfer, Núria Amézaga Solé, Annabelle Rosa, Clément Cochain, Andreas Beilhack, Wolfgang Kastenmüller, Erik Henke, Boris V. Skryabin, Timofey S. Rozhdestvensky, Moritz Wildgruber, Kari Alitalo, Kristina Lorenz, Michaela Kuhn, Alma Zernecke. Redirecting full-length FLT1 expression towards its soluble isoform by targeting alternative polyadenylation promotes postischaemic angiogenesis, Cardiovascular Research, 2026, cvag198, https://doi.org/10.1093/cvr/cvag198

Text: KL/Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Was bislang vor allem als hochwirksame Therapie gegen bestimmte Blutkrebserkrankungen bekannt ist, könnte künftig auch Menschen nach einem Herzinfarkt helfen oder sie langfristig sogar davor schützen. Ein internationales Forschungskonsortium unter der Leitung des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) entwickelt erstmals CAR-T-Zelltherapien, die Entzündungsreaktionen nach einem Herzinfarkt gezielt bremsen und die Heilung des Herzmuskels fördern sollen. Darüber hinaus wollen die Forschenden einen zweiten Therapieansatz entwickeln, der chronische Entzündungen in atherosklerotischen Plaques reguliert und somit langfristig Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen könnte. Atherosklerotische Plaques sind Ablagerungen in den Gefäßwänden, welche die Herzkranzgefäße verengen können. Wenn eine solche Plaque aufreißt, kann sich ein Blutgerinnsel bilden, das das Gefäß plötzlich verschließt und somit einen Herzinfarkt auslöst. Für das Projekt CARDIO stehen rund sieben Millionen Euro aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon Europe der Europäischen Union zur Verfügung. Davon fließen rund 2,8 Millionen Euro an den Standort Würzburg.

CAR-T-Zellen zerstören Krebszellen, CAR-Tregs regulieren fehlgeleitete Immunreaktionen

CAR-T-Zellen gelten als Meilenstein in der Krebsmedizin. Dabei werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, gentechnisch so verändert, dass sie an ihrer Oberfläche sogenannte Chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) bilden. Mithilfe dieser Rezeptoren können die Immunzellen die Krebszellen anhand ihrer charakteristischen Oberflächenmoleküle gezielt erkennen und zerstören. „Dieses Grundprinzip übertragen wir nun erstmals konsequent auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen – allerdings mit einem entscheidenden Unterschied. Unsere CAR-T-Zellen sollen nicht töten, sondern schützen. Anstelle aggressiver Killerzellen entstehen regulatorische CAR-T-Zellen, sogenannte CAR-Tregs. Diese wandern gezielt in geschädigtes Herzgewebe ein und dämpfen dort überschießende Entzündungsreaktionen“, erklärt Dr. Maik Luu das Prinzip. Der Juniorprofessor für Translationale Medizin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie koordiniert das innovative Projekt.

Würzburger Expertise

Dass das Projekt am UKW initiiert wurde, ist kein Zufall: Es vereint langjährige Expertise aus den Bereichen Immunkardiologie, Gefäßbiologie und Zelltherapie. Forschende aus mehreren Instituten bringen ihre komplementären Stärken ein – von den immunologischen Grundlagen der Gefäßentzündungen und Herzheilung über die Identifizierung geeigneter Zielstrukturen bis hin zur Entwicklung und präklinischen Erprobung neuer Zelltherapien.

„Nach einem Herzinfarkt muss das Immunsystem eine Balance finden: Einerseits sind Entzündungsreaktionen notwendig, um geschädigtes Gewebe zu beseitigen und die Reparatur einzuleiten. Andererseits kann eine überschießende Immunaktivierung die Herzfunktion weiter beeinträchtigen“, erläutert Prof. Dr. Ulrich Hofmann. Der Oberarzt der Medizinischen Klinik I fand bereits 2012 heraus, dass T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Heilung nach einem Herzinfarkt spielen. Der Biologe Prof. Dr. Gustavo Ramos knüpfte daran an. Er identifizierte gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) in Würzburg das Strukturprotein der Herzmuskelzellen, Myosin, als entscheidende Zielstruktur der Immunantwort. 

Myosinspezifische regulatorische T-Zellen begrenzen Entzündungsprozesse im geschädigten Herzen

„Nach einem Herzinfarkt wird Myosin aus zerstörten Herzmuskelzellen freigesetzt. Während bestimmte T-Zellen dadurch Entzündungen verstärken können, erkennen regulatorische T-Zellen dieselben Strukturen und helfen dabei, die Immunreaktion zu begrenzen und die Heilung einzuleiten“, erläutert Gustavo Ramos. Für seine wegweisenden Erkenntnisse in der Immunkardiologie wurde er gerade von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit dem bedeutenden Arthur-Weber-Preis ausgezeichnet. 

Im EU-Projekt CARDIO werden nun erstmals T-Zellen mit einem CAR ausgestattet, der gegen das Myosin-Protein im Herzen greift. Zusätzlich erhalten sie den Transkriptionsfaktor FOXP3, der ihnen ihre entzündungshemmenden Eigenschaften verleiht. 

CAR-T-Zellen als akute Therapie beim Herzinfarkt und zur Prävention von Atherosklerose 

„Während wir in der Krebsbehandlung die T-Zellen dazu anregen, inflammatorische Botenstoffe zu entwickeln, damit der Tumor besser erkannt wird, wollen wir hier das Gegenteil erreichen. Wir möchten, dass die T-Zellen blockierende Substanzen produzieren“, schildert Maik Luu das Konzept. Seine ehemalige Doktorandin und nun Postdoktorandin Dr. Sarah Staudt hat für den Antrag wesentliche Vorarbeiten geleistet. Luus Expertise liegt vor allem in der metabolischen Optimierung und funktionellen Verstärkung der therapeutischen T-Zellen. Bislang zielten seine Arbeiten darauf ab, zelluläre Immuntherapien so weiterzuentwickeln, dass sie bei guter Verträglichkeit länger wirksam bleiben und künftig auch gegen solide Tumoren erfolgreich eingesetzt werden können. Das Projekt CARDIO erweitert das Portfolio der Anwendungsgebiete: nicht nur in der Behandlung von Herzinfarkten, sondern auch in der Prävention, die hier in den Blutgefäßen beginnt, nämlich bei der Behandlung von Atherosklerose. 

Schädliche Entzündungsprozesse in Blutgefäßen stoppen

Mit regulatorischen T-Zellen im Herzen, aber auch in der Gefäßimmunologie und Atherosklerose beschäftigt sich Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen. Die Leiterin des Instituts für Experimentelle Biomedizin II und stellvertretende Sprecherin des Würzburger Sonderforschungsbereichs SFB 1525 „Kardiovaskuläre Schnittstellen“ hat mit ihrer Forschung wesentlich zu dem heutigen Verständnis beigetragen, dass Atherosklerose keine reine Fettstoffwechselerkrankung, sondern eine chronische Entzündung der Gefäßwand ist. Dabei hat sie vor allem untersucht, wie Immunzellen in die Gefäßwand gelangen, wie sie dort miteinander kommunizieren und ob sie die Entzündung anheizen oder bremsen. 

„Das Immunsystem wirkt auch bei Atherosklerose wie ein zweischneidiges Schwert. Manche Zelltypen fördern die Entzündung, andere – etwa T-Zellen oder bestimmte Makrophagen – können sie begrenzen und damit Gefäßschäden eindämmen. Das Ziel unserer neuen CAR-T-Zell-Therapie besteht deshalb nicht darin, das Immunsystem vollständig zu unterdrücken, sondern die schädlichen Entzündungsprozesse gezielt zu bremsen und die schützenden zu fördern“, sagt Alma Zernecke-Madsen. „Indem wir die Entzündungsprozesse in den Gefäßwänden beeinflussen, könnten wir langfristig vor den Folgen chronischer Gefäßentzündungen schützen und damit möglicherweise Herzinfarkten vorbeugen.“

Antikörper gegen relevante Zielstrukturen in Plaques

Das Würzburger Team erhält hierbei Unterstützung von Professorin Almudena Ramiro. Sie erforscht am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) in Madrid unter anderem krankheitsspezifische Zielmoleküle in atherosklerotischen Plaques. Die von ihrer Arbeitsgruppe entwickelten Antikörper dienen als Vorlage für neuartige CARs, mit denen sich Immunzellen gezielt gegen krankhafte Zellen in atherosklerotischen Plaques richten lassen.

Genetische Analyse und Optimierung einzelner Zellprodukte und Bindemoleküle durch Protein-Engineering

Weitere wichtige Projektpartner forschen in Wien. So nutzt das Team um Prof. Dr. Christoph Bock am CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – zum Beispiel modernste CRISPR- und Einzelzelltechnologien, um weitere Rezeptoren und genetische Schalter zu identifizieren, die regulatorische T-Zellen noch wirksamer machen könnten. Die Verfahren erlauben es, die Auswirkungen einzelner genetischer Veränderungen auf die Funktion und das Verhalten der Immunzellen mit bisher unerreichter Präzision zu untersuchen. Prof. Dr. Michael Traxlmayr, ausgewiesener Experte für Protein Engineering an der Universität für Bodenkultur Wien (BOKU), wird mit seiner Expertise dazu beitragen, eine neue Generation von Bindemolekülen zu erzeugen und Proteine zu entwickeln, die entzündungsfördernde Signale gezielt ausschalten. 

Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen

Ein wichtiger Partner im CARDIO-Konsortium ist außerdem die DKMS. Die Deutsche Knochenmarkspenderdatei verfügt über eine der größten und am besten charakterisierten Spenderdatenbanken weltweit. Davon profitieren nicht nur Patientinnen und Patienten mit Blutkrebs. Die umfassende genetische Charakterisierung eröffnet auch für neue Zelltherapien wertvolle Möglichkeiten.

Denn im Gegensatz zu den in der Onkologie zugelassenen CAR-T-Therapien, die individuell für jede Patientin und jeden Patienten hergestellt werden, müssen die CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Herzinfarkten sofort verfügbar sein. „Deshalb arbeiten wir an einer allogenen Therapie. Das heißt, die Zellen stammen dann von gesunden Spenderinnen und Spendern, sind bereits vorproduziert und werden tiefgefroren gelagert – sogenannte Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen. Oder anders ausgedrückt: CAR-T-Zellen von der Stange“, berichtet Maik Luu. Mithilfe des DKMS-Registers sollen Spenderinnen und Spender mit möglichst häufig vorkommenden HLA-Merkmalen ausgewählt werden. HLA steht für humanes Leukozyten-Antigen. Je ähnlicher die HLA-Merkmale von Spender und Empfänger sind, desto geringer ist das Risiko einer Abstoßungsreaktion oder – bei Stammzelltransplantationen – einer Graft-versus-Host-Erkrankung. Auf dieser Grundlage können CAR-T-Zellen entwickelt werden, die für einen möglichst großen Teil der Bevölkerung geeignet sind. „Wenn die körperfremden Zellen nach kurzer Zeit wieder abgestoßen werden, ist das nicht so tragisch wie bei der Krebsbehandlung, bei der die Zellen möglichst lange persistieren und wirken sollen“, so Luu. 

Translation von Beginn an mitgedacht 

Die neuen Zellprodukte werden zunächst in Zellkulturen und Tiermodellen untersucht und anschließend an menschlichem Gewebe getestet. Das Ziel besteht darin, bis zum Ende des vierjährigen Projekts ausreichend Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu generieren, um diese Innovation möglichst schnell in die klinische Anwendung zu überführen. Für die Translation arbeitet das Projektteam mit dem Biotech-Unternehmen T-Curx zusammen, eine Ausgründung der Universitätsmedizin Würzburg von Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie. T-Curx entwickelt unter anderem neue Verfahren, mit denen sich CAR-T-Zelltherapien einfacher, schneller und kostengünstiger herstellen lassen – im Idealfall direkt in der Klinik.

CAR-T-Technologie erobert neue Krankheitsfelder

Das Projekt CARDIO zeigt, dass die in Würzburg aufgebaute Expertise in der Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien zunehmend auch auf neue Krankheitsfelder übertragen wird. „Wir sehen großes Potenzial für Zelltherapien auch außerhalb der Onkologie“, sagt Michael Hudecek. „Insofern ist die Förderung im Rahmen von Horizon Europe ein toller Erfolg. Sie zeigt die hohe wissenschaftliche Relevanz des Projekts und eröffnet für uns die Chance, mit starken Partnerinnen und Partnern die Möglichkeiten der CAR-Technologie für völlig neue medizinische Anwendungen zu erschließen.“

Text: KL/Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Die Nachricht erreichte ihn in Italien: Georg Nagel (73) erhält in diesem Jahr den Nobelpreis für Medizin. Nagel hat von 2004 bis 2021 als Professor für Molekulare Pflanzenphysiologie am Lehrstuhl für Botanik I am Julius-von-Sachs-Institut des Biozentrums und danach bis Ende Juni 2026 als Seniorprofessor am Physiologischen Institut der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) geforscht und gelehrt. 

Die mit rund einer Million Euro dotierte Auszeichnung erhält er zusammen mit seinen Kollegen Karl Deisseroth (Stanford University) und Peter Hegemann (Humboldt-Universität Berlin) für ihre gemeinsamen Entdeckungen über lichtgesteuerte Ionenkanäle und zur Optogenetik.

An der Universität Würzburg löste die Nachricht große Begeisterung aus: „Im Namen der JMU gratuliere ich unserem 15. Nobelpreisträger von ganzem Herzen zu dieser Spitzen-Auszeichnung“, sagt Universitätspräsident Paul Pauli. „Für seine herausragenden wissenschaftlichen Leistungen haben wir Georg Nagel erst vor zwei Jahren mit der JMU-Röntgenmedaille ausgezeichnet. Schon vorher hatte er mit seinen Mitforschenden zahlreiche international renommierte Preise erhalten.“

Professor Dirk Becker vom Lehrstuhl für Botanik I hat über 20 Jahre lang mit Georg Nagel geforscht. Die Optogenetik hat ihre Ursprünge in Pflanzenzellen, in Algen. „Dass dieses System hilfreich für die Erforschung des menschlichen Gehirns sein dürfte, wurde sehr früh erkannt. Die Arbeiten von Georg Nagel und seinen Mitforschenden waren in dieser Hinsicht wirklich bahnbrechend“, sagt Dirk Becker. Georg Nagel schätzt er als „sehr angenehmen und umgänglichen Kollegen mit vielen Ideen und wissenschaftlicher Kreativität. Ich freue mich sehr für ihn!“

Die nobelpreiswürdigen Arbeiten

Georg Nagel, Karl Deisseroth und Peter Hegemann haben bei der Erforschung des Gehirns für außerordentliche Fortschritte gesorgt: Ihre Entdeckungen ermöglichen es, die Aktivität einzelner Nervenzellen in einem lebenden Gehirn mit Hilfe von Licht an- oder abzuschalten.

Diese Methode mit dem Namen Optogenetik werde mittlerweile in Laboren auf der ganzen Welt eingesetzt, wie das Nobel-Komitee am 5. Oktober 2026 mitteilte (https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2026/popular-information/).

Dank der Arbeiten der drei neuen Nobelpreisträger seien Forschende nun dazu in der Lage, Erinnerungen zum Leben zu erwecken, Gefühle zu erzeugen, Verhaltensweisen zu steuern und die Arten von Nervenzellen zu untersuchen, die an psychiatrischen und neurologischen Störungen beteiligt sind, so das Komitee. Die Optogenetik habe das Wissen über das Gehirn grundlegend geändert. Zudem habe sie wichtige Erkenntnisse darüber geliefert, wie das Nervensystem mit Zellen in anderen Bereichen des Körpers zusammenspielt, beispielsweise im Herzen und im Darm.

Werdegang von Georg Nagel

Georg Nagel, geboren am 24. August 1953 in Weingarten, begann seine akademische Laufbahn mit einem Studium der Biologie und Biophysik an der Universität Konstanz. Einer kurzen Beschäftigung als Lehrer an einem Schweizer Gymnasium schloss sich ab 1984 das Promotionsstudium an der Goethe-Universität Frankfurt an. Dieses beendete er 1988 erfolgreich mit seiner Dissertation.

Nach einer fünfjährigen Post-Doc-Zeit in den USA, die Georg Nagel an die Yale University sowie an die Rockefeller University in New York geführt hatte, kehrte er als Forschungsgruppenleiter 1993 an seine ehemalige Wirkungsstätte zurück, das Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main. Von 1995 bis 2000 war er zusätzlich wissenschaftlicher Assistent am Institut für Biophysik der Goethe-Universität Frankfurt und habilitierte sich dort im Bereich der Biophysikalischen Chemie. Im Kontext seiner Habilitation forschte er 1999 als Marie-Curie-Fellow an der Universität Neapel.

Im Jahr 2004 erhielt Georg Nagel einen Ruf an die Julius-Maximilians-Universität Würzburg, wo er bis 2021 die Professur für Molekulare Pflanzenphysiologie innehatte. Von 2021 bis Ende Juni 2026 war er als Seniorprofessor am Physiologischen Institut der JMU aktiv.

Viele Auszeichnungen erhalten

Für seine wissenschaftlichen Leistungen hat Georg Nagel bereits viele Auszeichnungen bekommen. Zwei der wichtigsten sind der Wiley Prize in Biomedical Sciences und der Karl Heinz Beckurts-Preis, die er 2010 zusammen mit Peter Hegemann und Ernst Bamberg erhielt.

Nagel wurde außerdem geehrt mit dem International Prize for Translational Neuroscience (2012), dem Louis-Jeantet-Preis (2013), dem Brain Prize (2013), der Aufnahme als Mitglied in die European Molecular Biology Organization (2015), dem Rumford-Preis (2019) und dem Shaw Prize (2020). Die Universität Würzburg verlieh ihm 2024 für seine herausragenden wissenschaftlichen Leistungen die Röntgenmedaille. Der Nobelpreis krönt nun diese lange Liste an Auszeichnungen.

Pressemitteilung der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) vom 5. Oktober 2026

Die Optogenetik zeigt eindrucksvoll, wie aus einer wissenschaftlichen Entdeckung ein völlig neues Werkzeug für die Medizin entstehen kann. Welche Möglichkeiten sich daraus bereits heute ergeben und welche Therapien künftig davon profitieren könnten, erläutern Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Würzburg.

Prof. Dr. Matthias Frosch, Dekan der Medizinischen Fakultät Würzburg:  „Medizinischer Fortschritt entsteht nicht allein dort, wo bereits nach einer konkreten Therapie gesucht wird. Oft beginnt er mit einer grundlegenden Frage und einer neuen Methode, die zunächst weit von der klinischen Anwendung entfernt scheint. Die Optogenetik ist dafür ein beeindruckendes Beispiel: Sie hat unser Verständnis biologischer und neuronaler Prozesse grundlegend erweitert und damit neue Wege für die medizinische Forschung eröffnet. Der Nobelpreis erinnert uns daran, wie wichtig es ist, solcher erkenntnisgetriebenen Grundlagenforschung den notwendigen Raum zu geben.“

Prof. Dr. Carmen Villmann und Prof. Dr. Philip Tovote vom Institut für Klinische Neurobiologie: „Die Arbeiten von Georg Nagel, Peter Hegemann und Karl Deisseroth zur Optogenetik haben die Neurowissenschaften in den letzten beiden Jahrzehnten zweifellos revolutioniert. Mit der Optogenetik stehen uns heute sehr präzise Werkzeuge zur Untersuchung der Funktion von Nervenzellen zur Verfügung. Erst so wurde es möglich, grundlegende Schaltkreis- und Netzwerkmechanismen von gesunden und erkrankten Nervensystemen zu verstehen. Für unsere Forschung im Bereich der klinischen Neurobiologie, bei der wir mit Karl Deisseroth zusammenarbeiten, ist die Optogenetik, mit der wir die Aktivität ausgewählter Nervenzellen gezielt steuern können, eines der wichtigsten Instrumente."

Prof. Dr. Sebastian Walther, Direktor der Klinik für Psychiatrie, Psychosomotik und Psychotherapie am UKW: „Die Technik der Optogenetik, für deren Entwicklung Deisseroth, Hegemann und Nagel ausgezeichnet wurden, ermöglicht die gezielte Erforschung einzelner neuronaler Schaltkreise im Tiermodell. Seit 20 Jahren sind damit erstaunliche Erkenntnisse für psychische Erkrankungen gewonnen worden, so z.B. für Verhaltensänderungen, das Belohnungssystem oder Schaltkreise für Angst. Das Verständnis für die Funktion und Steuerung von Hirnnetzwerken ist zentral für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden wie der gezielten Hirnstimulation, die bei neuropsychiatrischen Erkrankungen zum Einsatz kommt.“

Prof. Dr. Gustavo Ramos, Leiter des Immunkardiologischen Labors am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg: „Ich lernte den großartigen Georg Nagel im Jahr 2018 kennen, als ich gerade als Juniorgruppenleiter am DZHI anfing. Wir planten am UKW ein Projekt zur kardialen Optogenetik, und Georg Nagel gab uns ganz selbstverständlich und unprätentiös hilfreiche Tipps. Damals habe ich meinen Studenten schon gesagt: „Vielleicht habt ihr gerade einen zukünftigen Nobelpreisträger getroffen.” Seine Arbeit an lichtgesteuerten Proteinen in Frosch-Eizellen ist bahnbrechend und zeigt, wie wichtig die neugiergetriebenen Grundlagenwissenschaften sind. Eine fundamentale Entdeckung in der Biologie kann einen immensen medizinischen Einfluss haben. Herzlichen Glückwunsch zu diesem wohlverdienten Nobelpreis!"

Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW: „Prof. Georg Nagel hat mit der Entdeckung der lichtabhängigen Ionenkanäle den Weg zu einer zelltypspezifischen Neuromodulation geebnet. Diese stellt heute eine der wichtigsten neurowissenschaftlichen Methoden zur Analyse von Gehirnnetzwerken dar, die normalem Verhalten oder Krankheitssymptomen zugrunde liegen. In einer frühen Arbeit konnte die Gruppe um Prof. Karl Deisseroth unter anderem mit dieser Methode einen grundlegenden Mechanismus der tiefen Hirnstimulation bei Parkinson aufklären. Ob die Optogenetik selbst einmal therapeutisch beim Menschen angewandt wird, ist fraglich. Sie hat jedoch den Weg zu anderen zelltypspezifischen Neuromodulationsverfahren geebnet, die eine gezielte Netzwerktherapie beim Menschen vielversprechend erscheinen lassen. Hiervon profitiert auch der SFB Retune. In dem Sonderforschungsbereich untersuchen wir, wie sich die Netzwerkaktivität bei Parkinson und anderen Bewegungsstörungen therapeutisch beeinflussen lässt. Dazu setzen wir elektrische Stimulation ein, die relativ unspezifisch auf eine große Zahl von Nervenzellen in der Nähe der Stimulationselektrode wirkt.“

Prof. Dr. Stephan Hackenberg, Direktor der HNO-Klinik: „Optogenetik verbindet Grundlagenforschung mit dem Potenzial für ganz neue Therapieansätze: Licht könnte künftig helfen, biologische Prozesse gezielter und präziser zu steuern. Optogenetische Verfahren können zum Beispiel die Hörrehabilitation mit Cochlea-Implantaten verbessern. Konventionelle Cochlea-Implantate ermöglichen bereits vielen hochgradig schwerhörigen oder ertaubten Menschen wieder funktionelles Hören, sind aber in der räumlichen Auflösung der Reizung begrenzt. Optogenetische Ansätze könnten hier eine deutlich präzisere Stimulation ermöglichen und damit insbesondere das Sprachverstehen im Störgeräusch und das Hören von Musik weiter verbessern.“

Prof. Dr. Jost Hillenkamp, Direktor Augenklinik: „Die Verleihung des Nobelpreises für die Entwicklung der Optogenetik freut uns Augenärztinnen und Augenärzte besonders. Optogenetische Ansätze eröffnen möglicherweise neue Perspektiven für die Behandlung erblicher Netzhauterkrankungen, für die bislang keine Therapie zur Verfügung steht und bei denen klassische gentherapeutische Ansätze an ihre Grenzen stoßen. Darüber hinaus bietet die Optogenetik spannende neue Möglichkeiten für die experimentelle ophthalmologische Forschung.“

Würzburg. Schmerz wird durch ein ausgeklügeltes Alarmsystem des Körpers ausgelöst, das dazu dient, uns vor Gefahren zu warnen. Spezialisierte Nervenzellen, sogenannte Nozizeptoren, nehmen Reize wie extreme Hitze oder starken Druck wahr und leiten diese als elektrische Signale an das Gehirn weiter. Dabei helfen ihnen Schmerzkanäle, die sich als Proteine auf ihrer Oberfläche befinden und wie ein molekulares Tor funktionieren. Wird der Schmerzkanal durch einen Reiz aktiviert, können geladene Teilchen, so genannte Ionen, durch die Membran strömen, wodurch das elektrische Signal entsteht. Somit entscheiden die Schmerzkanäle auch darüber, wann ein Schmerzreiz entsteht und wie stark das Signal weitergeleitet wird.  Einer dieser Kanäle ist TRPA1 (Transient Receptor Potential Ankyrin 1). 

Starke Schmerzen trotz verminderter Funktion des Schmerzkanals

Prof. Dr. Nurcan Üçeyler, leitende Oberärztin der Neurologie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), hat mit ihrer Arbeitsgruppe „Translationale Somatosensorik” eine seltene genetische Veränderung des TRPA1-Kanals genauer untersucht und dabei eine Überraschung erlebt: Obwohl der Studienpatient unter starken Schmerzen leidet, zeigte sich, dass dieser veränderte Schmerzkanal weniger aktiv ist. 

„Das Überraschende ist der scheinbare Widerspruch“, erläutert die Professorin für neuromuskuläre Neurologie und Schmerz. „Die untersuchte TRPA1-Variante macht den Schmerzkanal nicht, wie man zunächst vermuten könnte, überaktiv, sondern im Gegenteil, seine Funktion ist vermindert. Trotzdem ist die genetische Variante mit starken Schmerzen und einer Small Fiber Neuropathie verbunden“, so Üçeyler. 

Bei einer Small Fiber Neuropathie sind die dünnen Nervenfasern des Körpers geschädigt, an deren Ende die Nozizeptoren sitzen. Durch die Schädigung dieser Fasern kommt es zu extremen Fehlsteuerungen der Schmerzsignale. Häufige Symptome sind beispielsweise brennende oder stechende Schmerzen, eine Überempfindlichkeit gegenüber Berührungen sowie eine veränderte Wahrnehmung von Temperaturen.   

Titelbild der Oktoberausgabe von PAIN

Um die Auswirkungen der genetischen Veränderung auf den Schmerz genauer zu untersuchen, stellte Dr. Nicole Michelle Schottmann, wissenschaftliche Mitarbeiterin von Nurcan Üçeyler, aus den Zellen des Patienten im Labor Nervenzellen her. Diese patienteneigenen Nervenzellen wurden zudem mit einem weiteren Zellmodell verglichen. Die Ergebnisse konnte Nicole Schottmann nun als Erstautorin in der renommierten Fachzeitschrift PAIN platzieren. Das offizielle Journal der International Association for the Study of Pain, wählte sogar eine Abbildung der patienteneigenen Nervenzellen als Titelbild für die Oktoberausgabe aus.  

Schmerzkanal gelangt nicht an die Oberfläche der Nervenzellen

Was sind die Erkenntnisse? „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Kanal nicht richtig an die Oberfläche der Nervenzellen gelangt und dadurch in seiner Funktion beeinträchtigt ist“, erklärt Schottmann. „Damit zeigen wir, dass der Zusammenhang zwischen einer genetischen Veränderung und der Entstehung von Schmerzen deutlich komplexer sein kann als bisher angenommen.“ 

Genetische Befunde mit Vorsicht interpretieren

Selbst wenn eine Genveränderung die unmittelbare Funktion des betroffenen Proteins nicht verstärkt, sondern beeinträchtigt, kann sie mit einer Erkrankung in Verbindung stehen. „Mit unserer Arbeit verdeutlichen wir, wie vielseitig der Zusammenhang zwischen genetischen Veränderungen und Schmerz ist, und unterstreichen, dass genetische Befunde in der klinischen Praxis mit Vorsicht interpretiert werden müssen“, sagt Nurcan Üçeyler. 

Auf der Suche nach neuen Therapieansätzen

Im nächsten Schritt möchte sich die Arbeitsgruppe auf die Erforschung der Mechanismen konzentrieren, die genetische Befunde in schmerzassoziierten Genen mit dem klinischen Phänotyp verbinden. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte neue Ansatzpunkte für die Entwicklung gezielter Medikamente und somit bessere Behandlungsmöglichkeiten liefern. Bis daraus konkrete Therapien entstehen, sind jedoch noch weitere Forschungsschritte notwendig.

Förderung und Kooperationen

Die Studie wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). Beteiligt waren neben dem UKW die Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover sowie das Institut für Humangenetik der Medizinischen Fakultät an der RWTH Aachen. 

Publikation: Schottmann, N. M., Eberhardt, M. J., Wehmeyer, S., Medala, V. K., Meyer zu Altenschildesche, C., Grüner, J., Eggermann, K., Kurth, I., Leffler, A., & Üçeyler, N. (2026). Functional impact of the TRPA1 H560D variant on neuropathic pain. Pain, 167(10), 2375–2390. doi.org/10.1097/j.pain.0000000000004078

Würzburg. Wie lassen sich Immuntherapien gegen das Multiple Myelom – eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks - noch wirksamer einsetzen? Und warum gelingt es manchen Krebszellen, den Angriff des Immunsystems zu überstehen? Mit diesen Fragen beschäftigen sich zwei Würzburger Nachwuchsforscher – und wurden dafür beim 23. internationalen Jahreskongress der International Myeloma Society (IMS) im schottischen Glasgow ausgezeichnet. Dr. med. Sven Neubert und Dr. rer. nat. Umair Munawar aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) erhielten jeweils einen „IMS Young Investigator Award for Exemplary Abstract“. Sven Neubert, Assistenzarzt der Hämato-Onkologie, wurde für seine herausragende Forschung zu CAR-T-Zellen bei ZNS-Myelomen gewürdigt. Umair Munawar, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe von Prof. Martin Kortüm, beeindruckte die Jury mit seiner Entdeckung, wie erworbene Mutationen im FCRL5-Gen Myelomzellen bei der Immunflucht helfen.

Funktionelle Auswirkungen von FCRL5-Mutationen auf die Immunflucht unter Cevostamab bei multiplem Myelom

Cevostamab ist eine neue Immuntherapie, die derzeit in klinischen Studien untersucht wird. Der so genannte bispezifische Antikörper verbindet die körpereigenen T-Zellen der Patientinnen und Patienten mit ihren Myelomzellen, indem er gleichzeitig an ein Protein auf den T-Zellen und an ein Protein auf der Oberfläche der Krebszelle namens FCRL5 bindet. Bei stark vorbehandelten Patientinnen und Patienten hat die Therapie vielversprechende Ergebnisse gezeigt, bei einigen von ihnen kehrt die Erkrankung jedoch zurück.

Um zu verstehen, warum dies geschieht, analysierte Umair Munawar aus der AG Kortüm Knochenmarkproben, die im Verlauf von Patientinnen und Patienten unter der Behandlung mit Cevostamab entnommen wurden. Bei einem Patienten, der nicht mehr auf Cevostamab ansprach, hatten die Krebszellen Mutationen im FCRL5-Gen erworben.  Die Forschenden stellten diese Mutationen in Myelomzellmodellen nach und verwendeten dabei in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Markus Sauer der Uni Würzburg moderne hochauflösende und Lebendzellmikroskopie, um zu beobachten, wie das Medikament mit seinem veränderten Ziel interagiert.

„Wir identifizierten zwei unterschiedliche Mechanismen, durch die die Myelomzellen Cevostamab entkommen konnten“, erklärt Umair Munawar. Beim ersten erreicht das mutierte Protein nie die Zelloberfläche, sodass der Antikörper keine Möglichkeit hat, daran zu binden. Beim zweiten erreicht das Protein zwar die Zelloberfläche und Cevostamab bindet weiterhin daran, aber der Cevostamab-FCRL5-Komplex wird schnell in die Zelle aufgenommen. Dadurch werden T-Zellen nicht in einen wirksamen Kontakt mit der Krebszelle gebracht und der Immunangriff bleibt aus.“

Diese Erkenntnisse darüber, wie diese Resistenzen entstehen, können dabei helfen, Patientinnen und Patienten gezielter zu überwachen und Behandlungsstrategien zu entwickeln, die länger wirksam bleiben. Im nächsten Schritt sollen nun die Mechanismen verstanden werden, durch den der Wirkstoff-Ziel-Komplex in die Zelle aufgenommen wird, um herauszufinden, wie die Resistenz überwinden oder vollständig verhindern können. Neben dem Sauer Lab des Lehrstuhls für Biotechnologie und Biophysik war auch das Princess Margaret Cancer Center aus Toronto an dem Projekt beteiligt. Unterstützt wurde das Projekt vom Stifterverband und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG-TRR387). 

CAR-T-Zellen eröffnen neue Perspektive bei seltenem ZNS-Befall des Multiplen Myeloms

Im Projekt von Sven Neubert, an dem auch Umair Munawar und weitere Forschende aus den Arbeitsgruppen von Prof. Martin Kortüm und Prof. Johannes Waldschmidt mitgearbeitet haben, ging es um eine andere Art von Immuntherapie – der CAR-T-Zelltherapie. Die Ergebnisse bieten neue Perspektiven für Patientinnen und Patienten, bei denen sich die malignen Plasmazellen auch auf das zentrale Nervensystem (ZNS) ausgebreitet und dabei das Gehirn oder die Hirnhäute befallen haben. Diese sogenannte ZNS-Beteiligung ist zwar selten, geht jedoch mit einer besonders ungünstigen Prognose einher. Da Betroffene häufig von großen klinischen Studien zu neuen Therapien ausgeschlossen sind, gab es bislang nur wenige Daten dazu, wie gut moderne CAR-T-Zelltherapien in dieser Situation wirken.

Hier leisten die Ergebnisse einer multizentrischen Studie unter der Leitung des UKW einen ersten wichtigen Beitrag, um dies zu ändern. In der Studie wurden 25 Patientinnen und Patienten mit rückfälligem (rezidiviertem) oder trotz Behandlung weiter voranschreitendem (progredientem) Multiplen Myelom und ZNS-Beteiligung untersucht. Alle erhielten eine gegen das Oberflächenprotein BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Dabei wurden die beiden für das Multiple Myelom zugelassenen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Produkte Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) und Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) erstmals miteinander verglichen.

Bei der CAR-T-Zelltherapie werden den Patientinnen und Patienten zunächst körpereigene T-Zellen entnommen. Diese werden im Labor gentechnisch so verändert, dass sie das B-Zell-Reifungsantigen BCMA auf Myelomzellen erkennen und es später gezielt angreifen können. Anschließend werden die veränderten Immunzellen wieder in den Körper übertragen. 

CAR-T-Zellen können offenbar auch im Nervensystem Tumorzellen bekämpfen 

Die unter der Leitung von Johannes Waldschmidt erhobenen real-world Daten aus dem klinischen Alltag zeigen, dass die moderne Immuntherapie auch bei dieser Hochrisikogruppe zu tiefen und teilweise langanhaltenden Remissionen führen kann. „Es war lange unklar, ob CAR-T-Zellen im zentralen Nervensystem ausreichend wirken und ob diese Behandlungsform bei dieser besonderen Gruppe von Patientinnen und Patienten ausreichend sicher ist. Doch unsere Ergebnisse sind ermutigend“, sagt Sven Neubert, Erstautor der Studie. Bei vielen Patientinnen und Patienten bildeten sich die Tumorherde sowohl im Knochenmark als auch im zentralen Nervensystem vollständig oder weitgehend zurück.

Gute erste Erfolge, aber weiterhin hohe Rückfallgefahr

Die Behandlung erwies sich dabei grundsätzlich als sicher. Schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen traten nur selten auf und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil der CAR-T-Zelltherapie. Trotz der hohen Ansprechraten bleibt die Behandlung dieser Patientengruppe jedoch eine große Herausforderung. Bei einigen Patientinnen und Patienten schritt die Erkrankung im weiteren Verlauf bereits nach kurzer Zeit erneut fort. Insgesamt war die Prognose schlechter als bei Menschen mit Multiplem Myelom ohne ZNS-Beteiligung. „Um die langfristige Prognose dieser Patientinnen und Patienten noch weiter zu verbessern, bedarf es noch zusätzlicher Behandlungsstrategien“, meint Sven Neubert. 

Der angehende Hämato-Onkologe teilt sich die Erstautorenschaft der Studie mit Dr. Markus Maulhardt, Assistenzarzt in der Klinik für Hämatologie & Medizinische Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Letztautor ist Prof. Dr. Johannes Waldschmidt, Oberarzt in der Hämatologie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin. Maßgeblich beteiligt war außerdem Privatdozent Dr. Evgenii Shumilov, Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Münster (UKM). Ein großer Dank gilt zudem Prof. Dr. Hermann Einsele. Der Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW schuf die notwendigen Rahmenbedingungen für das Projekt. 

Nach Einschätzung der Forschenden sprechen die Ergebnisse dafür, eine ZNS-Beteiligung nicht als Ausschlussgrund für eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie zu betrachten. Gerade weil diese Patientinnen und Patienten bislang nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben, können die multizentrischen Real-World-Daten eine wichtige Orientierung für Therapieentscheidungen im klinischen Alltag bieten. Beide BCMA-CAR-T-Zell-Produkte waren wirksam, insbesondere unter Cilta-cel konnten teilweise langanhaltende Remissionen erreicht werden. 

Warum manche Patientinnen und Patienten besser ansprechen

In seinem nächsten Forschungsprojekt, das im Rahmen des Clinician-Scientist-Programms des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) am UKW gefördert wird, will Sven Neubert an die Ergebnisse der Studie anknüpfen. 

Im Mittelpunkt steht die Frage, warum moderne Immuntherapien wie die CAR-T-Zell-Therapie bei manchen Patientinnen und Patienten besonders gut wirken, während andere gar nicht oder nur vorübergehend darauf ansprechen. Welche Mechanismen stecken dahinter und wie lassen sich diese beeinflussen? 

Ein Forschungsschwerpunkt ist das sogenannte lösliche BCMA (sBCMA). Dabei handelt es sich um einen löslichen Bestandteil des Proteins BCMA, das auch auf den Tumorzellen des Multiplen Myeloms vorkommt. Neubert möchte unter anderem untersuchen, ob sBCMA Aufschluss darüber geben kann, wie wirksam eine Behandlung ist, ob sich eine Resistenz entwickelt und wie die Erkrankung weiterverläuft. Langfristig könnte dieses Wissen dazu beitragen, Therapien gezielter auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen und ihre Erfolgschancen zu erhöhen.

Darüber hinaus ist geplant, die Krebszellen im Nervenwasser von Patientinnen und Patienten zu untersuchen, bei denen sich das Multiple Myelom auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausgebreitet hat. Mithilfe moderner molekularbiologischer Verfahren soll untersucht werden, wodurch diese Zellen besonders aggressiv oder widerstandsfähig gegenüber Therapien werden. Das Ziel besteht darin, neue Angriffspunkte für zukünftige Behandlungen zu identifizieren und die Behandlungsmöglichkeiten für diese Hochrisikopatientinnen und -patienten zu erweitern.