Würzburg. Plötzliche Lähmung, Taubheit, Verwirrung, Geh-, Sprach- und Sehstörungen können auf einen Schlaganfall hinweisen, der schnellstmögliche medizinische Hilfe erfordert. Bei einem ischämischen Schlaganfall, der einen Großteil der Schlaganfälle ausmacht, wird ein Teil des Gehirns aufgrund einer Unterbrechung der Blutversorgung geschädigt. Das wirkstärkste Therapieverfahren ist die mechanische Thrombektomie, die allein oder in Kombination mit medikamentöser Thrombolyse durchgeführt werden kann. Dabei wird das für den Schlaganfall verantwortliche Gerinnsel mittels eines interventionell-radiologischen Katheterverfahrens - minimalinvasiv - aus dem betroffenen Blutgefäß des Gehirns entfernt und die Blutversorgung wiederhergestellt. 

Risiken für Komplikationen nach einem Schlaganfall 

Auch bei schneller und effizienter Behandlung können bedauerlicherweise im Verlauf bisher unvorhersehbare, schwerwiegende Komplikationen auftreten, wie beispielsweise eine raumfordernde Blutung im betroffenen Hirnareal oder neurologische Beeinträchtigungen mit hohem Behinderungsgrad aufgrund ausgedehnter Gewebeschäden. Obwohl allgemeine Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder eine lange Zeitdauer bis zum Therapiebeginn in nachträglichen Analysen einiger Therapiestudien zur mechanischen Thrombektomie beschrieben wurden, ist bisher noch nicht verstanden, welche individuellen Faktoren dazu führen, dass bestimmte Patientinnen und Patienten ein höheres Risiko für schwere Verläufe haben. Deshalb war es bisher noch nicht möglich, die klinische Praxis für potenzielle Risikogruppen frühzeitig und individuell anzupassen. 

Sogenannte Matrix-Metalloproteinasen (MMP) werden seit langem mit Blutungskomplikationen und neurologischen Beeinträchtigungen nach einem ischämischen Schlaganfall in Verbindung gebracht. Allerdings existieren noch keine Studien, welche die früheste Freisetzung dieser Enzyme direkt in den vom Schlaganfall betroffenen Hirnregionen und ihre prognostische Bedeutung in einem therapeutischen Kontext untersucht haben.

Intravaskuläre weiße Blutkörperchen - neutrophile Granulozyten - als Quelle von MMP-9 identifiziert 

Das hat Dr. Alexander Kollikowski vom Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) nun gemeinsam mit Prof. Dr. Michael Schuhmann, Leiter des klinischen Labors der Neurologie, und der interdisziplinären neurovaskulären Arbeitsgruppe geändert. Ihre Forschungsergebnisse zu verschiedenen Matrixmetalloproteinasen und ihrer prognostischen Relevanz, die anhand von winzigen Blutproben direkt aus dem Gehirn von Schlaganfallpatientinnen und -patienten gewonnen wurden, noch bevor das Gerinnsel mechanisch entfernt wurde und das wiedereinströmende Blut die Situation vor Ort massiv verändert hätte, wurden in eBioMedicine, dem translationalen Fachjournal der international führenden Lancet-Gruppe, veröffentlicht. 

Das endovaskuläre Schlüsselverfahren hierzu hatte das interdisziplinäre Team in mehrjähriger Vorarbeit etabliert. Dabei konnten die Forschenden erstmals belegen, dass beim Menschen während eines Schlaganfalls eine sofortige massive Entzündungsreaktion im Gehirn stattfindet, die durch bestimmte Botenstoffe sowie eine Immunzellinvasion in das abgeriegelte Gefäßsystem über Umgehungskreisläufe charakterisiert ist. Nun haben die Forschenden aus Würzburg bei ihrer Analyse von 264 Proben von 132 Schlaganfallpatientinnen und -patienten belegen können, dass von eindringenden Neutrophilen, einer Art weißer Blutkörperchen, enzymatisch aktive Matrixmetalloproteinase (MMP)-9, nicht aber das zur gleichen Enzymfamilie gehörende MMP-2, in die Blutgefäße des betroffenen Hirnareals freigesetzt wird.

Lokale Freisetzung von MMP-9 ist ein Prädiktor für schwerste Verläufe

Und tatsächlich: „Die lokale Freisetzung von MMP-9 vor Thrombektomie war ein starker unabhängiger Prädiktor für raumfordernde Einblutungen und schwerste Behinderung oder Tod im frühen klinischen Verlauf trotz erfolgreicher Rekanalisation“, schildert Alexander Kollikowski. „Die Daten aus den gewonnen Proben deuten darauf hin, dass lokal stärkste Konzentrationserhöhungen von MMP-9 einen erheblichen Informationswert für die Vorhersage dieser Ereignisse haben, womit wir erstmals einen Konzeptnachweis für früheste lokale Biomarker vor einer therapeutischen Rekanalisation erbracht haben.“ Damit ist örtlich freigesetztes MMP-9 ein pathophysiologisch relevanter Biomarker zur Identifizierung der klinisch relevantesten Hochrisikogruppen für schwere Verläufe nach einer mechanischen Thrombektomie, noch bevor die eigentlich therapeutischen Schritte eingeleitet werden, um den Blutfluss zum betroffenen Hirnareal wiederherzustellen. 

Für diesen Befund gibt es eine plausible Erklärung aus der Grundlagenforschung: Es ist seit langem bekannt, dass MMP-9 die schützende Blut-Hirn-Schranke schwer schädigen kann, was wiederum eine erhöhte Blutungsneigung zur Folge hat. Michael Schuhmann resümiert: „Unsere Ergebnisse haben damit weitreichende Implikationen für die zukünftige präklinische und klinische Schlaganfallforschung, insbesondere für die Implementierung erweiterter Behandlungskonzepte für die Akutphase zur Verbesserung des Outcome. Im Rahmen weiterführender Untersuchungen zeichnen sich schon jetzt vielfältige erweiterte Konzepte für zukünftige Schlaganfalltherapien ab.“

Forschungsförderung

Diese Untersuchungen wurden durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums Würzburg (Projekt T-516; Kollikowski/Schuhmann: Integration von zerebraler Hämodynamik, Hämorheologie und Inflammation im hyperakuten Schlaganfall) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG  (TR240 Projekt B02; Stoll/Pham: Thrombozyten-abhängige Schädigungs- und Schutzmechanismen im akuten Schlaganfall) gefördert. Aktuell wird Michael Schuhmann durch die Hentschel-Stiftungsprofessur unterstützt.

Zahlen, Daten und Fakten zum Schlaganfall

Jedes Jahr erleiden etwa 250.000 bis 300.000 Menschen in Deutschland einen Schlaganfall. Laut Robert-Koch-Institut hatten bereits 2,5 Prozent der Erwachsenen hierzulande einen Schlaganfall, das entspricht einem von 40 Menschen in Deutschland. Trotz Fortschritten in der Vorsorge und Behandlung wird die globale Krankheitslast infolge von Schlaganfällen bis zum Jahr 2050 stetig ansteigen, sodass es zu diesem Zeitpunkt weltweit rund 200 Millionen Überlebende von Schlaganfällen geben wird, einhergehend mit jährlich über 30 Millionen Neuerkrankungen und 12 Millionen Todesfällen. Weitere Informationen:Deutsche Schlaganfall Gesellschaft, Stiftung Deutsche Schlaganfall Hilfe und Hentschel-Stiftung. 

Literatur; The Lancet Discovery Science:
Kollikowski, A. M. et al. MMP-9 release into collateral blood vessels before endovascular thrombectomy to assess the risk of major intracerebral haemorrhages and poor outcome for acute ischaemic stroke: a proof-of-concept study. EBioMedicine 103, 105095 (2024). doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105095 

Text: Kirstin Linkamp 
 

Wer im Gesundheitswesen arbeitet, die Wissenschaft unterstützen und regelmäßig Informationen über seinen Immunstatus erhalten möchte, hat noch bis zum 30. April die Chance an der ARIPro-Studie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) teilzunehmen. Ziel der Studie ist es, Auswirkungen von akut respiratorischen Infektionen (ARI), insbesondere SARS-CoV-2, Influenza und Respiratorisches-Synzytial-Virus (RSV) auf die Immunität, Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit von Mitarbeitenden des Gesundheitswesens zu untersuchen und wie diese gegebenenfalls durch Impfungen verhindert werden können. 

ARI steht für akut respiratorische Infektionen, Pro für Protection. Teilnehmen können alle erwachsene Mitarbeitende des Gesundheitswesens, unabhängig davon, ob sie Kontakt zu Patientinnen und Patienten haben. 

Zwei Teilnahmezeitpunkte pro Person und Jahr

Der Einschluss in die Studie erfolgt bis zum 30. April 2024. Nach der Anmeldung werden die Studienteilnehmenden gebeten, einen Online-Fragebogen auszufüllen und eine Blutprobe mit der Einwilligungserklärung an das Studienteam zu senden. Weitere Datenerhebungen wird es vor der nächsten ARI-Saison im Herbst 2024 sowie im Frühjahr und Herbst 2025 und im Frühjahr 2026 geben. Alle im Rahmen der Studie ermittelten serologischen Befunde werden den Teilnehmenden individuell und baldmöglichst mitgeteilt.

Einladung an Personen, die im Gesundheitswesen im gesamten Bundesgebiet arbeiten

ARIPro ist eine Fortsetzungsstudie der CoVacSer-Studie mit modifiziertem Studien-Design. Die Teilnahme an der vorhergehenden CoVacSer-Studie, aus der zahlreiche wissenschaftliche und gesellschaftlich relevante Erkenntnisse gewonnen wurden (siehe Info weiter unten), ist jedoch nicht verpflichtend. Generell sind Interessierte aus dem gesamten Bundesgebiet herzlich eingeladen, an der ARIPro-Studie teilzunehmen. Für diejenigen die in Würzburg und Umgebung wohnen, bietet das Studienteam auch individuelle Blutentnahmetermine zu bestimmten Zeiten an.

Die ARIPro-Studie wird von einem interdisziplinären Team Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus der Zentralen Einrichtung für Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Kinderklinik und Poliklinik am Universitätsklinikum Würzburg sowie dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie und dem Institut für Virologie und Immunbiologie der Julius-Maximilians-Universität durchgeführt.

Kontakt: 
Universitätsklinikum Würzburg
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
ARIPro-Studienteam
Josef-Schneider-Str. 2 / Gebäude E1
97080 Würzburg

E-Mail: aripro@ ukw.de

Weiterführende Informationen und die genaue Anleitung zur Teilnahme finden Sie unter folgendem Link.

Über die erfolgreiche Vorgängerstudie CoVacSer

In der CoVacSer-Studie des Universitätsklinikums Würzburg wurde die immunologische Impfantwort sowie die Lebens- und Arbeitsqualität nach einer Covid-19-Impfung und/oder -Infektion in einer Kohorte von 1.800 Personen, die im Gesundheitswesen arbeiten untersucht. Die Daten der CoVacSer-Studie unterstreichen zum Beispiel die Bedeutung von Grippe-Impfung für Beschäftigte in der Patientenversorgung. Die Studie wurde hochrangig publiziert im Journal of Infection. Hier geht es zur Pressemitteilung. Weitere Auswertungen im Rahmen der CoVacSer-Studie zu Faktoren, die die Konzentration von Antikörpern nach einer Corona-Infektion oder Covid-19-Impfung beeinflussen, zur Verträglichkeit der Varianten-adaptierten Covid-19 Impfstoffe und gemeinsamen Verabreichung mit der Influenza-Impfung sind hier zusammengefasst. Auch der Einfluss der psychischen Gesundheit und Schlafqualität auf die Immunogenität von Covid-19-Impfungen wurden im Rahmen der CoVacSer-Studie untersucht und sind hier nachzulesen. 
 

Würzburg. Das bayerische Gesundheitsministerium fördert ein Projekt zur familienorientierten Versorgungsforschung am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) mit rund 350.000 Euro. In dem Projekt wird untersucht, welchen Effekt es hat, wenn nach einer Brustkrebsdiagnose die komplette Familie der Patientin an einer ambulanten Kompaktkur teilnimmt. Am Freitag, 12. April, überbrachte Judith Gerlach, bayerische Staatsministerin für Gesundheit, Pflege und Prävention den Zuwendungsbescheid. Das Projekt ist bis 2027 angelegt.

Bayerns Gesundheitsministerin Judith Gerlach: „Die Diagnose Brustkrebs ist für viele Frauen und Ihre Familienangehörigen erstmal ein Schock. Um die Situation für die Betroffenen künftig zu verbessern, unterstützen wir unsere Spitzenwissenschaftler in den Universitätskliniken, wie hier in Würzburg. Wir stärken somit aktiv auch den Forschungs- und Medizinstandort Bayern.“

„Krebserkrankung betrifft die ganze Familie“

Prof. Dr. Imad Maatouk, Leiter des Schwerpunkts Psychosomatische Medizin, Psychotherapie und Psychoonkologie an der Medizinischen Klinik II des UKW und sein Team sind verantwortlich für das Projekt. Prof. Maatouk: „Eine Brustkrebserkrankung betrifft nicht nur die Patientin direkt, sondern die gesamte Familie. Das merken wir in der akuten Versorgung in der Klinik, aber das gilt natürlich auch darüber hinaus im Rahmen der Nachsorge. Mit dem Projekt wollen wir dazu beitragen, neue Versorgungsformen im Kurbereich wissenschaftlich fundiert zu prüfen.“
„Dazu blicken wir konkret auf die Ergebnisse einer ambulanten Kompaktkur mit der gesamten Familie. Im Mittelpunkt steht die Frage, welchen Einfluss die Maßnahme auf die Patientin, ihre Angehörigen und die Familie als Ganzes hat. Dieses Thema ist für die Gesellschaft und die Gesundheitsversorgung von enormer Bedeutung“, so Prof. Maatouk weiter. Im Rahmen des wissenschaftlichen Projektes werden u.a. strukturierte Befragungen eingesetzt. „Gerade interdisziplinäre Ansätze in der Kurortmedizin, die gezielt die Familienstrukturen einbinden, können einen Beitrag leisten, auch die Langzeiteffekte von Kureffekten zu stabilisieren“, erklärt Dr. Franziska Reinhardt (UKW), die das Projekt koordiniert. Bei einer ambulanten Kompaktkur tragen, anders als z.B. bei einer Rehabilitationsmaßnahme, die Patientinnen und Patienten selbst die Kosten für die Unterbringung. Der Fokus liegt dabei auf gesundheitsfördernden Maßnahmen. 

Das UKW kooperiert bei dem Projekt mit „mammaLIFE“, dem Anbieter einer bereits etablierten Kompaktkur für Frauen nach einer Brustkrebserkrankung in Bad Tölz. Das dreiwöchige mammaLIFE-Kurprogramm unterstützt Frauen bei der Bewältigung der Erkrankung sowie der Etablierung eines gesunden Lebensstils. „Viele Frauen fallen nach Abschluss der Therapie, wenn die Rückkehr in den Alltag ansteht, in ein Loch und wünschen sich an dieser Stelle Hilfestellung. Wir freuen uns, mit dem Projekt nun auch die Familien der Betroffenen mit einbeziehen zu können, für die es bis dato kaum professionelle Unterstützungsangebote gibt“, erläutert Dr. Florian Wiedemann, Leiter von mammaLIFE.

Beratungsangebot für Familien 2023 am UKW etabliert

Gerade mit Blick auf die Kinder von erkrankten Menschen sei die Einbeziehung der Familie wichtig, so Prof. Maatouk: „Speziell minderjährige Kinder weisen häufig einen hohen Stresslevel auf. Dieser kann bei einem Teil der Kinder und Jugendlichen dazu führen, dass sie manifeste psychische und psychosomatische Störungen entwickeln." Dank einer finanziellen Unterstützung in Höhe von 20.000 Euro des Vereins „Hilfe im Kampf gegen Krebs“ mit der Vorsitzenden Gabriele Nelkenstock konnte die UKW-Klinik bereits 2023 hier ein neues Beratungsangebot für Familien mit dem Namen „Kleeblatt“ etablieren. Auch die Stiftung „Forschung hilft“ unterstützt ein Projekt zur Unterstützung von Angehörigen in diesem Bereich.

PD Dr. Tim J. von Oertzen, Ärztlicher Direktor und Vorstandsvorsitzender des UKW, betont: „Als Universitätsmedizin ist es eine unserer Kernaufgaben, Innovation in der Gesundheitsversorgung voranzubringen, auch über einzelne Versorgungsstufen hinaus. Dazu will das Projekt, speziell mit dem Blick auf Familien, beitragen. Über die Förderung durch den Freistaat Bayern freuen wir uns daher sehr.“ Insgesamt liegt das Projektvolumen bei rund einer halben Million Euro: Zusätzlich zur Förderung des Freistaates Bayern stellt die Universitätsmedizin Würzburg aus Eigenmitteln 150.000 Euro für das Projekt bereit.
 

Würzburg. Mitte des 19. Jahrhunderts fielen sie erstmals als kleine Kügelchen im Blut auf, um die Jahrhundertwende wurde ihre Funktion bei der Blutgerinnung, der sogenannten Hämostase, und der Entstehung von Thrombosen entdeckt, und einige Jahre später kannte man auch den Ort ihrer Bildung im Knochenmark, wo die Blutplättchen von ihren Vorläuferzellen, den Megakaryozyten abgeschnürt werden. Die Biologie dieser kleinen kernlosen Zellen, die nur einen Tausendstel Millimeter groß sind, und von denen wir etwa 250 Millionen in jedem Milliliter Blut haben, hat sich nach und nach zu einem großen Forschungsgebiet entwickelt. Inzwischen ist klar, dass Blutplättchen, in der Fachsprache Thrombozyten genannt, viel mehr können als Blutungen stillen und Infarkte auslösen. Als Modulatoren des Immunsystems treiben sie auch Entzündungsprozesse voran und begünstigen so Gewebeschädigungen.

Thrombo-Inflammation: Von Blutplättchen ausgelöste Entzündungsprozesse

Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, Leiter des Lehrstuhls für Experimentelle Biomedizin I am Uniklinikum Würzburg (UKW) und Forschungsgruppenleiter am Rudolf-Virchow-Zentrum (RVZ) der Universität Würzburg (JMU), war an diesen Erkenntnissen maßgeblich beteiligt und hat den Begriff „Thrombo-Inflammation“ geprägt. Für seine Pionierarbeit in der Blutplättchenforschung, seine neueste Entdeckung und weiterführende Untersuchungen wurde er jetzt mit einem ERC Advanced Grant in Höhe von 2,5 Millionen Euro ausgezeichnet. Die Advanced Grants des European Research Councils (ERC) sind Teil des EU-Programms Horizon Europe und richten sich an etablierte Spitzenforscherinnen und -forscher. Der Grant gehört zu den prestigeträchtigsten und kompetitivsten wissenschaftlichen Auszeichnungen und Instrumenten der EU-Forschungsförderung (siehe Info-Kasten weiter unten). 

PITT-Inflame: abgespaltene Organellen, die Immunfunktionen steuern 

Der Preis ist für Bernhard Nieswandt Anerkennung und Ansporn zugleich, weiter seinem wissenschaftlichen Instinkt zu folgen, am Puls der Zeit zu forschen und Durchbrüche in dem Verständnis von Erkrankungen wie Schlaganfall, Blutvergiftung (Sepsis) oder akutem Lungenversagen (ARDS) zu erzielen. Bei der Entstehung dieser Erkrankungen spielen Thrombozyten nämlich eine maßgebliche Rolle. Und um die geht es auch im neuen ERC-Projekt „PITT-Inflame“, ein Akronym für “Platelet-derived Integrin- and Tetraspanin-enriched Tethers as key effectors in thrombo-Inflammation”. PITT sind dabei kometenschweifartige, von Thrombozyten abgespaltene Organellen, die mit anderen Zellen im Gefäßsystem interagieren und so Entzündungen vorantreiben. 
„Konkret wollen wir einen zellulären Mechanismus von Thrombozyten analysieren, der noch nie beschrieben wurde und den wir in meiner Arbeitsgruppe eher beiläufig entdeckt haben“, berichtet Bernhard Nieswandt. „Eigentlich ist das Leben eines Thrombozyten nach seiner Aktivierung und Anhaftung an Verletzungsstellen schnell vorbei, und er wird von Phagozyten entsorgt. Doch wir konnten sehen, dass nicht aktivierte Thrombozyten im Blutstrom einen unerwarteten Prozess zellulärer Reorganisation durchlaufen, der dazu führt, dass sie Teile ihrer Membran dort deponieren, wo Entzündungsprozesse ablaufen und diese damit befeuern.“ Im ersten Teil des ERC-Projekts möchte Bernhard Nieswandt erforschen, wie es zu dieser Reorganisation kommt und der Thrombozyt einen kleinen Teil von sich selbst hinterlässt, eine Organelle, angefüllt mit Kommunikationsmolekülen, die Immunfunktionen steuern, aber auch entzündliche Gewebeschädigung begünstigen kann. 

100.000 Moleküle werden reorganisiert 

Erstaunt habe ihn, dass sich Integrine, also bestimmte Adhäsionsrezeptoren, die am Zytoskelett der Zelle hängen, absolut frei in der Membran bewegen können und 100.000 Moleküle blitzschnell in eine bestimmte Region der Zelloberfläche (Mikrodomäne) gebracht werden. „Da muss in der Zelle eine Art Sortiermaschine vorhanden sein, die den gesamten Bestand ihrer wichtigsten Adhäsionsrezeptoren zusammen mit assoziierten Membranproteinen, den Tetraspaninen, als Bausteine für neuartige Zellorganelle, die PITTs, reorganisiert.“ Nieswandt hat erste Hinweise, dass diese Organellen mit Signalmolekülen, Ribosomen und RNA beladen sind und somit die Funktion ihrer Zielzellen verändern können. Nachdem der Biologe mit seinem Team eine detaillierte molekulare Zusammensetzung und Architektur von PITTs geliefert und die zugrundeliegenden Signalnetzwerke entschlüsselt hat, plant er im zweiten Teil des Projekts, PITT-induzierte Effekte auf den Zielzellen zu identifizieren und aus den gewonnenen Erkenntnissen therapeutische Strategien abzuleiten. 

„Spätestens bei Covid-19 haben wir gelernt, was Thrombo-Inflammation tatsächlich bedeutet“

Zahlreiche seiner Erkenntnisse und Patente sind bereits erfolgreich im klinischen Einsatz, oder auf dem Weg dorthin. Beispiel ischämischer Schlaganfall: Wurde der Thrombus, der die Blutversorgung in einem bestimmten Teil des Gehirns unterbrochen hat, erfolgreich entfernt, und der Blutfluss wiederhergestellt, kann es immer noch zu einer Entzündungsreaktion und daraus resultierenden Hirnschädigungen kommen. Die Mechanismen, die dieser von Thrombozyten gesteuerten Entzündung zugrunde liegen, haben Bernhard Nieswandt und sein Team einst gemeinsam mit der Neurologie am UKW aufgedeckt. Erste Studien mit Inhibitoren, die diese Entzündungsreaktion unterdrücken, verliefen erfolgsversprechend. Und auch beim akuten Lungenversagen, was vor allem in der Corona-Pandemie viele Menschen getroffen hat, ist eine überschießende Immunreaktion angetrieben durch außer Kontrolle geratene Blutplättchen, beteiligt. „Spätestens bei Covid-19 haben wir gelernt, was Thrombo-Inflammation tatsächlich bedeutet“, erklärt Bernhard Nieswandt. Mit dem Glykoprotein VI (GPVI), das sich auf der Oberfläche von Thrombozyten befindet, hat seine Arbeitsgruppe einen vielversprechenden Angriffspunkt für die Behandlung solcher entzündlichen Krankheitsprozesse gefunden. „Indem wir GPVI gezielt mit einem Antikörper hemmen, können wir den verheerenden Einstrom von Entzündungszellen ins Lungengewebe unterbinden und die daraus resultierende Gewebeschädigung der entzündeten Lunge deutlich reduzieren, ohne das Risiko von Entzündungsblutungen zu erhöhen“, erläutert Nieswandt. Er hat nicht nur einen Mechanismus entdeckt, wie man GPVI hemmen kann, sondern auch gezeigt, wie dieser Rezeptor aus Thrombozyten entfernt werden kann, was zukünftig von erheblichem therapeutischem Nutzen sein könnte. 

Neue Wege für die Behandlung eines breiten Spektrums von Krankheiten 

Zurück zu PITT-Inflame: „Unsere Hypothese ist, dass zirkulierende Thrombozyten die Fähigkeit haben, ihre wichtigsten Adhäsions- und Signalisierungsmechanismen auf zwei grundlegend verschiedene Arten zu nutzen und dadurch zwischen hämostatischen und einem thrombo-inflammatorischen Funktionen zu wechseln. Sollte sich diese Annahme bestätigen, würde dies eine grundlegend neue Forschungsrichtung in der Thrombozytenbiologie begründen und vielversprechende Wege für die Behandlung eines breiten Spektrums von Krankheiten mit großen Auswirkungen auf die Gesellschaft eröffnen“, fasst Bernhard Nieswandt zusammen. 

Über Bernhard Nieswandt

Bernhard Nieswandt (Jahrgang 1968) studierte in Regensburg und Canterbury (UK) Biologie und Biochemie. Bereits als Doktorand in Regensburg beschäftigte er sich mit dem damals noch gänzlich neuen Forschungsgebiet Thrombozyten und Entzündung und entwickelte die weltweit ersten Antikörper gegen Maus-Thrombozyten, die wichtige Werkzeuge bei der Erforschung dieser Zellen wurden. Nach seiner Promotion im Jahr 1997 wechselte er an die Universität Witten/Herdecke, wo er sich habilitierte. Im Februar 2002 zog er nach Würzburg und treibt seither vor allem die kardio- und neurovaskuläre Forschung mit bahnbrechenden Entdeckungen voran. Er baute im neu gegründeten Rudolf-Virchow-Zentrum als erster eine Arbeitsgruppe auf, wurde zwei Jahre später Professor und übernahm im Jahr 2008 die Leitung des Lehrstuhls I für Experimentelle Biomedizin. Mit seinem Team hat er die Grundlagen für zwei Medikamente gelegt: Ein Faktor XIIa-Inhibitor von CSL Behring, der gerade von der US-amerikanischen Food and Drug Administration FDA zugelassen wurde und von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA geprüft wird, und ein GPVI-Inhibitoren, die gerade in der klinischen Phase III angekommen sind. 
Bernhard Nieswandt hat in Würzburg bislang 26 Postdocs, 41 Doktorarbeiten und 24 Master-Studierende betreut. Seit 1999 hat er über 320 Publikationen veröffentlicht, die mehr als 26,000-mal zitiert wurden. Acht Patente wurden erteilt, drei weitere sind noch in Begutachtung. Bernhard Nieswandt lebt mit seiner Familie in Eibelstadt, wo er mit seiner Firma EMFRET Analytics Antikörper für die kardiovaskuläre Forschung herstellt. 

Über die ERC Advanced Grants
Die ERC Advanced Grants sind Teil des EU-Programms Horizon Europe und richten sich an etablierte Spitzenforscherinnen und –forscher. Die Preise gehören zu den prestigeträchtigsten und kompetitivsten der EU. Der ERC gab am Donnerstag, 11. April, die Namen von insgesamt 255 herausragenden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in Europa bekannt, die mit dem ERC Advanced Grant ausgezeichnet werden. Mit den neuen Zuschüssen im Gesamtwert von 652 Millionen Euro werden Forschungsprojekte in einem breiten Spektrum unterstützt, das von Biowissenschaften über die Naturwissenschaften bis hin zu den Sozial- und Geisteswissenschaften reicht. Spitzenreiter unter den erfolgreichen Bewerberinnen und Bewerbern ist Deutschland mit insgesamt 50 Preisen, gefolgt von Frankreich mit 37 und Großbritannien mit 28. Insgesamt wurden 1829 Anträge eingereicht. Mit der Förderung werden nicht nur die Forschenden dabei unterstützt, wissenschaftliches Neuland zu betreten, sondern auch rund 2.500 Arbeitsplätze in ganz Europa geschaffen, so Illiana Ivanova, Kommissarin für Innovation, Forschung, Kultur, Bildung und Jugend. Hier geht es zur Pressemitteilung des ERC. 

Ebenfalls mit einem ERC Advanced Grant ausgezeichnet wurde der Würzburger Physikochemiker Tobias Brixner, der am Lehrstuhl für Physikalische Chemie I an der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg zu elektronischen Anregungen forscht. Dafür erhielt er eine Fördersumme von 2,5 Millionen Euro. Hier geht es zur Pressemitteilung der JMU.

Aufbauend auf dem Erfolg früherer Workshops hat die Internationale Myelom-Gesellschaft den 5. Workshop über Immuneffektor-Zelltherapien beim Multiplen Myelom am 23. und 24. März in Boston veranstaltet. Organisiert und geleitet wurde er zum fünften Mal in Folge von Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) gemeinsam mit seinen US-amerikanischen Kollegen Prof. Nikhil Munshi vom Dana Farber Cancer Institut Harvard Medical School in Boston und Prof. Adam Cohen von der University of Pennsylvania UPenn. 

Es wurden die neuesten klinischen Daten zu CAR-T-Zellen und bispezifischen T-Zell-Engagern, kurz BiTEs, vorgestellt, vielversprechende Wirkstoffe und Substanzen  aus präklinischen Studien präsentiert, aktualisierte korrelative Analysen zu Prädiktoren für das Ansprechen von Therapien und möglichen Resistenzmechanismen diskutiert, sowie Ansätze zur Herstellung von CAR-Konstrukten der nächsten Generation, einschließlich allogener auf Natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen) basierenden Strategien "von der Stange". Im Gegensatz zu autologen NK-Zelltherapien, bei denen die Killerzellen von den Patientinnen und Patientinnen selbst stammen, werden bei allogenen Strategien die NK-Zellen von genetischen passenden Spenderinnen und Spendern bezogen.

Vier Beiträge aus Würzburg 

„Das tolle Programm lockte mehr als 500 Teilnehmer nach Boston“, berichtet Hermann Einsele. „Würzburg war mit insgesamt vier Beiträgen hervorragend vertreten.“ Hier ging es vor allem um die Bedeutung der T-Zell Erschöpfung und den Verlust des Ziel-Antigens für den Wirkungsverlust von bispezifischen Antikörpern. Diskutiert wurden zunehmende neue Applikationsmodi von bispezifischen Antikörpern mit verlängerten Intervallen zwischen den Therapiegaben sowie Kombinationstherapien von bispezifischen Antikörpern und immunmodulierenden Substanzen sowie bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen. Wir konnten auch neue Erkenntnisse zu Nebenwirkungen und zum Nebenwirkungsmanagement von bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen vorstellen. Vor allem wurde der Beitrag von Sophia Danhof zu neuen Zielstrukturen auf den Myelomzellen sehr positiv aufgenommen und intensiv diskutiert.

„Die CAR T-Zellen und bispezifischen Antikörper haben die Therapie der Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom entscheidend verändert und bieten erheblich verbesserte Behandlungsergebnisse auch für weit fortgeschrittene Fälle. Sie werden zunehmend in früheren Therapielinien eingesetzt und könnten dort die Stammzelltransplantation entweder ergänzen oder sogar ersetzen“, resümiert Hermann Einsele. „Das Universitätsklinikum Würzburg hat zu diesem Erfolg der neuen Therapien erheblich beigetragen und hat über neue Strategien der Anwendung dieser Therapien und völlig neue Konstrukte der CAR T-Zellen und T-Zell-aktivierenden Antikörper die Fortschritte dieser Behandlung mitgestalten können.“

Vorträge von Würzburger Forschenden in Boston: 

• CLINICAL UPDATES ON BISPECIFIC ABS/TCE’S 
  Hermann Einsele: The next bispecifics: Linvoseltamab, Alnuctamab, ABBV-383, Cevostamab 
• NOVEL THERAPEUTIC APPROACHES AND TARGETS
  Sophia Danhof: Redirecting T cells against SLAMF7 
• NOVEL APPROACHES TO IMPROVE T CELL THERAPIES
  Michael Hudecek: Novel targets and technologies for CAR-T in MM 
• CURRENT QUESTIONS IN IMMUNEEFFECT OR CELL THERAPIES FOR MM
  Leo Rasche: Should we profile antigen expression/mutation status prior to T cell-redirecting therapy? 

Würzburg. Das Nebennierenrindenkarzinom, auch bekannt als adrenokortikales Karzinom oder kurz ACC, ist eine sehr seltene und aggressive Form von Krebs, die in der äußeren Schicht der Nebennieren, der sogenannten Cortex oder Rinde, entsteht. „Der einzige kurative Behandlungsansatz ist die komplette chirurgische Resektion“, sagt Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter der Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW). „Gleichwohl zeigen sich auch nach vollständiger Resektion hohe Raten an Lokalrezidiven und Fernmetastasen mit nur eingeschränkten Behandlungsoptionen. Bislang liegt das mittlere Gesamtüberleben von ACC Patientinnen und -Patienten im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium mit etablierter Standardtherapie bei weniger als 15 Monaten.“

Schoeller-Junkmann Preis der DGE

Hoffnung bringen neue Erkenntnisse aus seiner Arbeitsgruppe, für die Marc Philipp Schauer und Dr. Laura-Sophie Landwehr auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) in Rostock mit dem Schoeller-Junkmann-Preis ausgezeichnet wurden. Mit 12.000 Euro ist er der höchstdotierte Preis der DGE. Die Biomedizinerin und der Doktorand zeigen in ihrem Forschungsprojekt, wie das onkogene Protein ROR1, das auf ACC Tumoren im Vergleich zu gesunden Nebennieren stark überexprimiert ist, mittels genetisch modifizierter Immunzellen gezielt angegriffen werden kann. 

Bei der neuartigen Therapieform werden patienteneigene T-Zellen des Immunsystems mit einem synthetischen Rezeptor, einem so genannten Chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausgestattet, um die körpereigenen Immunzellen gegen den Tumor zu sensibilisieren und diesen anzugreifen. Je nach Art der Tumorerkrankung muss ein Zielmolekül identifiziert und validiert werden, um den Sensor entsprechend maßzuschneidern. Bei endokrinen Tumoren hat sich das Zielmolekül namens ROR1 als möglicher Angriffspunkt erwiesen. 

ROR1 CAR-T-Zellen resistent gegen Glukokortikoide 

Marc Philipp Schauer und Laura-Sophie Landwehr beleuchten in ihrer Arbeit die Entwicklung sowie den präklinischen Nutzen von verschiedenen ROR1 CAR-T-Zellmodifikationen und den Einfluss durch die vom Tumor produzierten und das Immunsystem unterdrückenden Glukokortikoide. In 60 Prozent der Nebennierenrindenkarzinom-Fälle werden hohe Mengen an Glukokortikoiden produziert. Diese Hormone sind unter anderem an der Regulation des Immunsystems beteiligt. Eine Überproduktion führt zu einem Zustand, der als Cushing-Syndrom bekannt ist und unter anderem durch Gewichtszunahme, Fettansammlung im Gesicht und am Rumpf, Stiernacken, Muskelschwäche, Bluthochdruck, erhöhten Blutzuckerspiegel und Stimmungsschwankungen gekennzeichnet ist.

„Einen Quantensprung in unserer Forschung stellte die Verwendung fortschrittlichster Genom-Editierungstechniken dar, mit deren Hilfe es uns gelang, Glukokortikoid-resistente CAR-T Zellen herzustellen“, berichtet Dr. Justus Weber, der in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Michael Hudecek am Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie die ROR1 CAR-T-Zellen entwickelt hat.

„Wir zeigen, dass Glukokortikoid-resistente CAR-T-Zellen Glukokortikoid-angereicherte Tumorumgebungen gezielt umgehen können und ACC Tumore sehr effizient in vitro und in vivo heilen können“, ergänzt Laura-Sophie Landwehr. Das heißt, die modifizierten ROR1 CAR-T-Zellen bekämpfen die Mechanismen eines immunsupprimierten Tumormikromilieus.

„Die hier entwickelte Therapie könnte einen neuartigen und potentiell kurativen Behandlungsansatz für Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenem ACC darstellen und somit ihr Gesamtüberleben effizient verlängern könnte“, kommentiert Marc Philipp Schauer. Denn bisherige Immuntherapieversuche im ACC mit Immuncheckpoint-Inhibitoren haben bislang lediglich moderate Erfolge verzeichnen können. 

ROR1-Molekül im Visier bei verschiedenen Tumoren

Die gezeigten Forschungsergebnisse bieten aber nicht nur einen Therapieansatz für das Nebennierenrindenkarzinom, sondern auch für andere Tumorarten. So hat sich das Zielmolekül ROR1 ebenfalls als Angriffspunkt bei hämatologischen Krebserkrankungen und soliden Tumoren wie Lungen-, Brust- und Eierstockkrebs hervorgetan. Prof. Dr. Michael Hudecek, Leiter des Lehrstuhls Zelluläre Immuntherapie am UKW, konnte mit seinem Team als erster ein ROR1-spezifisches CAR-Konstrukt erstellen und dessen zytotoxischen Effekte gegen ROR1⁺ hämatologische Krebserkrankungen in vitro und in vivo zeigen. Den effektiven Einsatz von ROR1 CAR-T-Zellen gegen solide Tumore hat das Team aus Würzburg in einem fortschrittlichen mikrophysiologischen 3D-Tumormodell veranschaulicht. 

ROR1 geht in klinische Prüfung 

Als nächstes werden die entwickelten ROR1 CAR-T-Zellen in der first-in-human Phase I Studie (LION-1) am Menschen getestet, wo diese im Idealfall einen klinischen Nutzen entfalten können. Hierbei kommt zunächst ein Zellprodukt ohne Genom-Editierung zum Einsatz. In nächster Instanz sollen dann die Sicherheit und Effektivität eines Glukokortikoid-resistenten ROR1 CAR-T-Zellprodukts im Rahmen einer LION-1 2.0-Studie untersucht werden. Zudem wird am UKW auf präklinischer Ebene daran gearbeitet, weitere Ansätze im T-Zelltherapiebereich zu entwickeln und neue Modifikationen zu testen, die ebenfalls Einlass in die Klinik erhalten könnten.

Förderung und Kooperationspartner 

Das Forschungsprojekt zur Immuntherapie beim Nebennierenrindenkarzinom wurde gefördert von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs/Transregio Nebenniere (SFB TRR 205) und des Sonderforschungsbereichs/Transregio LETSIMMUN (SFB TRR 338). Beteiligt waren neben der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Fassnacht mit Dr. Laura-Sophie Landwehr und Marc P. Schauer die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Michael Hudecek mit Dr. Justus Weber sowie Prof. Dr. Dr. Matthias Kroiss vom LMU Klinikum München (ehemals UKW) und Prof. Katja Kiseljak-Vassiliades von der University of Colorado.

Die Loeffler-Frosch-Medaille ist die prestigeträchtigste Auszeichnung, die von der Gesellschaft für Virologie vergeben wird. Für 2024 geht sie an Professorin Sibylle Schneider-Schaulies von der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg. Die Forscherin bekam die Medaille am 26. März in Wien bei der Jahrestagung der Gesellschaft verliehen. Deren Präsident Professor Ulf Dittmer hielt die Laudatio.

„Die Kolleginnen und Kollegen, die diese Medaille erhalten, können auf eine lange und erfolgreiche Karriere in der Virologie zurückblicken“, so Ulf Dittmer. Sibylle Schneider-Schaulies habe während ihrer gesamten Karriere herausragende wissenschaftliche Beiträge zur Virologie geleistet und sich stets für junge Forschende eingesetzt, insbesondere für Frauen. Zudem engagierte sie sich stark in der Gesellschaft für Virologie.

Entdeckt, wie Masern das Immunsystem unterdrücken

Die Würzburger Forscherin begann schon in ihrer Doktorarbeit, sich mit dem Masernvirus zu befassen. Diesem Krankheitserreger widmete sie ihr gesamtes wissenschaftliches Leben. Sie kann mehr als 100 Publikationen vorweisen und ihre Arbeiten wurden mehr als 3.000 Mal zitiert.

„Viele molekulare Merkmale des Masernvirus, die wir heute kennen, wurden von Sibylle und ihrer Gruppe entdeckt, oft in Zusammenarbeit mit ihrem Mann Jürgen Schneider-Schaulies“, so Ulf Dittmer in seiner Laudatio. Pionierarbeit habe die Professorin auf dem Gebiet der Infektion von Immunzellen durch das Masernvirus geleistet – in ihrem berühmten Artikel im Journal Nature Medicine zeigte sie, wie dieses Schlüsselereignis zur Unterdrückung des Immunsystems führt.

Die von Masernviren ausgelöste Hemmung des Immunsystems kann weitere Infektionen begünstigen und tödlich enden. Ulf Dittmer erinnerte daran, dass Masernviren bei Kindern und Erwachsenen auch schwere Komplikationen im Zentralen Nervensystem hervorrufen können und daher keineswegs harmlos sind. Weltweit sei die Zahl der Masernfälle 2023 im Vergleich zu 2022 um das 30-fache gestiegen. „Dies ist vor allem auf die tiefgreifenden Probleme bei den Impfprogrammen in vielen Ländern zurückzuführen.“

Initiatorin und Sprecherin einer DFG-Forschungsgruppe

Sibylle Schneider-Schaulies fand auch heraus, dass Masernviren in T-Zellen eine physische Lähmung hervorrufen können, indem sie die Struktur der Zellen verändern. Das weckte ihr Interesse für Zellmembranen und für Lipid Rafts – das sind Membranbereiche mit einem hohen Gehalt von speziellen Molekülen wie Sphingomyelinen.

„Sie wurde eine führende Expertin für Sphingolipide und deren Rolle bei Infektionskrankheiten“, so der Laudator. Als Konsequenz daraus initiierte sie die DFG-Forschungsgruppe 2123 „Sphingolipiddynamik in der Infektionskontrolle“ und war von 2014 bis 2020 deren Sprecherin: „In dieser Position war sie ein Vorbild für viele junge Wissenschaftlerinnen in der Virologie in Deutschland.“

Werdegang der Würzburger Virologin

Sibylle Schneider-Schaulies, Jahrgang 1958, stammt aus Bayreuth. Sie schloss ihr Biologiestudium an der JMU Würzburg 1982 ab. Zur Promotion ging sie ans JMU-Institut für Virologie und Immunbiologie. Hier arbeitete sie mit einer der führenden Persönlichkeiten der deutschen Virologie zusammen, mit Professor Volker ter Meulen.

1995 folgte die Habilitation, 2001 wurde sie zur Professorin für Virologie ernannt. Sibylle Schneider-Schaulies war viele Jahre aktives Mitglied im Redaktionsbeirat des Journal of General Virology und Vorsitzende des wissenschaftlichen Beirats des Leibniz-Instituts für Virologie in Hamburg. Seit 2022 ist sie im Ruhestand.

2003 erhielt sie den Prestigepreis für Infektionskrankheiten der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften, nun kommt die Loeffler-Frosch-Medaille dazu. Diese ist benannt nach den Virologen Friedrich Loeffler und Paul Frosch, die im Jahr 1898 erstmals das bei Tieren vorkommende Maul- und Klauenseuche-Virus beschrieben haben.

Quelle: Pressemeldung der Universität Würzburg: einBlick vom 09.04.2024