Herr Bellut, Sie forschen als Neurologe bereits seit Längerem am sogenannten NLRP3-Inflammasom, das eine zentrale Rolle als biologischer Gefahrenmelder unseres Immunsystems spielt. Wie genau läuft so ein Notruf im Körper ab?
Wenn eine Zelle Schaden nimmt, gestresst ist oder stirbt, sendet sie Alarmsignale an die umliegenden Zellen – nach dem Motto: „Hier stimmt etwas nicht! Kümmere dich darum!“ Die Zellen nehmen die Gefahrenmoleküle, kurz DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns), mit ihren Rezeptoren wahr und geben den Notruf nach innen weiter. Im Zellinnern verbinden sich dann die Rezeptoren unter anderem mit Adaptermolekülen, sogenannten ASC, zu einem Eiweiß-Komplex, dem Inflammasom. Das Inflammasom löst eine Entzündungsreaktion aus, indem es über das Enzym Caspase-1 bestimmte Entzündungsstoffe, die Interleukine, aktiviert. Diese locken wiederum Immunzellen an, um das Problem zu bekämpfen. Gleichzeitig werden Moleküle wie Gasdermine aktiviert, die den Zelltod auslösen und die beschädigte Zelle beseitigen.
Vereinfacht gesagt.
Eine Zelle stirbt und andere Zellen bemerken dies. Sie setzen einen Notruf ab. Das Inflammasom koordiniert als eine Art Leitstelle den Rettungseinsatz. Das heißt, das NLRP3-Inflammasom erkennt Alarmsignale und sorgt dafür, dass schnell eine Entzündung eingeleitet wird. Diese Entzündung soll den Körper eigentlich schützen.
Beim Schlaganfall scheint die Bekämpfung des Problems jedoch aus dem Ruder zu laufen.
Nicht nur beim Schlaganfall, sondern auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wächst die Entzündung weiter und verstärkt irgendwann aktiv den Schaden. Am Ende bekämpft sich das Gehirn gewissermaßen selbst.
Die Universitätsmedizin Würzburg hat für den Entzündungsprozess, der durch einen Gefäßverschluss in Gang gesetzt wird, den Begriff „Thrombo-Inflammation“ geprägt. Für wie viele Patientinnen und Patienten ist der Prozess klinisch relevant?
Bei etwa der Hälfte der Betroffenen bleibt der Entzündungsprozess auch nach der erfolgreichen medikamentösen oder mechanischen Rekanalisation des Blutgerinnsels und Wiederherstellung des Blutflusses aktiv, sodass sich das Infarktgebiet weiter vergrößert.
In Würzburg erforschen verschiedene Arbeitsgruppen bereits seit Längerem die Mechanismen dieser Entzündungsprozesse und suchen nach Möglichkeiten, diese zu stoppen, um somit die Therapieoptionen bei Schlaganfällen zu verbessern.
Mit Ihrer neuesten Studie, die in Cell Reports Medicine veröffentlicht wurde, sind Sie diesem Ziel nun entscheidend nähergekommen. Was genau haben Sie herausgefunden?
Gemeinsam mit Kollegen der Würzburger Neurologie – allen voran Prof. Dr. Michael Schumann, Letztautor der Studie und Leiter des Klinischen Labors der Neurologie sowie Inhaber der Hentschel-Stiftungsprofessur „Experimentelle Schlaganfallforschung“ – sowie mit Kollegen der Neuroradiologie und der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn konnten wir zeigen, dass eine pharmakologische Hemmung des NLRP3-Inflammasoms bei einem Schlaganfall in Mäusen die Entzündung kontrolliert, das Fortschreiten des Infarkts verlangsamt und somit den Schaden begrenzt – und das noch bevor die kausale Therapie, die Rekanalisation, beginnt.
Das heißt, man könnte den entzündungshemmenden Wirkstoff direkt nach der Verdachtsdiagnose eines Schlaganfalls verabreichen?
Richtig. Das ist zwar Zukunftsmusik. Aber man könnte sich vorstellen den Wirkstoff vielleicht schon beim Schlaganfall-Verdacht als „Pill in the Pocket” im Rettungswagen zu verabreichen.
Um welchen Wirkstoff handelt es sich? Womit haben Sie die NLRP3-Aktivierung blockiert?
In unserer Studie haben wir MCC950 verwendet. Dabei handelt es sich um ein sogenanntes „Small Molecule”. Das synthetische Molekül ist so klein, dass es trotz eines Gefäßverschlusses über die Umgebungskreisläufe ins ischämische Gebiet gelangen und dort gezielt an das NLRP3-Inflammasom binden sowie dessen Aktivierung blockieren kann.
Sie haben die Erkenntnisse aus Tiermodellen und Zellkulturen gewonnen. Wie haben Sie diese auf den Menschen übertragen?
Das war nur dank der hervorragenden Zusammenarbeit mit den Kollegen der Neuroradiologie möglich. Wir haben Blutproben aus dem vom Schlaganfall akut betroffenen Hirngebiet analysiert. Diese konnten die Kollegen der interventionellen Neuroradiologie rund um PD Dr. Alexander Kollikowski, im Rahmen der therapeutischen endovaskulären Thromboektomie gewinnen. Dabei zeigte sich, dass die Entzündungsreaktion auf Zellebene, insbesondere die Aktivierung des Inflammasoms in den Leukozyten, genauso abläuft wie zuvor im Tiermodell beobachtet. Wir konnten nicht nur erstmals zeigen, dass das Inflammasom zum Zeitpunkt des Schlaganfalls auch beim Menschen im Gehirn aktiv ist, sondern auch, dass diejenigen Patientinnen und Patienten, bei denen wir besonders viel Inflammasom im Blut fanden, besonders schlecht abgeschnitten haben. Diejenigen mit weniger Inflammasom hatten ein besseres Ergebnis.
Wäre die Anzahl an NLR3-positiven Zellen demnach ein guter Prädiktor für Verlauf und Genesung?
Anhand der Anzahl der NLRP3-positiven Zellen im Blut, das unmittelbar vor der Rekanalisation aus dem ischämischen Hirnareal entnommen wurde, lässt sich das klinische Ergebnis drei Monate nach dem Schlaganfall voraussagen. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, ob sich das Ziel und der Zeitpunkt der Therapie von der Maus auf den Menschen übertragen lassen.
Zurück zum Anfang: dem NLRP-Inflammasom. Wofür stehen die Buchstaben?
Der Name „NLRP3” beschreibt den Aufbau des Proteinkomplexes: Er enthält NOD-, LRR- und Pyrin-Domänen. Die NOD-Domäne ist an der Aktivierung des Proteins beteiligt, während der LRR-Baustein, bestehend aus leucinreichen Wiederholungen, dabei hilft, Gefahrensignale wie beispielsweise Zellschäden zu erkennen. Die Pyrin-Domäne spielt schließlich eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Entzündungsreaktionen. Diese Bausteine ermöglichen es dem Protein, als eine Art „Sensor“ zu fungieren, der schädliche Veränderungen im Körper erkennt und eine Immunreaktion in Gang setzt. Es ist somit ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems.
Die wachsenden Erkenntnisse über die Beteiligung dieses Proteinkomplexes an Entzündungsprozessen ebneten Ihnen den Weg zur Habilitation.
Tatsächlich begann ich zunächst ergebnisoffen und suchte gemeinsam mit der Arbeitsgruppe „Schlaganfall und Neuroinflammation“, die damals von Prof. Dr. Guido Stoll geleitet wurde, das entscheidende Inflammasom. Als wir anfingen, waren sechs Inflammasome von Interesse, inzwischen sind es 15.
Doch das NLRP3-Inflammasom entpuppte sich schnell als unser Hauptziel, dem wir mit unseren Vorarbeiten immer näherkamen.
Was genau ist das Besondere an dem Proteinkomplex?
Im Notfall können sich fast alle Zelltypen an diese Leitstelle wenden. NLRP3 reagiert auf viele verschiedene Gefahrensignale. Wenn wir diese Leitstelle frühzeitig unter Kontrolle bringen, bevor das Chaos ausbricht, gewinnen wir viel Zeit, Gehirnsubstanz und Lebensqualität.
Das Interview führte Kirstin Linkamp.
Hier geht es zur Pressemeldung: www.ukw.de/forschung/pressemitteilungen/detail/news/neue-perspektive-fuer-die-schlaganfalltherapie/
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Translationskette: Wissenschaftliche Vorarbeiten zum NLRP-3-Inflammasom
Vor fünf Jahren, im Februar 2021, zeigten Maximilian Bellut und Michael Schuhmann in der Fachzeitschrift Brain, Behavior, and Immunity, dass das NLRP3-Inflammasom im Gehirn nach einem Schlaganfall stark aktiviert wird und dadurch eine Entzündung auslöst, welche den Schaden zusätzlich verschlimmert. (Maximilian Franke, Michael Bieber, Peter Kraft, Alexander N.R. Weber, Guido Stoll, Michael K. Schuhmann.
The NLRP3 inflammasome drives inflammation in ischemia/reperfusion injury after transient middle cerebral artery occlusion in mice. Brain, Behavior, and Immunity, Volume 92, 2021, Pages 221-231, ISSN 0889-1591, https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.12.009.
Wenige Monate später, im Dezember 2021, veröffentlichte das Team eine Studie zum Schutz der Blut-Hirn-Schranke im Journal Cell Death & Disease. Durch die von NLRP3 aktivierten Entzündungsprozesse werden die Zellen der Blutgefäße (Endothelzellen) geschädigt, sodass die Schutzbarriere undicht wird. In Zellversuchen und an Mäusen konnte gezeigt werden, dass eine gezielte Hemmung von NLRP3 die Zellschäden und den entzündlichen Zelltod verringert und die Blut-Hirn-Schranke stabil bleibt. Es kam zu weniger Hirnschwellungen und Blutungen, sodass sich der Krankheitsverlauf insgesamt verbesserte.
Maximilian Bellut, Lena Papp, Michael Bieber, Peter Kraft, Guido Stoll & Michael K. Schuhmann. NLPR3 inflammasome inhibition alleviates hypoxic endothelial cell death in vitro and protects blood-brain barrier integrity in murine stroke. Cell death & disease, vol. 13,1 20. 20 Dec. 2021, doi:10.1038/s41419-021-04379-z
In einer weiteren Studie, die im Jahr 2022 im Journal Biomedicines veröffentlicht wurde, untersuchte das Team das Schlaganfall-Medikament rt-PA. Dieses löst zwar Blutgerinnsel auf, kann aber gleichzeitig Nebenwirkungen haben. In der Studie schädigte das Medikament unter Sauerstoffmangel die Zellen der Blutgefäße im Gehirn und schwächte dadurch die Blut-Hirn-Schranke. Eine Ursache dafür ist das NLRP3-Inflammasom. Wird dieses gezielt gehemmt, werden die Gefäßzellen geschützt, die Entzündung reduziert und die Barriere bleibt stabiler.
Maximilian Bellut, Anthony T. Raimondi, Axel Haarmann, Lena Zimmermann, Guido Stoll and Michael K. Schuhmann. 2022. "NLRP3 Inhibition Reduces rt-PA Induced Endothelial Dysfunction under Ischemic Conditions" Biomedicines 10, no. 4: 762. https://doi.org/10.3390/biomedicines10040762
Im Januar 2023 veröffentlichten die Forscher im Journal of Neuroinflammation, dass auch eine spätere Behandlung der Entzündung nach einem Schlaganfall hilfreich sein kann. Sie zeigten, dass die Entzündung noch Tage nach dem Schlaganfall weiterläuft und somit zur Schädigung des Gehirns beiträgt. In Experimenten mit Mäusen konnte durch die Blockade des Entzündungsmechanismus, des sogenannten NLRP3-Inflammasoms, die Entzündung und somit die Größe des Infarkts reduziert werden. Das verabreichte Medikament, welches die Entzündung hemmt, war selbst dann noch wirksam, wenn es erst einen Tag nach dem Schlaganfall verabreicht wurde. Die behandelten Tiere wiesen kleinere Hirnschäden auf und zeigten bessere neurologische Funktionen.
Maximilian Bellut, Michael Bieber, Peter Kraft, Alexander N. R. Weber, Guido Stoll & Michael K. Schuhmann. Delayed NLRP3 inflammasome inhibition ameliorates subacute stroke progression in mice. J Neuroinflammation 20, 4 (2023). https://doi.org/10.1186/s12974-022-02674-w
Der innovative Ansatz wurde nun in der in Cell Reports Medicine veröffentlichten Studie bestätigt und erweitert. Damit wird der Bogen der pathophysiologischen Rolle von NLRP-3 von der hyperakuten bis zur subakuten Schlaganfallphase in unterschiedlichen Zellpopulationen gespannt.
Maximilian Bellut, Alexander M. Kollikowski, Marius L. Vogt, Lukas Rossnagel, Ibrahim Hawwari, Bernardo S. Franklin, Mirko Pham, Guido Stoll and Michael K. Schuhmann. Identifying the role of NLRP3 inflammasome in stroke progression and outcome before recanalization. Cell Reports Medicine (2026), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102723
