Immuntherapien haben die Behandlung verschiedener Krebsarten revolutioniert. Vor allem beim Multiplen Myelom, das nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebsart ist, zeigen sie eine beispiellose Behandlungseffizienz. Dennoch kommt es bei Patientinnen und Patienten immer wieder zu Rückfällen oder gar zu einer Resistenz gegen die gentechnisch veränderten Abwehrzellen. Warum diese so genannten CAR-T-Zellen einigen Tumorzellen nichts anhaben können, das hat Dr. Umair Munawar mit einem Team der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg untersucht und die Ergebnisse Ende März auf der Internationalen Konferenz der Koreanischen Gesellschaft für Hämatologie (Korean Society of Hematology KSH) in Seoul vorgestellt. Seine Präsentation wurde als der beste mündliche Vortrag ausgezeichnet.

Wenn der programmierte Zelltod, die Apoptose, beeinträchtigt ist

„Der Best Oral Presentation Award ist eine große Ehre für mich“, freut sich Umair Munawar. „Der Preis zeichnet nicht nur meine Art der Präsentation aus, sondern vor allem unsere zukunftsweisende Forschungsarbeit zu Resistenzmechanismen gegenüber Immuntherapien beim Multiplen Myelom.“ Der 31-jährige Molekularbiologe hat mit einem Team aus dem Institut für Translationale Myelomforschung den Beweis geliefert, dass die Auslösung der Apoptose die primäre Wirkungsweise einiger Immuntherapien beim Multiplen Myelom ist. Die Apoptose ist ein programmierter Zelltod. Wenn eine Zelle ihre Funktion verloren hat oder plötzlich für den Organismus schädlich wird, kann sie sich selbst vernichten. Ist dieser Zellselbstmord jedoch beeinträchtigt, können die Tumorzellen selbst dem gezielten Angriff der gentechnisch veränderten Abwehrzellen standhalten.

Zellen ohne Proteine FADD und BID sprachen nicht auf Immuntherapie an

„Um den Resistenzmechanismus zu verstehen, haben wir die Rolle von zwei Proteinen des apoptotischen Weges untersucht, indem wir diese Proteine – FADD und BID – mit Hilfe von genetischen Werkzeugen aus den Krebszellen entfernten und feststellten, dass Zellen ohne diese Proteine nicht auf die Immuntherapie ansprachen. Wir fanden auch heraus, dass Patienten, die nicht auf die Immuntherapie ansprachen, niedrige Werte dieser Proteine aufwiesen, was die Bedeutung dieser Gene für den Erfolg moderner therapeutischer Interventionen hervorhebt“, erklärt Umair Munawar. Generell zeige diese Studie, die im Fachjournal Blood* publiziert wurde, wie bedeutsam personalisierte medizinische Ansätze sind, die die genetische Beschaffenheit der Krebszellen der einzelnen Betroffenen berücksichtigen, um schlussendlich die wirksamsten Behandlungsoptionen zu ermitteln.

Entwicklung wirksamerer und individuell angepasster Behandlungen

Prof. Dr. Martin Kortüm, Leiter des Instituts für Translationale Myelomforschung, ergänzt: „Letztlich können unsere Forschungsergebnisse zur Entwicklung wirksamerer und individuell angepasster Behandlungen für Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom und möglicherweise anderen Krebsarten beitragen, was die Überlebensraten und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern könnte.“

Daher sollen in nachfolgenden Studien die Signalproteine FADD und BID und ihre Beeinflussung der Immuntherapieresistenz weiter untersucht werden. Auch die mögliche Verwendung der Expressionsniveaus von FADD und BID als prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie beim Multiplen Myelom soll geprüft werden.

Zur Person:

Dr. Umair Munawar wechselte im Jahr 2017 von der Lahore University of Management Sciences (LUMS) in Pakistan an die Universität Würzburg und promovierte an der Graduate School of Life Sciences. Seit drei Jahren arbeitet er als Post Doc in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm, dem Inhaber des Lehrstuhls für Translationale Myelomforschung. Kurz vor der Verleihung des „Best Oral Presentation Award“ erhielt der Nachwuchswissenschaftler eine weitere Auszeichnung, und zwar die einmalige Gelegenheit, an der diesjährigen Lindauer Nobelpreisträgertagung teilzunehmen. 

*Studie: Umair Munawar, Xiang Zhou, Sabrina Prommersberger, Max Johannes Steinhardt, Julia Mersi, Max Bittrich, Silvia Nerreter, Cornelia Vogt, Eva Teufel, Seungbin Han, Larissa Haertle, Patrick Eiring, Nicole Banholzer, Sophia Danhof, Adrián Fernández-Martín, Marietta Truger, Santiago Barrio, Miguel Gallardo, Antonio Valeri, Eva Castellano, Peter Raab, Claudia Haferlach, Markus Sauer, Michael Hudecek, Joaquin Martinez-Lopez, Hermann Einsele, Leo Rasche, Martin Kortuem; Impaired Death Receptor Signaling Mediates Cross-Resistance to Immunotherapy in MM. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 4226–4227. doi: doi.org/10.1182/blood-2022-168702

Im Gespräch mit Prof. Dr. Alexander Hann, dem neuen Professor für Digitale Transformation in der Gastroenterologie am Uniklinikum Würzburg, ergeben sich unweigerlich Assoziationen zu Daniel Drüsentrieb, dem genialen Meistertüftler aus Walt Disneys Entenhausen. Zum Beispiel, wenn Alexander Hann sein Basecap mit Tracking-Gerät obenauf präsentiert. Beugt sich die Person mit dem Tracker auf dem Kopf nach vorn, vergrößert sich das endoskopische Bild in dem Bereich des Dickdarms, der gerade von Interesse ist. „Ein typisches Beispiel, wie sich mit einfachen technischen Tricks und etwas Computerwissen die Probleme, die wir im klinischen Alltag haben, lösen lassen“, sagt der Gastroenterologe, der schon als Schüler eine Firma gegründet hat, um Homepages zu programmieren. Das Problem lag hier darin, dass das Endoskop bei der Darmspiegelung, der so genannten Koloskopie, manchmal nur eingeschränkte Bilder liefert. „Wenn ich zum Beispiel einen Bereich näher betrachten möchte, und das Gerät nicht näher an die Darmwand kann, geht man automatisch mit dem Kopf näher zum Monitor, natürlich erfolglos, da vergrößert sich nichts“, bemerkt Alexander Hann. „Daher habe ich einen Virtual Reality-Tracker an den Kopf des Untersuchenden angeschlossen und das Videosignal durch den Computer geleitet. Jetzt wird das Bild tatsächlich größer, wenn ich näher rangehe.“ Die intuitive Zoom-Methode mittels virtueller Realität (VR) wurde 2019 im gastroenterologischen Fachjournal Gut publiziert.

Künstliche Intelligenz in der Darmkrebsvorsorge

Alexander Hann liebt es, solche praktischen Sachen zu erforschen und zu entwickeln. Er selbst hat, ähnlich wie die Comicfigur Düsentrieb, keine kommerziellen Interessen, freut sich aber natürlich, wenn die Industrie seine Ideen aufgreift. Am liebsten steckt er jedoch seine Energie in neue, spannende Projekte. Zum Beispiel untersucht er mit seiner Würzburger Arbeitsgruppe InExEn, wie sich mit dem Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI) die Darmkrebs-Vorsorge verbessern lässt. InExEn steht für interventionelle und experimentelle Endoskopie. So hat das interdisziplinäre InExEn-Team, das aus Informatikern, Ingenieuren und Ärzten besteht, die selber programmieren können, eine KI entwickelt, die während einer Dickdarmspiegelung in Echtzeit mit kleinen blauen Quadraten auf Krebsvorstufen aufmerksam macht. Dazu musste die KI zuvor mit vielen Bilddaten trainiert werden, welche im Rahmen von klinischen Studien an verschiedenen Zentren gesammelt wurden. „Dank unserer Kooperationspartner haben wir einen unglaublichen Datenschatz mit tausenden von Endoskopie-Videos, die dazu beitragen, die Vorsorge unserer Patientinnen und Patienten zu verbessern“, schwärmt Alexander Hann, der die KI zur Polypen-Detektion im Internet frei zur Verfügung gestellt hat.

Blind auf die KI verlassen, solle man sich jedoch nicht. Sein Team hat nämlich auch den Einfluss von KI auf die Untersuchenden unter die Lupe genommen. Dazu wurden Erfahrenen und Anfängern Eyetracking-Brillen aufgesetzt und endoskopische Videos mit und ohne Polypen sowie mit und ohne KI-Unterstützung gezeigt. Ergebnis: Sobald KI im Spiel ist reduzierten sich die Augenbewegungen in beiden Gruppen, die Untersuchenden werden weniger aufmerksam. KI birgt also auch Risiken. Für die grundlegenden und klinischen Analysen der Polypen-Detektionssysteme in der Vorsorgekoloskopie wurde das Team mit dem Darmkrebs-Präventionspreis 2023 der Stiftung LebensBlicke ausgezeichnet.

Neue Dimension des Lernens mit dem Virtuellen Gastro-Tutor VIGATU

Nicht nur die Forschung und Optimierung der Behandlung liegen dem Vater einer kleinen Tochter am Herzen, auch die Lehre. Und hier kann Virtual Reality eine sinnvolle Ergänzung sein, wie das Projekt VIGATU (VIrtueller GAstro TUtor) erfolgreich unter Beweis stellt. In dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen der Förderrichtlinie „Digitale Medien in der beruflichen Bildung in den Gesundheitsberufen (DigiMed)“ geförderten Verbundprojekt, wird ein VR-basiertes Lehr-Lernsystem für Ärztinnen, Ärzte und Pflegekräfte entwickelt. Die Koordination und den medizinischen Input stellt Alexander Hann mit seinem Team. Die Endoskopiefachkrankenschwester und promovierte Pflegewissenschaftlerin Monika Engelke vom Bildungswerk Herne betreut die Inhalte für die Pflegekräfte, während die Universität Ulm mit dem Institut für Medieninformatik die Programmierarbeit und das Institut für Psychologie und Pädagogik die Didaktik übernehmen und das Unternehmen ThreeDee für die 3D-Gestaltung zuständig ist.

Alexander Hann: „Ich sehe tagtäglich die Grenzen der Medizin. Doch mit interdisziplinärem Einsatz können wir diese Grenzen verschieben.“ 

Wie der virtuelle Gastro-Tutor funktioniert und man Wissen und Fertigkeiten zur Durchführung einer Leitlinienkonformen Vorsorgekoloskopie mittels VR erwerben kann, erklärt Alexander Hann am Beispiel eines Films: „Meine Kollegin Dorothea Henniger setzt hier im Büro die VR-Brille auf, ein so genanntes Head-Mounted Display, und teleportiert sich in einen virtuellen Koloskopie-Raum. Sie kann sich dort umschauen und frei bewegen, überprüft Checklisten, baut das Endoskop auf, schaltet den Endoskopie-Turm ein, gibt dem Patienten etwas zum Schlafen, überprüft Blutdruck und Puls, alles ganz wichtige Pflegetätigkeiten, bevor es zur Simulation einer Vorsorgekoloskopie kommt.“ 30 solcher VR-Brillen stehen bereit um in den nächsten Monaten deutschlandweit in Weiterbildungszentren eingesetzt zu werden. 

VR als Vehikel, um Wissen zu transportieren

Auch für die Studierenden gibt es Möglichkeiten, sich mittels VR sowohl theoretisches als auch praktisches Wissen über die Endoskopie anzueignen. Mit der VR-Brille beamen sie sich gewissermaßen in eine andere Welt, in der sie auf spielerische Art und Weise alles rund um den Darm erfahren: Wie unterscheidet sich zum Beispiel ein kranker vom gesunden Darm? Was sind Symptome und Risikofaktoren von Pankreaskarzinomen? Die Studierenden bekommen ein Endoskop in die Hand gedrückt und müssen die Ventile korrekt stecken. Und sie werden zu Krebsvorstufen abgefragt, welche Polypen deuten auf ein Karzinom hin? „Das Tolle ist, dass die Ausbildenden die Plattform eigenständig und ohne Programmierkenntnisse bedienen und eigene VR-Lehrvideos erstellen können“, bemerkt Alexander Hann. „Damit haben wir, was die Virtual Reality betrifft, die gesamten Weiterbildungsbereiche abgedeckt.“ Bei der Informatik und Medizin gebe es so viele Überschneidungen und Verknüpfungsmöglichkeiten, sodass Alexander Hann dringend empfiehlt, Medizinstudierende, die ein Interesse an KI haben, zu fördern. Ebenso sollten Informatiker schon während des Studiums für medizinische Fragestellungen begeistert werden.

Schreibt KI künftig die Endoskopie-Befunde?

Mit der neuen Professur, die er seit dem 1. März 2023 innehat, möchte er die Universitätsmedizin Würzburg auf dem Gebiet der KI und Digitalisierung deutschlandweit bekannter machen. Ebenfalls möchte er die Digitalisierung vorantreiben und weiterhin viele praktische Lösungen finden, welche die Diagnostik und Behandlung verbessern, nachhaltig sind und Arbeitsschritte erleichtern. Aktuell arbeitet er daran, dass die KI Ärzten und Ärztinnen vom zeitaufwändigen und bisweilen mühsamen Schreiben der Befunde erlöst. „Die KI kann das sehr gut übernehmen, wie unsere neuste Forschungsarbeit zeigt.“

Zur Person

Prof. Dr. Alexander Hann (Jahrgang 1980) ist in Hamburg aufgewachsen und hat schon vor dem Abitur eine Firma gegründet und Homepages programmiert. Während seines Medizinstudiums hat er am Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf (UKE) Grundlagenforschung betrieben, die er in seiner ersten Assistenzarztzeit am Universitätsklinikum Marburg zum Thema Pankreaskarzinom fortgesetzt hat. Seinen Facharzt für Innere Medizin hat er am Katharinenhospital in Stuttgart absolviert, wo er vorwiegend klinische Forschung zum Pankreaskarzinom betrieben hat. Diese intensivierte er am Universitätsklinikum Ulm in der Gastroenterologie. In Ulm hat er Prof. Dr. Alexander Meining kennen gelernt, der dort von 2014 bis 2019 die Professur für interventionelle und experimentelle Endoskopie innehatte und heute am Uniklinikum Würzburg, stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II ist und hier den Schwerprunkt Gastroenterologie leitet. Alexander Hann folgte Alexander Meining nach Würzburg und wurde stellvertretender Schwerpunktleiter der Gastroenterologie. Seit März 2023 hält er die neue Professur für Digitale Transformation in der Gastroenterologie. 

Würzburg. Seit Februar dieses Jahres ist der Verbund der vier Uniklinika-Standorte Würzburg, Erlangen, Regensburg und Augsburg, kurz WERA, Bayerns erster Standort des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT). Ziel des NCT ist es, die Krebsforschung patientenzentriert weiter auszubauen und so zukünftig mehr Krebskranken in Deutschland den Zugang zu innovativen Methoden in Diagnostik und Therapie zu ermöglichen. Weitere Details dazu – und zu weiteren überregionalen onkologischen Zentrumsstrukturen, wie der CCC Allianz WERA und dem Bayerischen Zentrum für Krebsforschung – liefert das Top-Thema der Ausgabe 1/2023 von klinikum & wir. 

Das 40-seitige Magazin der Würzburger Universitätsmedizin berichtet darüber hinaus über die Erfahrungen nach den ersten drei Jahren der generalistischen Pflegeausbildung und gibt einen Überblick über kürzlich publizierte Forschungsergebnisse. Weitere Meldungen – zum Beispiel zu personellen Veränderungen, preiswürdigen Leistungen, Angeboten der Selbsthilfe oder Wissenswertem aus der Klinikumsverwaltung – runden das Themenkaleidoskop ab.

Neben den gedruckten Exemplaren, die an vielen öffentlich zugänglichen Stellen im Klinikum zum Mitnehmen ausliegen, gibt es klinikum & wir auch als Webmagazin unter www.ukw.de/presse/magazine 

Würzburg/München. Es ist eine der schwersten Folgen von Long-Covid: Myalgische Enzephalomyelitis / Chronisches Fatigue-Syndrom, abgekürzt: ME/CFS. Am Sozialpädiatrischen Zentrum des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) startet nun im Rahmen einer Studie ein gezieltes Schulungsangebot für betroffene Kinder, Jugendliche und deren Eltern. Die Schulungen erfolgen innerhalb des Forschungsprojekts „Bayerisches Netzwerk zur Erforschung von ME/CFS (BAYNET FOR MECFS)“ und wird vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst (StMWK) gefördert. Sie ist ein gemeinsames Projekt der Uniklinik-Standorte München und Würzburg. Die Projektkoordination erfolgt am MRI Chronische Fatigue Centrum für junge Menschen (MCFC) des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München.

„Die Betroffenen sind schwer chronisch krank und leiden unter der geringen Belastbarkeit mit Fatigue enorm. Selbst einfachste Tätigkeiten wie Zähne putzen oder das Kämmen der Haare können eine Verschlechterung der Symptome auslösen. Die Anforderungen im Schulalltag oder im sozialen Umfeld sind in der Regel nicht mehr zu bewältigen – bis hin zur Bettlägerigkeit“ beschreibt Prof. Dr. Juliane Spiegler, Leiterin des Sozialpädiatrischem Zentrums (SPZ) am UKW das Krankheitsbild, das bislang wenig erforscht ist. ME/CFS entsteht in den meisten Fällen in Folge einer akuten Infektionserkrankung, beispielsweise Grippe, Pfeiffersches Drüsenfieber nach Epstein-Barr-Virus oder einer Coronaviruserkrankung. „Daher sind wir froh, gemeinsam mit dem MCFC in München dieses Schulungsmodel jetzt erproben zu können“, so die Würzburger Neuropädiaterin.

Schulungen finden online statt

Ein Ziel der Schulungen, die online stattfinden, ist die Anleitung zum sogenannten „Pacing“, also das Einteilen und Managen der eigenen Kraft-Reserven, die durch die Erkrankung stark reduziert sind. „Gerade das ist aber nicht einfach für Kinder und Jugendliche, die zuvor oft sehr aktiv waren, sei es im Sport oder in der Musik, und auf einmal einfach keine Kraft mehr dafür und für ihren Alltag haben“, beschreibt Prof. Spiegler den Leidensdruck. Auch aus diesem Grund wurde bereits in einem Pilotprojekt vor Schulungsbeginn getestet, wie lange die Dauer der Schulungen überhaupt sein können. Das Ergebnis: Die ursprünglich geplanten 45 Minuten waren für Betroffene zu lang, daher ist für diese nun eine Schulungseinheit von rund 25 Minuten geplant. Die Teilnehmerzahl ist für jede einzelne Schulungsreihe auf sechs bis acht Personen limitiert. Spiegler: „Auch das ist ein wichtiger Faktor: Die Jugendlichen lernen andere Jugendliche und Eltern andere Eltern kennen, denen es genauso geht. Der Austausch kann enorm unterstützend sein.“ Ebenso wichtig sei das Gefühl, ernst genommen zu werden.

Inhalte für Betroffene, Eltern, Geschwister und Lehrkräfte

Innerhalb der Schulungsreihe gibt es spezielle Angebote für Betroffene, Eltern, Geschwister und Lehrkräfte. „Für Eltern und Geschwister ist es natürlich eine starke Belastung und große Sorge. Für die Geschwister kommt dazu, dass ihre eigenen Bedürfnisse eventuell angesichts der schweren Erkrankung in der Familie zu kurz kommen. Bei den Lehrkräften geht es darum, Wissen und Akzeptanz zu vermitteln, da die Erkrankung bislang wenig in der Gesellschaft bekannt ist“, erläutert Prof. Spiegler. Sie weiß auch: „Die Erkrankung geht oft mit einer Vielzahl von Arztbesuchen verschiedener Fachdisziplinen einher – nicht selten verbunden mit der Suche nach dem ´heilenden Medikament´. Nur: Dieses eine Medikament gibt es bislang nicht. Aktuell steht eine sorgfältige symptomorientierte Versorgung im Vordergrund. Dadurch wird die Versorgung aufwändiger. Die Akzeptanz dafür fällt oft auf allen Seiten schwer.“

Zugang für Betroffene und Eltern nur nach Diagnose am MCFC

Voraussetzung für eine Schulung der Betroffenen und ihrer Eltern ist die Teilnahme an dem vom Freistaat Bayern geförderten Forschungsprojekt BAYNET FOR MECFS. Dieses Projekt bindet Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis zu einem Alter von 20 Jahren ein, die in Bayern leben. Die Studienteilnahme beginnt mit einem Studieneinschluss am MCFC in München, wenn der dringende Verdacht auf ME/CFS besteht. Am MCFC erfolgt dann zunächst eine sehr genaue interdisziplinäre Diagnostik. Wenn die Verdachtsdiagnose ME/CFS bestätigt wird, wird die Mitversorgung am SPZ in Würzburg inklusive Schulungsprogramm angeboten. Hierfür stehen insgesamt 50 Plätze bereit. 

Zugang für Geschwister und Lehrkräfte 

Für Geschwister und Lehrkräfte gibt es unterschiedliche Schulungsangebote mit und ohne Studienprogramm, die in Würzburg erfragt werden können. Anmeldungen sind für alle Geschwister und Lehrkräfte offen. 

Ziele der Schulungen

Im Rahmen der Forschungsprojekte geht es darum, die Machbarkeit und Akzeptanz der entwickelten Schulungsmodule zu überprüfen, und das Schulungsprogramm für die jungen Betroffenen, deren Familien und Lehrkräfte weiterzuentwickeln. Im Rahmen der Routineschulungen für Geschwister und Lehrkräfte wird Basiswissen zur Erkrankung vermittelt. 

Prof. Spiegler betont: „Unser langfristiges Ziel ist es, die Schulungsreihe dauerhaft anzubieten. Dazu bedarf es in einem nächsten Schritt einer weiteren Finanzierung, damit das Programm nachhaltig etabliert werden kann. Denn der Bedarf wird sicher zunehmen.“ Die erste Schulungsreihe beginnt am 13. April.

Weitere Informationen zum Schulungsangebot ME/CFS:

https://www.ukw.de/spz/mecfs  

Mehr als jede zweite Frau ist ein- oder mehrmals in ihrem Leben von einer Blasenentzündung betroffen. Da es sich bei der Erkrankung üblicherweise um eine Infektion der Harnwege mit Bakterien handelt, kommen bei der Behandlung häufig Antibiotika zum Einsatz. Doch diese Therapie ist umstritten, da sie viel zu oft und manchmal fehlerhaft eingesetzt wird. So werden Resistenzen von Bakterien gefördert. Ein internationales Team unter Leitung des Instituts für Allgemeinmedizin am Universitätsklinikum Würzburg hat herausgefunden, wann Alternativen zu Antibiotika sinnvoll sind und Wege aufgezeigt, die Verordnung von Antibiotika in den hausärztlichen Praxen zu verringern.

Für die Forschungsarbeit zu „Strategien zur Verringerung des Antibiotikaverbrauchs bei Frauen mit unkomplizierten Harnwegsinfekten in der Primärversorgung“ erhielt das Forscherteam am 22. März 2023 in Potsdam den David-Sackett-Preis. Überreicht wurde er Dr. Yvonne Kaußner vom Institut für Allgemeinmedizin am Universitätsklinikum Würzburg (UKW), gemeinsam mit der wissenschaftlichen Leiterin und Direktorin des Instituts Prof. Dr. Ildikó Gágyor, sowie Dr. Christian Röver von der Universitätsmedizin Göttingen, Mitautor und Vertreter des zweiten wissenschaftlichen Leiters Prof. Dr. Tim Friede vom dortigen Institut für Medizinische Statistik. Im Namen des Teams sagt Prof. Dr. Ildikó Gágyor: „Wir freuen uns außerordentlich über den Preis und damit über die Anerkennung, dass wir mit unserer Arbeit die Evidenz zur Diagnostik und Behandlung des unkomplizierten Harnwegsinfekts verbessern konnten.“

Das Team hatte die Daten von 3500 Patientinnen aus neun bereits durchgeführten Studien für eine sogenannte individuelle Patientendaten-Metaanalyse herangezogen. Damit gelang es den Forschenden aus Würzburg und Göttingen erstmals im Detail zu untersuchen, welche Faktoren eher für oder gegen eine Antibiotika-Gabe sprechen. Wenn bei einer Frau mit Harnwegsinfekt Blutspuren (Erythrozyten) oder Bakterien im Urin nachweisbar sind, scheitert eine Antibiotika-freie Behandlung deutlich häufiger. Sind aber weder Blut noch Bakterien vorhanden, zeigen Antibiotika keinen erkennbaren Vorteil. Mit diesem Wissen ließe sich der Antibiotika-Einsatz um fast zwei Drittel vermindern.

Der David-Sackett-Preis wird seit 2008 jährlich vom Deutschen Netzwerk Evidenzbasierte Medizin (EbM) vergeben. Das Netzwerk verfolgt das Ziel einer patientenorientierten medizinischen Behandlung auf der Grundlage von empirisch nachgewiesenen Wirksamkeiten. Um Forschungen in diesem Gebiet zu fördern, vergibt das Netzwerk den mit 2000 Euro dotierten David-Sackett-Preis für herausragende wissenschaftliche Leistungen in Forschung, Lehre oder bei der Verbreitung der Anliegen der EbM. Der kanadische Mediziner war einer der Wegbereiter der evidenzbasierten Medizin.

Seit 2018 widmet sich das Institut für Allgemeinmedizin am Universitätsklinikum Würzburg unter der Leitung von Prof. Dr. Ildikó Gágyor und Prof. Dr. Anne Simmenroth der allgemeinmedizinischen Lehre und Forschung, mit dem Schwerpunkt der Versorgungsforschung. Informationen zum Institut für Allgemeinmedizin finden Sie auf der Homepage: www.allgemeinmedizin.uni-wuerzburg.de.

Link zu EbM-Netzwerk

Pressemitteilung des Instituts für Allgemeinmedizin. 

Wenn das Schreiben per Hand, Aufschließen der Haustür oder das Führen der Teetasse zum Mund zu einer Zitterpartie wird, kann die Ursache ein so genannter Essentieller Tremor sein. Ein Prozent der Bevölkerung ist von dem unkontrollierten Zittern betroffen, das sich meistens auf Arme und Hände, aber auch auf Beine und Kopf auswirken kann. „Der Essentielle Tremor kann schon in jungen Jahren auftreten und die Betroffenen das ganze Leben lang begleiten beziehungsweise ihren Alltag massiv einschränken“, berichtet Dr. Dr. Sebastian Schreglmann, Neurologe und Neurowissenschaftler am Uniklinikum Würzburg. Häufig werde das Syndrom, das keine Verbindung zu Parkinson hat, vererbt. „Wir wissen aber, dass nicht nur ein Gen dafür verantwortlich ist. Wahrscheinlich kommen mehrere Phänomene zusammen, die noch weitestgehend unverstanden sind.“ Nur etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten erreichen langfristig eine gute Symptomkontrolle mittels medikamentöser Therapie. Für schwere Fälle bietet die Tiefe Hirnstimulation mittels eines implantierten Hirnschrittmachers Abhilfe, viele Patienten scheuen aber die notwendige OP. Sebastian Schreglmann hat mit Kooperationspartnern eine Methode entwickelt, bei der auf das Zittern der Hände abgestimmte Elektroimpulse über Klebeelektroden auf der Kopfhaut das Zittern erfolgreich reduzieren können. Für die im Fachmagazin Nature Communications publizierte Studie wurde er jetzt auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN) e. V. in Hamburg ausgezeichnet. Den mit insgesamt 4.500 Euro dotierten Nachwuchsförderpreis Klinische Neurophysiologie teilt sich der Wissenschaftler mit zwei weiteren Preisträgern.

Ziel: Therapieansätze bei Essentiellen Tremor und anderen Erkrankungen mit abnormen Oszillationen

Die Jury begründet die Auszeichnung mit dem innovativen Ansatz und einem hohen Nutzen für die Therapie. DGKN-Präsident Prof. Dr Christian Grefkes-Hermann: „Die Einbindung von Echtzeit-Analysen krankhafter Netzwerkmuster in Stimulationsprotokolle ist hoch innovativ und ein vielversprechender Schritt in Richtung einer personalisierten Therapie von Bewegungsstörungen.“

„Die Daten unserer Pilotstudie, in der wir zunächst einmal die prinzipielle Machbarkeit einer nicht-invasiven Stimulation mit Oberflächenelektroden bei Patienten mit Essentiellem Tremor bewiesen haben, sind so gut, dass wir in Folgestudien mittel- und langfristig Effekte der Stimulation untersuchen werden. Ziel ist es, hieraus eine weniger invasive und besser verträgliche klinische Therapie für Menschen mit Tremor zu entwickeln,“ kommentiert Sebastian Schreglmann. Noch in diesem Frühjahr soll in Würzburg nach umfangreichen Vorarbeiten eine entsprechende klinische Folgestudie starten. Parallel hierzu arbeitet Sebastian Schreglmann mit seinem Team an der optimalen Auswahl von Zielpunkt und Stimulationsform und führt zur präklinischen Erprobung in Kooperation mit Kolleginnen und Kollegen an der Berliner Charité komplexe Computersimulationen durch, die es auch erlauben Effekte auf andere Hirnareale abzuschätzen. „Denn die Anwendung des Prinzips der phasen-spezifischen Neurostimulation erscheint prinzipiell auch bei anderen Erkrankungen, die auf fehlgeleitete rhythmische Aktivität im Gehirn basieren, vorstellbar“, so Schreglmann.

Optimale Stimulations-Phase ist für jeden Patienten individuell unterschiedlich

Entscheidend für den Effekt, also für die Reduktion des Zitterns, sei die Phase der Stimulation. „Die Stimulation der Hirnaktivität ist nur wirksam, wenn sie an die Schwingungsphase des Zitterns in Echtzeit angepasst wird“, erklärt der forschende Oberarzt. Daher gilt die DGKN-Auszeichnung auch dem gesamten Studienteam, ohne dem diese Studie nicht möglich gewesen wäre. So hat zum Beispiel Dr. Nir Grossmann aus London für die exakte, angepasste Ansteuerung des Stimulators einen neuartigen mathematischen Algorithmus entwickelt. Die Herausforderung dabei war die Überwindung des Gibbs’schen Phänomens, das die Berechnung der exakten Phase einer Schwingung in Echtzeit bis dato unmöglich gemacht hatte. Die komplexe statistische Signal-Auswertung hat der Mathematiker Dr. Robert Peach mittels maschinellen Lernens ermöglicht. Durch diese Analysen kann vorhergesagt werden, welche Form von Zittern die Stimulation beeinflussen kann, also welcher Patient darauf anspricht, und der zugrundeliegende Mechanismus einer erfolgreichen Stimulation kann ergründet werden.

Bei der Mehrzahl ging das Zittern zurück oder hörte ganz auf

Zum Studienablauf: Um die Bewegungen der zitternden Hand zu messen wurde den Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern zunächst ein Sensor um den Mittelfinger gelegt. In Abhängigkeit von diesen Messungen wurde das Gehirn über Klebeelektroden, die an der Stirn und über dem Kleinhirn platziert wurden, mit minimalem Wechselstrom 30 Sekunden lang stimuliert. Bei der Mehrzahl der Patientinnen und Patienten ging das Zittern während der randomisiert wiederholten Stimulation zurück oder hörte sogar gänzlich auf. Die Experimente wurden nach dreieinhalb Jahren wiederholt, und auch hier konnten die gleichen Resultate beobachte werden. Ein Video zeigt eindrucksvoll das Nachlassen des Zitterns während der Stimulation (Link zum Video).

„Wir haben damit zwar nicht die Ursache der abnormen Schwingungen gelöst, aber wir haben sie wieder in den Tritt gebracht“, resümiert Schreglmann und wagt einen Blick in die Zukunft: „Der schlussendlich gefundene Algorithmus ist so elegant, dass für seine Anwendung nur eine vergleichsweise geringe Rechenleistung nötig ist. Für die Vision eines nicht-invasiven Hirnschrittmachers ist dies ein wesentlicher Punkt. Denn dadurch könnte ein kleiner, zum Beispiel am Gürtel zu tragender Controller zur Steuerung ausreichen, um phasen-spezifisch zu stimulieren und so das Signalverhalten involvierter Neuronengruppen zu modulieren und letztlich Symptome zu lindern.“

In diesem Punkt ist sich die Wissenschaft einig: Eine übermäßige Expression eines der drei Gene aus der MYC-Familie hält das Wachstum der meisten menschlichen Tumoren aufrecht. Kein Wunder, dass MYC-Proteine im Fokus der Krebsforschung weltweit stehen: Bis heute wurden dazu mehr als 45.000 Arbeiten veröffentlicht. 

Der durchschlagende Erfolg dieser geballten Forschungsanstrengungen ist jedoch bislang ausgeblieben. „Trotz dieses enormen Aufwands und im Gegensatz zu praktisch allen anderen Krebs auslösenden Genen sind die zentralen Fragen, wie MYC-Proteine ihre onkogenen Funktion ausüben und warum Tumoren von erhöhten MYC-Spiegeln abhängen, bis heute unbeantwortet geblieben“, sagt Professor Martin Eilers.

Eilers hat an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) den Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie inne; schon seit vielen Jahren bildet die Entstehung von Krebs einen seiner Forschungsschwerpunkte – der Familie der MYC-Gene gilt dabei sein spezielles Interesse.

Intensiver Blick auf eine spezielle Proteinfamilie

Seine Suche nach Antworten auf die Frage, wie MYC-Proteine die Entstehung von Tumoren unterstützen, kann Eilers in den kommenden fünf Jahren weiter intensivieren. Wie der Europäische Forschungsrat ERC – der European Research Council – jetzt bekannt gegeben hat, erhält Eilers einen ERC Advanced Grant, eine mit 2,5 Millionen Euro dotierten Auszeichnung, für sein Projekt SENATR - Sensing Aberrant Transcription by MYC Multimers.

Eilers ist damit einer der wenigen Wissenschaftler, denen es gelungen ist, zwei Mal erfolgreich einen Antrag auf einen Advanced Grant zu stellen. 2015 erhielt er zum ersten Mal diese Auszeichnung, mit der der ERC vielversprechende Projekte etablierter Spitzenforscherinnen und Spitzenforscher fördert. Professor Eilers und sein Team hatten damals untersucht, welche Proteine für die Entstehung von Neuroblastomen und anderen Tumoren des Nervensystems verantwortlich sind.

Überraschende Änderungen im Zellkern

Mit den jetzt bewilligten 2,5 Millionen Euro will der Biochemiker ein Phänomen eingehend untersuchen, das er und sein Team vor kurzem in Tumorzellen beobachtet haben. „Wir haben Situationen entdeckt, in denen MYC-Proteine grundlegende Änderungen ihres biochemischen Zustands erfahren. Dabei konnten wir beobachten, wie sich die Proteine als Reaktion auf eine Störung im Prozess der Transkription zu großen, kugelförmigen Multimeren zusammenlagern“, erklärt Eilers. 

„Transkription“ bezeichnet den Prozess, in dessen Verlauf die genetische Information der DNA im Zellkern durch die RNA-Polymerase in Boten-RNA – wissenschaftlich gesprochen: in mRNA – übersetzt wird. Erst der mRNA-Strang ist dazu in der Lage, die Information aus dem Erbgut von der DNA zu den Orten der Proteinbiosynthese außerhalb des Zellkerns zu übertragen.

Hohlkugeln schützen das Erbgut

Wie Eilers und sein Team zeigen konnten, legen sich diese Multimere in Form von Hohlkugeln schützend um empfindliche Stellen des Erbguts. Zerstört man die Kugeln, sterben die Krebszellen. Darüber hat das Team Ende 2022 im Journal „Nature“ berichtet. Im Rahmen des jetzt bewilligten Projekts will Eilers überprüfen, inwieweit diese Prozesse Tumorzellen in die Lage versetzen, mit dem Stress fertig zu werden, der durch eine deregulierte Transkription entsteht, wie sie für Krebszellen typisch ist.

Ziel der Untersuchungen soll es auch sein, aufzuklären, ob diese Hohlkugeln tatsächlich entscheidend für die krebserzeugende Funktion der MYC-Gene sind. „Wir gehen davon aus, dass die Hemmung der MYC-Multimerisierung das normale Wachstum der Zelle aufrechterhält, aber die Fähigkeit der Tumorzellen blockiert, mit der deregulierten Transkription fertig zu werden“, erklärt Eilers. 

Der Forscher vermutet, dass Tumorzellen mit Hilfe der Multimere dazu in der Lage sind, sich der Überwachung durch das körpereigene Immunsystem zu entziehen. Dieses wird normalerweise aktiv, wenn es bemerkt, dass in einer Zelle ungewöhnliche RNA-Strukturen und DNA-Schäden vermehrt auftauchen – ein Phänomen, das auf transkriptionsbedingten Stress zurückzuführen ist – und zerstört die entsprechende Zelle. „Wir verfolgen die Hypothese, dass die Fähigkeit von MYC, schützende Strukturen auszubilden, einen Angriff durch das Immunsystem verhindert“, so Eilers.

Dementsprechend hofft er, dass die Hemmung der MYC-Kugelbildung ein erfolgreicher Ansatz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe und damit eine geeignete therapeutische Strategie gegen Krebs ist. 

Führend auf dem Gebiet der Krebsforschung

Dass Martin Eilers Labor an der Universität Würzburg eine der weltweit führenden Adressen auf dem Gebiet der Krebsforschung ist, beweist nicht allein die Tatsache, dass Eilers jetzt bereits der zweite ERC Grant bewilligt wurde. Vergleichbares ist auch einem seiner Mitarbeiter gelungen: Professor Elmar Wolf war 2017 mit seinem Antrag auf einen mit 1,5 Millionen Euro dotierten Starting Grant erfolgreich; 2023 erhielt er einen Consolidator Grant und damit verbunden zwei Millionen Euro für seine Forschung. Auch bei ihm dreht sich alles um die Entstehung von Krebs und um die Entwicklung potenzieller neuer Therapeutika.

Über den ERC-Preisträger

Martin Eilers, Jahrgang 1960, leitet seit 2008 den Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie am Biozentrum der Universität Würzburg. 

Er hat Chemie und Biochemie in Münster, Tübingen und Edinburgh studiert. Seine Promotion schloss er an der Universität Basel ab, im Anschluss forschte er als Postdoc an der University of California in San Francisco. Es folgten Stationen an den Universitäten Heidelberg, Marburg und schließlich Würzburg.

Für seine erfolgreiche Arbeit wurde Eilers 2004 mit dem Deutschen Krebspreis ausgezeichnet. Seit 2006 ist er Mitglied in der Europäischen Molekularbiologie-Organisation EMBO in Heidelberg. In die Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina wurde er 2015 berufen. Seit 2022 ist er Leiter eines Projekts im Exzellenzförderprogramm für etablierte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Deutschen Krebshilfe.

Kontakt

Prof. Dr. Martin Eilers, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Würzburg, T +49 931 31-84111, martin.eilers@ biozentrum.uni-wuerzburg.de 

https://www.biozentrum.uni-wuerzburg.de/molbio/startseite/ 

Pressemitteilung der Universität Würzburg vom 30. März 2023