Dazu sagt Professor Jens Scholz, 1. Vorsitzender des Verbandes der Universitätsklinika Deutschlands e.V.: „Die ePA noch mal neu anzugehen und bis Ende nächsten Jahres für jeden, der sich nicht aktiv dagegen entscheidet, verbindlich einzuführen, bringt neuen Schwung in die Digitalisierung des Gesundheitswesens. Die ePA wird uns helfen, Patientinnen und Patienten besser zu versorgen. Gleichzeitig werden wir so umfassend wichtige Versorgungsdaten für die Forschung nutzen können. Auch dies wird durch bessere Diagnose- und Therapiemöglichkeiten den Patientinnen und Patienten zu Gute kommen. Dieser Schub für die Gesundheitsversorgung wird sich in einer zukünftig reformierten Krankenhauslandschaft noch verstärken. Grundlage für regionale Versorgungsnetzwerke, die von den Universitätsklinika koordiniert werden, ist eine starke IT-Infrastruktur in den Level IIIU-Häusern. Allerdings ist die neue ePA nur ein erster Schritt. Andere Länder haben uns bei der Digitalisierung des Gesundheitswesens längst überholt. Hier hat Deutschland eindeutig noch Nachholbedarf.“

Professor Matthias Frosch, Präsident des Medizinischen Fakultätentages unterstützt die Initiative mit Nachdruck: „Die Digitalisierungsstrategie greift zwei wesentliche Aspekte auf, nämlich bürokratische Hemmnisse abzubauen und die Forschung für Patientinnen und Patienten auf eine neue Grundlage zu stellen. So wird mit dem Aufbau einer zentralen Koordinierungsstelle für die Gesundheitsforschung ein vereinfachter Zugang zu klinischen Daten aus verschiedenen Quellen geschaffen. Von ganz herausragender Bedeutung ist, dass datenschutzrechtliche Bürokratie abgebaut wird, ohne dabei die Rechte und berechtigten Interessen der Patientinnen und Patienten zu verletzen. Mit der Begrenzung der Zuständigkeit nur noch eines federführenden Landesdatenschutzbeauftragten bei länderübergreifenden Forschungsvorhaben wird den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ein einfacherer datenschutzkonformer Umgang mit Patientendaten ermöglicht und damit die Gesundheitsforschung im Interesse aller Patientinnen und Patienten für eine bestmögliche Gesundheitsversorgung erheblich erleichtert.“

Kontakt:

Stephanie Strehl-Dohmen
T. +49 30 3940 517-25
Mail: strehl-dohmen@ uniklinika.de
www.deutsche-hochschulmedizin.de

Der Verband der Universitätsklinika Deutschlands (VUD) und der Medizinische Fakultätentag (MFT) vertreten die Interessen der 36 Universitätsklinika sowie der 39 Medizinischen  Fakultäten in Deutschland. Ihr Dachverband ist die Deutsche Hochschulmedizin e.V. Gemeinsam stehen die Verbände für Spitzenmedizin, erstklassige Forschung sowie die international beachtete Medizinerausbildung und Weiterbildung.

Pressemitteilung der Deutschen Hochschulmedizin e.V. vom 09.03.2023

Flight, fight or freeze. Wegrennen, sich wehren oder vor Angst erstarren. Jeder reagiert anders auf eine Bedrohung. Das Verhalten hängt ganz davon ab, welche neuronalen Schaltkreise in unserem Gehirn aktiviert werden, um uns vor möglichen Schäden zu schützen. Das Defense Circuits Lab am Universitätsklinikum Würzburg beschäftigt sich vor allem mit dem Angstzustand. Wie verhalten wir uns, wenn wir Angst empfinden? Wie reagiert unser Körper darauf? Und wie hängen Emotion und physiologische Reaktion zusammen?

Rahmenkonzept für präzise Charakterisierung von Angstzuständen

„Obwohl die Neurowissenschaft schon länger an der Entschlüsselung von Angstzuständen und entsprechenden Behandlungsansätzen arbeitet, ist es noch nicht gelungen, ein einheitliches Bild zu gewinnen, das sowohl Verhaltensänderungen als auch physiologische Reaktionen und deren dynamisches Zusammenspiel während Angstzuständen beschreibt“, berichtet Prof. Dr. Philip Tovote, Leiter des Defense Circuits Lab und Kodirektor des Instituts für Klinische Neurobiologie. Eine Angstreaktion werde immer noch auf eine Verhaltensänderung reduziert wie etwa auf die Schockstarre, bei der die Bewegungen förmlich einfrieren, im Englischen freezing genannt. Die Änderung der Herzrate jedoch wurde nie als eine verlässliche Komponente zur Charakterisierung von Angstzuständen wahrgenommen, da die bisherige Studienlage keine einheitlichen Ergebnisse hervorbrachte.

„Um Angst und die damit verbundenen oft übermäßig stark ausgeprägten körperlichen Reaktionen zu behandeln, ist es wichtig, das genaue Zusammenspiel von Körper und Gehirn besser zu verstehen. Angststörungen gehören zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen und treten oftmals im Zusammenhang mit kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen wie etwa Parkinson oder Herzinsuffizienz auf“, erinnert Philip Tovote.

In der Tat hat auch Tovotes Team im Institut für klinische Neurobiologie bei Mäusen mit identischem Angstverhalten grundsätzlich verschiedene Herzraten beobachtet - mal waren sie erhöht, mal erniedrigt, mal unverändert. Diese zunächst scheinbar widersprüchlichen kardialen Reaktionen haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun in einem Rahmenkonzept zusammengefasst, welches die Einflüsse übergeordneter Zustände, sogenannter „Macrostates“ beschreibt und damit die unterschiedlichen Herzaktivitäten erklärbar macht. 

Gehirnnetzwerke, die für Angstzustände wichtig sind, besser verstehen

„Mit unserer Analyse ist es uns jetzt möglich, feine Abstufungen von verschiedenen Verhaltensänderungen, die zunächst gleich aussehen, aufgrund ihrer unterschiedlichen begleitenden Herzantworten zu erkennen“, freut sich Jérémy Signoret-Genest. Der Biologe ist gemeinsam mit Nina Schukraft Erstautor der Studie „Integrated cardio-behavioural responses to threat define defensive states“, die jetzt im Fachmagazin Nature Neuroscience publiziert wurde. Letztendlich könne diese präzise Charakterisierung von verschiedenen Ausprägungen von Angstzuständen dazu beitragen, Gehirnnetzwerke, die für die Entstehung von Angstzuständen wichtig sind, besser zu verstehen.

„Wir konnten bestimmte Nervenzellen im Mittelhirn identifizieren, die für die Generierung einer typischen Angstreaktion in Mäusen verantwortlich sind“, erläutert Nina Schukraft die Entdeckung. Dafür wurden neueste neurowissenschaftliche Methoden genutzt, die es erlauben mittels Licht die Aktivität ausgewählter Nervenzellen zu kontrollieren. Die genetischen Konstrukte für diese so genannten optogenetischen Versuche wurden dem Würzburger Team von einem Begründer der Optogenetik, Karl Deisseroth von der Stanford University (USA) zur Verfügung gestellt, 

Pathologische Angstzustände genauer erkennen und gezielter behandeln

Um das Rahmenkonzept auszuweiten und unterschiedliche Angstzustände voneinander abzugrenzen sollen in Zukunft weitere Parameter wie zum Beispiel Atemfrequenz und Temperatur in die Analyse aufgenommen werden. Die umfangreichen und komplexen Daten sollen mittels „unbiased clustering“-Ansätzen in Cluster mit ähnlichen Eigenschaften zusammengeführt werden. Und schließlich soll das Konzept der durch viele verschiedene Faktoren mit unterschiedlicher zeitlicher Ausprägung bedingten „States“ auch auf krankheitsrelevante Zustände, so genannte „Pathostates“ übertragen werden. Damit würde ein besseres Verständnis der mit Angststörungen verbundenen Erkrankungen und ihrer zeitlichen Dynamik einhergehen, welches neue und verbesserte Therapieansätze zulasse. „Eine durch unser Rahmenwerk integrierte Analyse der verschiedenen, dynamischen Angstreaktionen und deren Abhängigkeit voneinander, könnte dazu beitragen, pathologische Angstzustände genauer und individuell angepasst zu erkennen und letztendlich besser zu behandeln“, resümiert Philip Tovote. Er ist zuversichtlich: „Unsere enge Verzahnung mit der klinischen Forschung im Rahmen großer Verbundprojekte auf dem Feld der Neurologie und Psychiatrie ermöglicht uns die Umsetzung dieser Ziele.“

Förderungen

Diese Forschung im Defense Circuits Lab wurde maßgeblich von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt, die eine Heisenberg-Professur und entsprechende Projektförderung für Philip Tovote finanziert (TO 1124/1,2,3]). Die Arbeiten zu den neuronalen Grundlagen der Schockstarre werden weiterhin von der DFG im Rahmen des Transregio-Sonderforschungsbereichs „Retune“, der sich mit den Mechanismen der Tiefenhirnstimulation beschäftigt, gefördert (TRR 295: [446022135], [446270539]). Des Weiteren unterstützt die Europäische Union im Rahmen des „Horizon 2020 research and innovation programme“ (Marie Skłodowska-Curie grant 956414), sowie die Brain and Behavior Foundation (Newe York, USA) die Arbeiten des Defense Ciruits Lab am Universitätsklinikum Würzburg. Sara L. Reis wurde mit einem Stipendium der Fundação para a Ciência e a Tecnologia aus Portugal gefördert.

Publikation: 

Signoret-Genest, J., Schukraft, N., L. Reis, S. et al. Integrated cardio-behavioral responses to threat define defensive states. Nat Neurosci 26, 447–457 (2023). doi.org/10.1038/s41593-022-01252-w

Würzburg. Die im Jahr 2017 vom Verein „Hilfe im Kampf gegen Krebs“ gegründete Stiftung „Forschung hilft“ zielt darauf ab, Gelder für innovative Krebsforschungsprojekte an der Würzburger Julius-Maximilians-Universität zusammenzutragen. Als neues Mitglied wurde Mitte Februar dieses Jahres der CSU-Politiker Walter Nussel (Jahrgang 1965) in den Stiftungsrat aufgenommen. „Wir freuen uns sehr, dass uns mit dem Landtagsabgeordneten und Beauftragten der Bayerischen Staatsregierung für Bürokratieabbau von nun an ein weiterer Mitstreiter im Kampf gegen Krebs unterstützen wird – gerade auch überregional“, kommentiert Gabriele Nelkenstock, die Vorsitzende des Stiftungsrats. Nach ihren Worten war Nussel ein Wunschkandidat von Barbara Stamm für die Position im Stiftungsrat. Die bayerische Landtagspräsidentin a. D. fungierte bis zu ihrem Tod im Oktober 2022 als Ehrenpräsidentin von „Forschung hilft“. Der Abgeordnete kam diesem Wunsch seiner langjährigen politischen Weggefährtin gerne nach, zumal ihm das Stiftungsziel auch persönlich am Herzen liegt. „Krebspatientinnen und -patienten sowie deren Angehörige geraten unverschuldet in Not und durchleben eine schwere Zeit. Ich finde es wichtig, diesen Menschen so gut es geht zu helfen“, so Walter Nussel. 

Wer die Stiftung „Forschung hilft“ weiter voranbringen will, kann eine Spende auf folgendes Konto überweisen: 

Stiftergemeinschaft der Sparkasse Mainfranken Würzburg
IBAN DE19 7905 0000 0000 0655 65
BIC: BYLADEM1SWU

Seit September 2021 untersucht die CoVacSer-Studie des Universitätsklinikums Würzburg die immunologische Impfantwort sowie die Lebens- und Arbeitsqualität nach einer Covid-19-Impfung und/oder -Infektion in einer Kohorte von 1.800 Personen, die im Gesundheitswesen arbeiten. Zu drei wichtigen Themen aus der CoVacSer-Studie konnte das Studienteam um Dr. Alexander Gabel, Dr. Manuel Krone, Dr. Nils Petri sowie den Medizinstudentinnen Julia Reusch und Isabell Wagenhäuser kürzlich in renommierten Journals publizieren.

Schlechtere Impfantwort bei Rauchern

In der im Journal of Medical Virology veröffentlichten Querschnittsanalyse „Influencing factors of Anti‐SARS‐CoV‐2‐spike‐IgG antibody titers in healthcare workers: A cross‐section study“ wurden Faktoren analysiert, welche die Konzentration von Antikörpern nach einer Corona-Infektion oder -Impfung beeinflussen. Sowohl genesene als auch geimpfte Personen wiesen eine überwiegend gute so genannte humorale Immunantwort auf, wobei die signifikant höheren Antikörper-Werte in der hybrid immunisierten Untergruppe im Vergleich zu den nur Genesenen die Bedeutung einer zusätzlichen Impfung nach der Rekonvaleszenz unterstreicht. Das Studienteam hat zudem beobachtet, dass der Titer, also die Höhe an Immunglobulin G-Antikörpern gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2, kurz Anti-SARS-CoV-2-Spike-IgG, nach der zweiten Impfung mit der Zeit deutlich abnahm. Vor allem Rauchen und ansteigendes Lebensalter waren mit niedrigeren Titern verbunden. Zusammenfassend, konnte mit dieser Auswertung erstmalig gezeigt werden, dass Nikotinkonsum die humorale SARS-CoV-2-Immunität signifikant einschränkt und somit das Risiko schwerer Infektionen in dieser bereits verstärkt gefährdeten Gruppe weiter erhöht.

Gleichzeitige Verabreichung von Covid-19 Impfung und saisonaler Grippeimpfung wird gut vertragen

Unter dem Titel „Immunogenicity and safety of coadministration of COVID-19 and influenza vaccination“ konnte das CoVacSer-Studienteam die erste groß angelegte Evaluation der so genannten Co-Administration des saisonalen Influenza-Impfstoffes und einer mRNA-basierten Covid-19-Auffrischungsimpfung präsentieren. Das heißt, sie haben an einer Kohorte von 1.231 Studienteilnehmenden untersucht, ob eine gleichzeitige Verabreichung eine wirksame Strategie zum Schutz der Beschäftigten im Gesundheitswesen vor zwei schweren viralen Atemwegsinfektionen ist. Die humorale Immunantwort und die Nebenwirkungen der simultan verabreichten Impfstoffe waren bislang noch unklar.

Ergebnis: Die Anti-SARS-CoV-2-Spike-IgG-Titer waren bei einer Co-Administration leicht, aber signifikant erniedrigt. Jedoch ist unklar in wie weit ein leicht niedrigerer Antikörper-Titer den Schutz vor einer Corona-Infektion und einem schweren Krankheitsverlauf beeinflusst. „Mutmaßlich aber werde die Effektivität nicht relevant eingeschränkt sein“, so Manuel Krone, kommissarischer Leiter der Zentralen Einrichtung für Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship am Uniklinikum Würzburg. Nils Petri, Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie an der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Uniklinikums, ergänzt: „Wichtig ist, dass die Co-Administration ebenso gut vertragen wurde wie die alleinige Covid-19 Impfung. Die Co-Administration bietet also die Gelegenheit, mit gut angelegten Kampagnen die Impfquote für beide Impfungen zur erhöhen.“ Die Ergebnisse diese Auswertung konnten kürzlich im European Respiratory Journal publiziert werden.

Varianten-adaptierte bivalente SARS-CoV-2-Impfstoffe erzeugen häufiger Nebenwirkungen als ursprüngliche monovalenten Impfstoffe

Nachdem mittlerweile mehrere an Omikron-Varianten angepasste SARS-CoV-2-Impfstoffe zugelassen wurden und diese Impfstoffe bei Auffrischungsimpfungen überwiegend eingesetzt werden, stellt sich die Frage, ob diese genauso verträglich sind wie die ursprünglichen, auf Stämme aus dem Jahr 2020 zugeschnittenen Impfstoffe. Im Herbst 2022 wurden bivalente Covid-19-Impfstoffe verfügbar, welche die Wildtyp-Spike-mRNA mit einer Omicron BA.1 oder BA.4-5-Spike-mRNA kombinieren. Nachdem jene bivalenten Impfstoffe – ähnlich wie die saisonalen Influenza-Vakzine – ohne zusätzliche klinische Studie zugelassen wurden, konnte nun das CoVacSer-Studienteam erste Erkenntnisse zu Nebenwirkungen und Arbeitsunfähigkeit nach einer BA.4-5 adaptierten, bivalenten Covid-19-Impfung im Vergleich zur monovalenten Covid-19 Impfung als zweite Booster Impfung präsentieren.

In der Substudie erhielten 104 Personen eine vierte Dosis des Covid-19-Impfstoffs, und zwar entweder mit dem ursprünglichen, monovalenten BNT162b2 mRNA-Impfstoff oder mit dem bivalenten BNT162b2 mRNA-Original/Omicron BA.4-5-Impfstoff. Personen, bei denen die vierte Covid-19-Impfung mit dem bivalenten Impfstoff durchgeführt wurde, meldeten häufiger unerwünschte Reaktionen als Personen, die den monovalenten Impfstoff erhielten, insbesondere lokale Impfreaktionen. Es gab einen Trend zu mehr Arbeitsunfähigkeit und einer häufigeren Einnahme von Bedarfsmedikation nach der bivalenten Impfung. Zusammenfassend scheinen bivalente SARS-CoV-2-Impfstoffe als Auffrischimpfung häufiger kurzfristig leichte Nebenwirkungen zu erzeugen, wobei weiterführende Untersuchungen auch unter Einbezug der humoralen Immunogenität der Impfung nötig sind, um die klinische Entscheidungsfindung bei der Wahl zwischen bivalenten und monovalenten Impfungen zu unterstützen. Die Publikation „Bivalent BNT162b2 mRNA original/omicron BA.4-5 booster vaccination: adverse reactions and inability to work compared with the monovalent COVID-19 booster“ wurde kürzlich im Journal Clinical Microbiology and Infection veröffentlicht.

Publikationen

Reusch, J., I. Wagenhäuser, A. Gabel, A. Eggestein, A. Höhn, T. T. Lâm, A. Frey, A. Schubert-Unkmeir, L. Dölken, S. Frantz, O. Kurzai, U. Vogel, M. Krone and N. Petri (2022). "Influencing factors of anti-SARS-CoV-2-spike-IgG antibody titers in healthcare workers: A cross-section study." Journal of Medical Virology: e28300. https://doi.org/10.1002/jmv.28300

Wagenhäuser, I., J. Reusch, A. Gabel, A. Höhn, T.-T. Lâm, G. Almanzar, M. Prelog, L. B. Krone, A. Frey, A. Schubert-Unkmeir, L. Dölken, S. Frantz, O. Kurzai, U. Vogel, N. Petri and M. Krone (2023). "Immunogenicity and safety of coadministration of COVID-19 and influenza vaccination." European Respiratory Journal 61(1): 2201390. https://doi.org/10.1183/13993003.01390-2022

Wagenhäuser, I., J. Reusch, A. Gabel, L. B. Krone, O. Kurzai, N. Petri and M. Krone (2023). "Bivalent BNT162b2mRNA original/Omicron BA.4-5 booster vaccination: adverse reactions and inability to work compared to the monovalent COVID-19 booster." Clinical Microbiology and Infection. Article in Press. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2023.01.008

Film: In der UKW-Mediathek erklärt Manuel Krone in einem Film vom Dezember 2022 die Aufgaben der Abteilung Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship und im Besonderen die CoVacSer-Studie. 

Boostern wir zu oft und zu schnell? In den vergangenen Monaten wurde viel über die Auffrischungsimpfung mit bivalenten Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 und Omikron diskutiert. Sogar bei Hochrisikopatientinnen und -patienten wurde der Nutzen der Verabreichung eines an die Omikron-Varianten angepassten mRNA-Impfstoffes nach einer Grundimmunisierung in Frage gestellt. Prof. Dr. Martina Prelog hat mit ihrem Team vom Universitätsklinikum Würzburg die Immunantwort bei einer Hochrisikogruppe, und zwar den Hämodialysepflichtigen untersucht und ist nach der Auswertung zu folgendem Schluss gekommen: „Risikopatientinnen und -patienten profitieren von einer angepassten Impfung, vor allem diejenigen, die keinen Durchbruchsinfekt, also keinen Kontakt mit Omikron hatten. Die Antikörperantwort war dabei umso besser, je höher die Ausgangslage an vorbestehenden Antikörpern gegen SARS-CoV-2 war. Aus immunologischer Sicht macht es also durchaus Sinn, wenn sich Dialysepflichtige regelmäßig und auch mit einem angepassten Impfstoff impfen lassen.“

Covid-19: Dialysepflichtige gehören zur Hochrisikogruppe

Doch warum gehören Nierenkranke, die regelmäßig eine künstliche Blutwäsche außerhalb des Körpers benötigen, überhaupt zur Hochrisikogruppe? „Da die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, können viele Giftstoffe nicht mehr ausreichend ausgeschieden werden, sie sammeln sich im Körper an und schädigen das Immunsystem. Darüber hinaus werden durch die Hämodialyse auch die Antikörper ausgewaschen und die Abwehrzellen beeinträchtigt“, erklärt der Medizindoktorand Luca Huth, der die Studie gemeinsam mit der Doktorandin Luise Schäfer beim New England Journal of Medicine (NEJM) eingereicht hat. Mit Erfolg. Die Studie wurde jetzt unter dem Titel „Immunologic Effect of Bivalent mRNA Booster in Patients Undergoing Hemodialysis“ veröffentlicht (DOI: 10.1056/NEJMc2216309).

Das Team hat mehr als 120 Dialysepflichtige im Würzburger KfH-Nierenzentum, das von Christiane Drechsler und Torsten Stövesand ärztlich geleitet wird, von der ersten Corona-Impfung an begleitet. 55 der Nierenkranken hat sich nach der vierten Impfung für eine fünfte Dosis mit einem angepassten Impfstoff entschieden. Und genau von dieser Gruppe wurden für die im NEJM publizierten Studie die Serumproben analysiert. Das heißt, ihre Antikörperspiegel und zelluläre Immunabwehr wurden sechs und zwei Wochen vor der fünften angepassten Impfung sowie zwei und vier Wochen danach untersucht. „Hier fiel schnell auf, dass der erste Schutzschirm der Antikörper sehr rasch abnahm. Bei 37 Personen hatte das Immunsystem ausschließlich Kontakt mit der mRNA für das Impf-Spike-Protein. Die 18 Personen, die eine Durchbruchsinfektion mit Omikron in der letzten Zeit hatten, hatten vor der fünften Impfung bereits deutlich höhere Antikörperspiegel“, berichtet Luise Schäfer. „Mit der Verabreichung einer mRNA-Auffrischungsimpfung gegen Omikron lassen sich die neutralisierenden Antikörper jedoch wieder auf ein höheres Level bringen.“

Konzentration der bindungsstarken und neutralisationsfähigen Antikörper steigt

Die Publikation ist eine der ersten Arbeiten, die zeigt, dass mehrfach geimpfte Patientinnen und Patienten Vorteile in der humoralen Immunabwehr haben. Während die zelluläre Immunantwort, vor allem die Abwehr durch T-Lymphozyten relativ konstant bleibt, war die Antikörperantwort Martina Prelog zufolge beeindruckend: „Bei denen, die eine Durchbruchsinfektion hatten, stieg die Antikörperkonzentration nach der Impfung mit dem angepassten Omikron-Impfstoff nochmals um das 2,5-fache, bei denen ohne Omikron-Durchbruchsinfektion sogar um das 7,3-fache.

Doch die Qualität der Antikörper ist mindestens genauso wichtig wie die Quantität. Daher wurde am Uniklinikum Würzburg neben der Menge an spezifischen Abwehrzellen und Antikörpern auch die Bindungsstärke der Antikörper gemessen. Bereits vor einem Jahr haben Martina Prelog, Giovanni Almanzar und der Doktorand Tim Vogt mit ihren Untersuchungen zur Bindungsaktivität der Antikörper gegen ihre Antigene, der so genannten Avidity, zu einer wegweisenden Covid-19-Studie im Nature Medicine beigetragen. (Link zur PM).

Ein weiterer Faktor, um das Ausmaß der schützenden Immunität abzuschätzen, ist die Neutralisationsfähigkeit der Antikörper. Diese wurde im Rahmen der Studie von Prof. Dr. Oliver Keppler und seinem Team im Max von Pettenkofer-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) mittels vermehrungsfähiger SARS-CoV-2 Erreger in aufwendigen Experimenten analysiert. Ergebnis: Die Neutralisationsfähigkeit gegen die neuen Omikron-Varianten BA.4 und BA.5 war nach der fünften Impfung signifikant gestiegen.

Fazit: Die Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2 fallen bekanntermaßen sowohl bei Gesunden als auch bei Kranken gleichmäßig ab. Doch für Risikogruppen wie Dialysepflichtige ist es besonders wichtig, hohe Antikörperspiegel zu haben, um auch viele neutralisierende Antikörper mit hoher Bindungsfähigkeit zu besitzen.

Die Höhe der Antikörperspiegel vor der Booster-Impfung ist auch bedeutsam für die Impfantwort nach der Impfung, zum Beispiel mit einem angepassten mRNA Impfstoff. „Immunologisch gesehen können also gerade Risikopatienten, wie Dialysepflichtige, von regelmäßigen Auffrischungsimpfungen profitieren, da sie dadurch hohe Antikörperspiegel entwickeln, die auch Immunfluchtvarianten wie Omikron gut neutralisieren können“, kommentiert Martina Prelog. 

Studie: Huth Luca, Schäfer Luise, Almanzar Giovanni, Lupoli Gaia, Bischof Marie, Wratil Paul R., Stövesand Torsten, Drechsler Christiane, Keppler Oliver T., Prelog Martina. Immunologic Effect of Bivalent mRNA Booster in Patients Undergoing Hemodialysis. 2023/02/15. New England Journal of Medicine. 10.1056/NEJMc2216309. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2216309

Die Herzinsuffizienz ist der Nummer-1-Grund für Krankenhauseinweisungen in Deutschland. Mit jeder so genannten kardialen Dekompensation und der nachfolgend erforderlichen Krankenhauseinweisung verschlechtert sich die Prognose deutlich. Herzinsuffizienz, im Volksmund auch Herzschwäche genannt, ist mit einer höheren Sterblichkeit verbunden als die meisten Tumorerkrankungen. Fast 4 Millionen Menschen in Deutschland leiden an Herzinsuffizienz. Die Tendenz ist in unserer alternden Gesellschaft steigend, aber sie tritt auch bei unter 50-Jährigen auf, Hauptgründe sind hier Übergewicht und Diabetes. Mehr als die Hälfte der Patientinnen und -Patienten hat fünf oder mehr Begleiterkrankungen. Die Pflege und Versorgung von Menschen mit Herzinsuffizienz ist in vielerlei Hinsicht sehr anspruchsvoll. Umso wichtiger ist eine umfassende Behandlung und Betreuung nach der Krankenhausentlassung.

HeartNetCare-HF^TM: Telefonisches Monitoring, optimierte Therapie, Patientenschulung durch spezialisierte Pflegekräfte

Um das Entlassmanagement und die Nachsorge zu verbessern, wurde in Würzburg bereits im Jahr 2001 das Interdisziplinäre Netzwerk Herzinsuffizienz (INH) als Forschungs- und Versorgungsnetzwerk gegründet, das heute im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) auf dem Gelände des Universitätsklinikums Würzburg koordiniert wird. Dort hat ein kardiologisches und psychologisches Team für und mit Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten, die wegen akuter Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden, das telemedizinische Überwachungs- und Versorgungsprogramm HeartNetCare-HF^TM entwickelt. Den Schlüssel zum Erfolg bilden im Team mit Kardiologinnen und Kardiologen spezialisierte Pflegekräfte, welche die Patientinnen und Patienten telefonisch betreuen, sie in der Selbstüberwachung von Blutdruck, Herzschlag und im Erkennen von Herzinsuffizienzzeichen wie zum Beispiel Wassereinlagerungen in den Knöcheln schulen und die Ergebnisse des Selbstmonitorings abfragen sowie die medikamentöse Therapie gemeinsam mit Hausärztinnen und -ärzten optimieren.

Die sogenannte INH-Studie hatte schon im Jahr 2012 das Potenzial einer sechsmonatigen HeartNetCare-HF^TM-Anwendung in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie untersucht. Mit 715 Teilnehmenden war sie die bis dato größte in Deutschland durchgeführte Studie zur Versorgungsforschung bei Herzinsuffizienz. Dabei hatte sich gezeigt, dass sechs Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus die Sterblichkeit der mit HeartNetCare-HF^TM betreuten Patientinnen und Patienten im Vergleich zur üblichen Versorgung um 38 % vermindert war. Auch die Lebensqualität und die körperliche Leistungsfähigkeit waren besser als bei den Erkrankten mit üblicher Versorgung. Sie nahmen ihre Medikamente regelmäßiger ein und betrieben eine effektivere Selbstüberwachung.

Günstige Langzeiteffekte

Wie nachhaltig der positive Effekt einer 18-monatigen Anwendung von HeartNetCare-HF sein kann, zeigt die erweiterte E-INH-Studie, die jetzt im Journal of the American College of Cardiology (JACC): Heart Failure (DOI: 10.1016/j.jchf.2022.10.016) veröffentlicht wurde. Darin hat das Studienteam unter der Leitung von Prof. Dr. Christiane Angermann und Prof. Dr. Stefan Störk die Langzeiteffekte von HeartNetCare-HF^TM in einer erweiterten Population von 1.022 Patientinnen und Patienten geprüft, die wegen akuter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert worden waren und vor ihrer Entlassung eine Pumpkraft des Herzens, eine so genannte Ejektionsfraktion, von unter 40 % aufwiesen. 509 Patientinnen und Patienten erhielten im Interventionsarm zusätzlich zur üblichen Versorgung die Betreuung mit HeartNetCare-HF^TM, die 513 Patienten im Kontrollarm jedoch nur die übliche Versorgung. Studienvisiten fanden bei Studieneinschluss, sechs, zwölf und 18 Monate später sowie nach drei, fünf und zehn Jahren statt.

Niedrigere Mortalität und durchgehend bessere Lebensqualität

Ergebnis: Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum Tod und zur Rehospitalisierung, unterschied sich zwar nicht signifikant zu dem in der Kontrollgruppe ohne Intervention. Die Sterblichkeit in der früher mit HeartNetCare-HF^TM betreuten Gruppe war jedoch signifikant geringer (41% vs. 47%, p=0.040 und 64% vs. 70%, p=0.019). Auch die sogenannte kardiovaskuläre Mortalität war nach 60 und 120 Monaten niedriger (25% vs. 31%, p=0.055, und 33% vs. 40%, p=0.043). Zudem traten Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in der HeartNetCare-HF-Gruppe nach 18, 36 und 60 Monaten jeweils signifikant seltener auf (-25%, - 29% und -30%). Und bei allen Studienvisiten war die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei den mit HeartNetCare-HF^TM betreuten Patientinnen und Patienten besser als bei den Studienteilnehmenden der Kontrollgruppe mit der üblichen Versorgung. Die E-INH-Studie generierte unter den Rahmenbedingungen des Deutschen Gesundheitssystems erstmals Evidenz, dass durch eine zeitlich limitierte telemedizinische Betreuung eine Lebensverlängerung und -verbesserung erreicht werden kann.

Betreuung durch multidisziplinäres Team

„Die Kombination von HeartNetCare-HF^TM-Versorgungsmodulen mit sensitiveren Monitoringstrategien, deren Auswahl das individuelle Patientenrisiko berücksichtigt, sowie mit moderner Kommunikationstechnologie könnte in Zukunft die telemedizinische Versorgungsqualität von HeartNetCare-HF^TM weiter verbessern. Besonders bei eingeschränkter Erreichbarkeit oder regionaler Verfügbarkeit von medizinischem Personal, bei ans Haus gebundenen Patientinnen und Patienten oder in Pandemiezeiten könnten modulare, bedarfsadaptierte Programme wie HeartNetCare-HFTM zu mehr Versorgungsgerechtigkeit und -sicherheit beitragen. Vor diesem Hintergrund hoffen wir, dass Programme wie HeartNetCare-HF^TM zeitnah in die Routineversorgung herzinsuffizienter Menschen integriert werden“, kommentiert Christiane Angermann, Seniorprofessorin am DZHI, die aufsehenerregenden Ergebnisse der E-INH Studie. 

„Unsere E-INH-Studie zeigt eindrucksvoll, wie nachhaltig der Effekt einer zeitlich begrenzten multidisziplinären telemedizinisch unterstützten Intervention sein kann“, fasst Stefan Störk zusammen, Leiter des Departments Klinische Forschung und Epidemiologie am DZHI und des Fortbildungsprogramms für Herzinsuffizienz-Pflegekräfte und Spezialisierte Herzinsuffizienz-Assistenz am DZHI.

Studie: Angermann CE, Sehner S, Faller H, Güder G, Morbach C, Frantz S, Wegscheider K, Ertl G, Störk ST; INH Study Group and of the Competence Network Heart Failure. Longer-Term Effects of Remote Patient Management Following Hospital Discharge After Acute Systolic Heart Failure: The Randomized E-INH Trial. JACC Heart Fail. 2023 Feb;11(2):191-206. doi: 10.1016/j.jchf.2022.10.016. Epub 2023 Jan 11. PMID: 36718715.

Würzburg. Schwer behandelbare Krebserkrankungen zeichnen sich unter anderem durch ein spezielles Tumormikromilieu aus. Verschiedene physikalische und immunologischen Barrieren umgeben den Tumor und schirmen ihn ab, was die Wirksamkeit von Immuntherapien beeinflusst. Insbesondere Therapien mit genmodifizierten Immunzellen wie CAR-T-Zellen, die einen chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) tragen, um die Tumorzellen zu attackieren, verlieren in dieser feindlichen Umgebung an Effektivität.

Die Identifizierung der Schlüsselfaktoren, welche diese feindliche Umgebung ausmachen, hat sich das SmartCAR-T-Konsortium unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Hudecek vom Universitätsklinikum Würzburg im neuen EU-Projekt TRANSCAN-3 zur Aufgabe gemacht. Im Fokus seiner Forschung stehen beispielhaft die Mikromilieus von zwei schwer behandelbaren Tumorentitäten, so genannten Hard-To-Treat Cancers: das Multiple Myelom für hämatologische Krebserkrankungen, also jene, die das blutbildende System betreffen, sowie das kleinzellige Lungenkarzinom für den soliden Tumor. Zu den wichtigsten Komponenten der Tumormikroumgebung, welche die Funktion der CAR-T-Zellen beeinträchtigen, gehören stromale Fibroblasten und regulatorische Immunzellen. Die Zusammensetzung soll nun genauer definiert werden.

CAR-T-Zellen gegen hemmende Einflüsse der Tumormikroumgebung wappnen

Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen will das internationale Team SmartCAR-T-Zellen entwickeln, welche die Tumormikroumgebung beim Multiplen Myelom und beim kleinzelligen Lungenkarzinom zerstören oder modifizieren können. Durch fortschrittliche Gentechnik sollen die CAR-T-Zellen gegen die negativen Einflüsse gewappnet werden, sodass sie sich ihren Weg zum Tumor bahnen und diesen effektiv und dauerhaft bekämpfen können. Die vielversprechendsten Veränderungen sollen gleichsam als Grundlage für den Einsatz in weiteren Tumorentitäten dienen. Ziel ist schlussendlich die Schaffung einer Plattform für SmartCAR-T-Zellen, die schnell an andere schwer behandelbare Tumorarten angepasst werden kann. Die modifizierten CAR-T-Zellen könnten somit als Einzeltherapie eingesetzt werden, ohne dass eine teure Kombinationstherapie erforderlich ist. Dies ermögliche eine ökonomische Herstellung und einen breiten Zugang für Patientinnen und Patienten mit Nachhaltigkeit für das Gesundheitssystem.

1,3 Millionen Euro im Rahmen des ERA-NET on Translational Cancer Research (TRANSCAN)

Das Projekt wird von der EU mit 1,3 Millionen Euro im Rahmen des „ERA-NET on Translational Cancer Research", kurz TRANSCAN, gefördert. In TRANSCAN-3 bündeln inzwischen 31 Förderinstitutionen aus 20 europäischen und assoziierten Staaten ihre translationale Krebsforschung. Der Wettbewerb ist entsprechend groß und hart umkämpft. Denn das Funding erfolgt durch die nationalen Institutionen. Jedes Land muss seine Kapazitäten verteilen und sein „Go“ für Projektbeteiligungen geben. Das Konsortium konnte also nur als Ganzes bestehen. Und es bestand. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat den Universitätsklinken in Würzburg und Freiburg grünes Licht gegeben, weitere Zusagen kamen von Frankreich, Belgien, Canada und der Türkei. Die EU erteilte jetzt die offizielle Förderzusage.

Internationale Vernetzung sorgt für starke Synergien

Die Idee für das Projekt kam aus der Universitätsmedizin Würzburg, wo die CAR-T-Zell-Technologie stark verankert ist und durch Prof. Hermann Einsele, Michael Hudecek und ihren Arbeitsgruppen in der Medizinischen Klinik II und am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie stetig weiterentwickelt wird. Hier kommen Gen-Transfer, Genom-Editierung, präklinische Testung bis hin zur GMP-Produktion zum Einsatz, um die Therapien bis in die klinische Versorgung zu bringen. Ein weiterer wichtiger und gewinnbringender Aspekt ist das Netzwerk. „Mit unserem EU-Konsortium T2Evolve, das wir als Koordinatoren mitbetreuen, haben wir ein großes Netzwerk mit exzellenten Innovatoren auf dem Gebiet der Immuntherapie, deren Expertise im SmartCAR-T-Projekt unverzichtbar ist“, betont Michael Hudecek.

So arbeitet der Mediziner mit seinem Team schon lang sehr eng und gut mit Dr. Emmanuel Donnadieu vom INSERM Institut Cochin in Paris zusammen, dessen Spezialgebiet die Tumorumgebung und Immunzellmigration ist. Gemeinsam mit Robert Zeiser von der Universitätsklinik Freiburg haben sie zudem CAR-T-Zellen und Rezeptoren gegen das sehr schwer zu behandelnde kleinzellige Lungenkarzinom generiert. In Zusammenarbeit mit Prof. Cem Mirili vom Private Ortadogu Hospital im türkischen Adana, hat die Uniklinik Freiburg wiederum entdeckt, dass es hier verschiedene Immunzellen gibt, die einen hemmenden Charakter haben. Prof. Jo Caers vom CHU de Liège in Belgien hingegen ist spezialisiert auf die Signalwege und Immuntherapien beim Multiplen Myelom. Und Prof. Paola Neri von der University of Calgary gilt als Koryphäe auf dem Gebiet der transkriptionellen Analyse und stellt für das Projekt eine große Biobank an Proben vom Multiplen Myelom zur Verfügung

„Wir konnten ein außerordentlich komplementäres Team zusammenstellen und freuen uns sehr auf diese synergistische Kombination, die sich ergeben wird“ resümiert Michael Hudecek.

Auch Maik Luu, Nachwuchs-PI am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, ist begeistert über die wohlwollende Bewertung des Proposals: „Für mich als Nachwuchswissenschaftler, der das Proposal unter den wachsamen Augen von Michael Hudecek geschrieben hat, und das sich nun, umringt von anderen kompetitiven Gruppen, die genauso starke Ideen hatten, durchsetzen konnte, ist das eine tolle Bestätigung dessen, was wir hier tun und ich freue mich, Teil des Projekts zu sein.“

Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Sprecher des jüngst vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ernannten Standorts NCT WERA ergänzt: „Im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen NCT ist die Behandlung von schwer zu behandelnden oder therapierefraktären Tumorerkrankungen und vor allen die Eröffnung neuer Behandlungsmöglichkeiten eine ganz wichtige Aufgabe. Dieser Themenkomplex wird auch in dem neuen TRANSCAN-3 Projekt adressiert, in dem es unter Einbindung von mehreren exzellenten internationalen Partnern darum geht, bei zwei schwer zu behandelnden Tumorerkrankungen, nämlich dem Lungenkrebs und dem Multiplen Myelom, durch eine bessere Charakterisierung des den Tumor-umgebenden Gewebes und durch Optimierung der Immuntherapie neuartige und vor allem erfolgreiche Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.“

Förderung des Projekts SmartCAR-T

• TRANSCAN-3, ERA-NET: Sustained collaboration of national and regional programmes in cancer research
• Joint Translation Call for Proposals 2021 (JTC 2021) co-funded by the European Comission/ DG Research and Innovation: “Next generation cancer immunotherapy: Targeting the tumour microenvironment”
• Drittmittelförderung von 1,339 Mio €
• https://transcan.eu/output-results/funded-projects/smartcar-t.kl