Würzburg. Wie lassen sich Immuntherapien gegen das Multiple Myelom – eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks - noch wirksamer einsetzen? Und warum gelingt es manchen Krebszellen, den Angriff des Immunsystems zu überstehen? Mit diesen Fragen beschäftigen sich zwei Würzburger Nachwuchsforscher – und wurden dafür beim 23. internationalen Jahreskongress der International Myeloma Society (IMS) im schottischen Glasgow ausgezeichnet. Dr. med. Sven Neubert und Dr. rer. nat. Umair Munawar aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) erhielten jeweils einen „IMS Young Investigator Award for Exemplary Abstract“. Sven Neubert, Assistenzarzt der Hämato-Onkologie, wurde für seine herausragende Forschung zu CAR-T-Zellen bei ZNS-Myelomen gewürdigt. Umair Munawar, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe von Prof. Martin Kortüm, beeindruckte die Jury mit seiner Entdeckung, wie erworbene Mutationen im FCRL5-Gen Myelomzellen bei der Immunflucht helfen.
Funktionelle Auswirkungen von FCRL5-Mutationen auf die Immunflucht unter Cevostamab bei multiplem Myelom
Cevostamab ist eine neue Immuntherapie, die derzeit in klinischen Studien untersucht wird. Der so genannte bispezifische Antikörper verbindet die körpereigenen T-Zellen der Patientinnen und Patienten mit ihren Myelomzellen, indem er gleichzeitig an ein Protein auf den T-Zellen und an ein Protein auf der Oberfläche der Krebszelle namens FCRL5 bindet. Bei stark vorbehandelten Patientinnen und Patienten hat die Therapie vielversprechende Ergebnisse gezeigt, bei einigen von ihnen kehrt die Erkrankung jedoch zurück.
Um zu verstehen, warum dies geschieht, analysierte Umair Munawar aus der AG Kortüm Knochenmarkproben, die im Verlauf von Patientinnen und Patienten unter der Behandlung mit Cevostamab entnommen wurden. Bei einem Patienten, der nicht mehr auf Cevostamab ansprach, hatten die Krebszellen Mutationen im FCRL5-Gen erworben. Die Forschenden stellten diese Mutationen in Myelomzellmodellen nach und verwendeten dabei in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Markus Sauer der Uni Würzburg moderne hochauflösende und Lebendzellmikroskopie, um zu beobachten, wie das Medikament mit seinem veränderten Ziel interagiert.
„Wir identifizierten zwei unterschiedliche Mechanismen, durch die die Myelomzellen Cevostamab entkommen konnten“, erklärt Umair Munawar. Beim ersten erreicht das mutierte Protein nie die Zelloberfläche, sodass der Antikörper keine Möglichkeit hat, daran zu binden. Beim zweiten erreicht das Protein zwar die Zelloberfläche und Cevostamab bindet weiterhin daran, aber der Cevostamab-FCRL5-Komplex wird schnell in die Zelle aufgenommen. Dadurch werden T-Zellen nicht in einen wirksamen Kontakt mit der Krebszelle gebracht und der Immunangriff bleibt aus.“
Diese Erkenntnisse darüber, wie diese Resistenzen entstehen, können dabei helfen, Patientinnen und Patienten gezielter zu überwachen und Behandlungsstrategien zu entwickeln, die länger wirksam bleiben. Im nächsten Schritt sollen nun die Mechanismen verstanden werden, durch den der Wirkstoff-Ziel-Komplex in die Zelle aufgenommen wird, um herauszufinden, wie die Resistenz überwinden oder vollständig verhindern können. Neben dem Sauer Lab des Lehrstuhls für Biotechnologie und Biophysik war auch das Princess Margaret Cancer Center aus Toronto an dem Projekt beteiligt. Unterstützt wurde das Projekt vom Stifterverband und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG-TRR387).
CAR-T-Zellen eröffnen neue Perspektive bei seltenem ZNS-Befall des Multiplen Myeloms
Im Projekt von Sven Neubert, an dem auch Umair Munawar und weitere Forschende aus den Arbeitsgruppen von Prof. Martin Kortüm und Prof. Johannes Waldschmidt mitgearbeitet haben, ging es um eine andere Art von Immuntherapie – der CAR-T-Zelltherapie. Die Ergebnisse bieten neue Perspektiven für Patientinnen und Patienten, bei denen sich die malignen Plasmazellen auch auf das zentrale Nervensystem (ZNS) ausgebreitet und dabei das Gehirn oder die Hirnhäute befallen haben. Diese sogenannte ZNS-Beteiligung ist zwar selten, geht jedoch mit einer besonders ungünstigen Prognose einher. Da Betroffene häufig von großen klinischen Studien zu neuen Therapien ausgeschlossen sind, gab es bislang nur wenige Daten dazu, wie gut moderne CAR-T-Zelltherapien in dieser Situation wirken.
Hier leisten die Ergebnisse einer multizentrischen Studie unter der Leitung des UKW einen ersten wichtigen Beitrag, um dies zu ändern. In der Studie wurden 25 Patientinnen und Patienten mit rückfälligem (rezidiviertem) oder trotz Behandlung weiter voranschreitendem (progredientem) Multiplen Myelom und ZNS-Beteiligung untersucht. Alle erhielten eine gegen das Oberflächenprotein BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Dabei wurden die beiden für das Multiple Myelom zugelassenen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Produkte Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) und Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) erstmals miteinander verglichen.
Bei der CAR-T-Zelltherapie werden den Patientinnen und Patienten zunächst körpereigene T-Zellen entnommen. Diese werden im Labor gentechnisch so verändert, dass sie das B-Zell-Reifungsantigen BCMA auf Myelomzellen erkennen und es später gezielt angreifen können. Anschließend werden die veränderten Immunzellen wieder in den Körper übertragen.
CAR-T-Zellen können offenbar auch im Nervensystem Tumorzellen bekämpfen
Die unter der Leitung von Johannes Waldschmidt erhobenen real-world Daten aus dem klinischen Alltag zeigen, dass die moderne Immuntherapie auch bei dieser Hochrisikogruppe zu tiefen und teilweise langanhaltenden Remissionen führen kann. „Es war lange unklar, ob CAR-T-Zellen im zentralen Nervensystem ausreichend wirken und ob diese Behandlungsform bei dieser besonderen Gruppe von Patientinnen und Patienten ausreichend sicher ist. Doch unsere Ergebnisse sind ermutigend“, sagt Sven Neubert, Erstautor der Studie. Bei vielen Patientinnen und Patienten bildeten sich die Tumorherde sowohl im Knochenmark als auch im zentralen Nervensystem vollständig oder weitgehend zurück.
Gute erste Erfolge, aber weiterhin hohe Rückfallgefahr
Die Behandlung erwies sich dabei grundsätzlich als sicher. Schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen traten nur selten auf und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil der CAR-T-Zelltherapie. Trotz der hohen Ansprechraten bleibt die Behandlung dieser Patientengruppe jedoch eine große Herausforderung. Bei einigen Patientinnen und Patienten schritt die Erkrankung im weiteren Verlauf bereits nach kurzer Zeit erneut fort. Insgesamt war die Prognose schlechter als bei Menschen mit Multiplem Myelom ohne ZNS-Beteiligung. „Um die langfristige Prognose dieser Patientinnen und Patienten noch weiter zu verbessern, bedarf es noch zusätzlicher Behandlungsstrategien“, meint Sven Neubert.
Der angehende Hämato-Onkologe teilt sich die Erstautorenschaft der Studie mit Dr. Markus Maulhardt, Assistenzarzt in der Klinik für Hämatologie & Medizinische Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Letztautor ist Prof. Dr. Johannes Waldschmidt, Oberarzt in der Hämatologie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin. Maßgeblich beteiligt war außerdem Privatdozent Dr. Evgenii Shumilov, Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Münster (UKM). Ein großer Dank gilt zudem Prof. Dr. Hermann Einsele. Der Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW schuf die notwendigen Rahmenbedingungen für das Projekt.
Nach Einschätzung der Forschenden sprechen die Ergebnisse dafür, eine ZNS-Beteiligung nicht als Ausschlussgrund für eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie zu betrachten. Gerade weil diese Patientinnen und Patienten bislang nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben, können die multizentrischen Real-World-Daten eine wichtige Orientierung für Therapieentscheidungen im klinischen Alltag bieten. Beide BCMA-CAR-T-Zell-Produkte waren wirksam, insbesondere unter Cilta-cel konnten teilweise langanhaltende Remissionen erreicht werden.
Warum manche Patientinnen und Patienten besser ansprechen
In seinem nächsten Forschungsprojekt, das im Rahmen des Clinician-Scientist-Programms des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) am UKW gefördert wird, will Sven Neubert an die Ergebnisse der Studie anknüpfen.
Im Mittelpunkt steht die Frage, warum moderne Immuntherapien wie die CAR-T-Zell-Therapie bei manchen Patientinnen und Patienten besonders gut wirken, während andere gar nicht oder nur vorübergehend darauf ansprechen. Welche Mechanismen stecken dahinter und wie lassen sich diese beeinflussen?
Ein Forschungsschwerpunkt ist das sogenannte lösliche BCMA (sBCMA). Dabei handelt es sich um einen löslichen Bestandteil des Proteins BCMA, das auch auf den Tumorzellen des Multiplen Myeloms vorkommt. Neubert möchte unter anderem untersuchen, ob sBCMA Aufschluss darüber geben kann, wie wirksam eine Behandlung ist, ob sich eine Resistenz entwickelt und wie die Erkrankung weiterverläuft. Langfristig könnte dieses Wissen dazu beitragen, Therapien gezielter auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen und ihre Erfolgschancen zu erhöhen.
Darüber hinaus ist geplant, die Krebszellen im Nervenwasser von Patientinnen und Patienten zu untersuchen, bei denen sich das Multiple Myelom auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausgebreitet hat. Mithilfe moderner molekularbiologischer Verfahren soll untersucht werden, wodurch diese Zellen besonders aggressiv oder widerstandsfähig gegenüber Therapien werden. Das Ziel besteht darin, neue Angriffspunkte für zukünftige Behandlungen zu identifizieren und die Behandlungsmöglichkeiten für diese Hochrisikopatientinnen und -patienten zu erweitern.
