Aktuelle Pressemitteilungen

Molekulare Ziele für effizientere Therapie des Cushing-Syndroms

Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG fördert Untersuchungen zur Entschlüsselung der molekularen Pathogenese des Morbus Cushing mit 580.450 Euro.

Darstellung der Hypophyse und den Einfluss von ACTH auf die Cortisol-Produktion der Nebenniere.
Das Cushing-Syndrom wird in den meisten Fällen durch gutartige Tumore der Hypophyse, eine erbsengroße Drüse unterhalb des Gehirns, ausgelöst. Durch den Tumor produziert diese sogenannte Hirnanhangsdrüse ungebremst das Hormon Adrenocorticotropin (ACTH), welches die Nebennieren antreibt, Cortisol auszuschütten.

Würzburg. Es hilft gegen Stress, bereitet aber auch Stress: Cortisol! Einerseits nimmt das Stresshormon im Stoffwechsel des Menschen wichtige Funktionen ein. Es sorgt zum Beispiel dafür, dass unser Körper bei erhöhter Belastung genügend Energie hat und hemmt Entzündungen. Wenn es jedoch über einen längeren Zeitraum in hohen Dosen eingenommen oder unkontrolliert über die Nebenniere ausgeschüttet wird, stürzt es den Organismus ins Chaos: Viele Betroffenen entwickeln nicht nur ein bauchbetontes Übergewicht, rundes Gesicht und kräftigen Nacken, sondern auch Bluthochdruck, Muskelschwäche, Diabetes und werden anfälliger für Infekte. Die Summe dieser Symptome nennt man auch Cushing-Syndrom.

Tumor in Hypophyse Ursache für erhöhten Cortisol-Spiegel und Cushing-Syndrom

Ausgelöst wird das Cushing-Syndrom in gut 70 Prozent aller Fälle durch gutartige Tumore der Hypophyse, eine erbsengroße Drüse unterhalb des Gehirns. Durch den Tumor produziert die Hirnanhangsdrüse ungebremst das Hormon Adrenocorticotropin (ACTH), welches die Nebennieren antreibt, Cortisol auszuschütten. Trotz chirurgischer Therapie - mit Entfernung der für den Hormonexzess ursächlichen Raumforderung - sind viele Betroffene anschließend nicht dauerhaft geheilt und benötigen eine medikamentöse Behandlung. Allerdings sind die Medikamente oft nicht ausreichend wirksam und weisen häufig zahlreiche Nebenwirkungen auf. Was in Tumoren passiert, die ungezügelt ACTH ausschütten, war lange Zeit unbekannt, was die Entwicklung neuer Therapien gebremst hat. Das will ein Forschungsteam des Lehrstuhls für Endokrinologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) ändern. Die Entschlüsselung der Ursachen des endogenen Cushing-Syndroms sowohl in klinischen als auch in wissenschaftlichen Ansätzen steht seit mehr als zehn Jahren im Forschungsfokus des Teams unter der Leitung von Prof. Dr. Martin Fassnacht.

Mutation in Genen USP8 und USP48 für Hälfte aller Morbus-Cushing-Tumoren verantwortlich

„Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus München und Japan waren wir die ersten, die in einer in der Fachzeitschrift Nature Genetics publizierten Studie (1), zeigen konnten, dass Mutationen im Deubiquitinase-Gen USP8 in rund einem Drittel der Tumoren für das Cushing-Syndrom verantwortlich waren“, berichtet Privatdozent Dr. Silviu Sbiera, Leiter des Würzburger Endokrinologischen Forschungslabors. „Im Jahr 2019 haben wir in der Zeitschrift NeuroOncology (2) eine weitere krankmachende Mutation im Deubiquitinase-Gen USP48 veröffentlicht. Damit sind somatische Mutationen im Deubiquitinase-System für die Hälfte aller Morbus-Cushing-Tumoren verantwortlich, was diesem System eine außerordentliche Bedeutung für diese seltene Erkrankung verleiht.“ Der Mensch besitzt etwa 100 verschiedene Deubiquitinasen. Die Enzyme können die Stabilität der Proteine regulieren.

DFG fördert Forschungsprojekt mit 580.450 Euro

Die bisherigen Ergebnisse haben die Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG, die schon zahlreiche Projekte einzeln und im Rahmen des Sonderforschungsbereichs Transregio 205 zur Nebenniere gefördert hat, überzeugt, sodass sie jetzt weitere Untersuchungen zum Verständnis der Vorgänge in den ACTH-produzierenden Hypophysen-Tumoren mit einer Einzelförderung von 580.450 Euro unterstützt. Geleitet wird das Forschungsprojekt von Silviu Sbiera und Martin Fassnacht sowie Nikita Popov, Professor für Ubiquitin Signaling in Cancer in der Abteilung Klinische Tumorbiologie am Universitätsklinikum Tübingen. Beteiligt sind außerdem die Core Unit Bioinformatik am Comprehensive Cancer Center Mainfranken, die Neurochirurgien an den Universitätskliniken Erlangen, Hamburg-Eppendorf und Tübingen, die Genomic Core Facility und das Proteome Center am Uniklinikum Tübingen sowie das Department of Cell and Chemical Biology am Leiden University Medical Centre in den Niederlanden.

Das neue Forschungsprojekt gliedert sich in vier Arbeitspakete: 1.) Herstellung von humanen Zelllinien mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund und Verwendung als 2D- und 3D-Modell. 2.) Tiefergehende Charakterisierung des Einflusses von USP8- und USP48-Mutationen auf Signalwege in den Zellen. 3.) Vertiefende Analysen der Interaktion zwischen Immunsystem und Morbus Cushing-Tumoren. 4.) Etablierung prognostischer Marker und potenzieller therapeutischer Ziele.

Effizientere Therapien durch besseres Verständnis molekularen Pathogenese

„Wir erhoffen uns, die molekularen Merkmale, die durch die Mutationen in den Deubiquitinase-Genen in der Mehrzahl der Morbus Cushing-Fälle induziert werden, besser zu verstehen. Wenn wir deren Einfluss auf die DNA-Reparaturebene und das Fortschreiten der Tumoren genauer beschreiben können, lassen sich wahrscheinlich auch Mechanismen der antitumoralen Immunität und von Immune-Escape-Mechanismen umfassender charakterisieren. In einem zweiten Schritt streben wir an, mithilfe unserer neu entwickelten Zellsysteme molekulare Ziele zu identifizieren, die durch zukünftige individualisierte Therapien angegangen werden können“, fasst Silviu Sbiera die Vision zusammen. Und Martin Fassnacht fügt hinzu: „Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse mittel- und langfristig dazu beitragen, effizientere und nebenwirkungsärmere Medikamente für diese und möglicherweise auch für andere Hypophysen-Erkrankung zu entwickeln.“

(1) Reincke, M*., Sbiera, S*., Hayakawa, A. Theodoropoulou M, Osswald A, Beuschlein F, Meitinger T, Mizuno-Yamasaki E, Kawaguchi K, Saeki Y, Tanaka K, Wieland T, Graf E, Saeger W, Ronchi CL, Allolio B, Buchfelder M, Strom TM, Fassnacht M*, Komada M* Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease. Nat Genet 47, 31–38 (2015). doi.org/10.1038/ng.3166

(2) Silviu Sbiera, Luis Gustavo Perez-Rivas, Lyudmyla Taranets, Isabel Weigand, Jörg Flitsch, Elisabeth Graf, Camelia-Maria Monoranu, Wolfgang Saeger, Christian Hagel, Jürgen Honegger, Guillaume Assie, Ad R Hermus, Günter K Stalla, Sabine Herterich, Cristina L Ronchi, Timo Deutschbein, Martin Reincke, Tim M Strom, Nikita Popov, Marily Theodoropoulou, Martin Fassnacht, Driver mutations in USP8 wild-type Cushing’s disease, Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 10, October 2019, Pages 1273–1283, doi.org/10.1093/neuonc/noz109

PD Dr. Silviu Sbiera
Prof. Dr. Martin Fassnacht
Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie
Universitätsklinikum Würzburg
sbiera_s@ ukw.de
fassnacht_m@ ukw.de

Prof. Nikita Popov
Medizinische Onkologie und Pneumologie
Universitätsklinikum Tübingen
nikita.popov@ med.uni-tuebingen.de

 

 

Darstellung der Hypophyse und den Einfluss von ACTH auf die Cortisol-Produktion der Nebenniere.
Das Cushing-Syndrom wird in den meisten Fällen durch gutartige Tumore der Hypophyse, eine erbsengroße Drüse unterhalb des Gehirns, ausgelöst. Durch den Tumor produziert diese sogenannte Hirnanhangsdrüse ungebremst das Hormon Adrenocorticotropin (ACTH), welches die Nebennieren antreibt, Cortisol auszuschütten.

Wenn das Herz vorzeitig altert

Wissenschaftlerinnen aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz decken grundlegende Mechanismen auf, wie genetische Veränderungen in Kernhüllenproteinen zu Herzmuskelerkrankungen führen und welche Rolle gestörte Reparaturmechanismen der Zellkernhülle bei der vorzeitigen Zellalterung sowie bei der Entwicklung von Fibrose bei Kardiomyopathien spielen können.

Ruping Chen sitzt im DZHI am Mikroskop.
Die Biomedizinerin Ruping Chen (PhD) hat sich auf die Erforschung von Alterungsprozessen spezialisiert. Im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) untersucht sie die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese Kardiomyopathien verursacht. Konkret möchte sie die Mechanismen von LEMD2-Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden. © Kirstin Linkamp / UKW
Die Abbildung zeigt links die Aufnahme des runden Kerns einer gesunden Herzmuskelzelle und rechts den Zellkern eines Herzens mit LEMD2-Mutation, an denen die Einstülpungen deutlich zu erkennen sind.
Elektronenmikroskopische Aufnahmen der Zellkerne von Herzmuskelzellen eines wildtypischen Mausherzen (links) sowie einem Herzen mit der LEMD2 Mutation (rechts). Die Einstülpungen der Zellkernmembran sind rechts deutlich sichtbar. © Ruping Chen / UKW

Wie können wir das Altern verlangsamen? Und wie lassen sich typische Alterserkrankungen verhindern? Einen Baustein zur Erkenntnis von Alterungsprozessen im Herzen haben jetzt Ruping Chen und Brenda Gerull aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) am Uniklinikum Würzburg geliefert. Die Wissenschaftlerinnen forschen schon seit längerem an Mutationen im Kernmembranprotein LEMD2. Genetische Veränderungen im LEMD2-Protein führen ähnlich wie Mutationen im Lamin-Protein zu vorzeitigen Alterungskrankheiten, die, wenn sie das Herz betreffen, bereits in jungen Jahren progressive Herzschwäche und schwere Herzrhythmusstörungen verursachen können. Spezifische Therapien gibt es bislang nicht.

Mutation führt zu Einstülpungen der Zellkernmembran

Um die komplexen Mechanismen aufzudecken, die das Herz durch die Genmutation früher altern lassen, hat Ruping Chen die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R sowohl im Maus- als auch im Zellkulturmodell näher untersucht. Erste molekulare und zelluläre Veränderungen am Herzen der Mäuse konnte die Biomedizinerin schon nach wenigen Wochen beobachten. Nach neun Monaten haben die Mäuse schließlich einen klinischen Phänotyp entwickelt, der dem bei jungen Menschen, die diese Mutation tragen, sehr ähnlich ist: Die zunehmende Steifheit begünstigt den fibrotischen Umbau und führt in der Konsequenz zu Herzschwäche und schweren Arrhythmien.

Doch warum altert das Herz durch die Mutation vorzeitig? „Wir haben in elektronenmikroskopischen Aufnahmen des Zellkerns gesehen, dass die Mutation zu Einstülpungen der eigentlich rundlichen Zellkernmembran führt, was wiederum die Funktionen des Zellkerns stört. Es kommt zu Rupturen in der Kernhülle und zur Erschöpfung der zelleigenen Reparaturmechanismen. Die Zellkernmembran wird löchrig und damit kommt es zu DNA Schäden. Die Zelle kann ihre natürlichen Reparaturfunktionen nicht mehr vollständig gewährleisten“, erklärt Ruping Chen.

Gestörter Reparaturmechanismus begünstigt vorzeitige Zellalterung

Zum Hintergrund: Schätzungen zufolge wird die DNA in jeder Zelle unseres Körpers täglich bis zu einer Million Mal geschädigt. Der gesunde Mensch verfügt jedoch über einen guten Reparaturmechanismus, denn unser Genom enthält die Anleitung für sämtliche zellulären Prozesse im Körper, auch für Reparaturen. Das heißt, unsere DNA erkennt die Schäden und repariert sie. Mit zunehmenden Alter, durch Umwelteinflüsse und ungesunde Lebensweisen lassen diese Funktionen jedoch nach, die Schäden mutieren in unserem Genom, der Altersprozess wird beschleunigt, es kommt zu Krankheiten.

„Wir konnten mit unseren Untersuchungen nun Signalwege postulieren, deren Aktivierung eine vorzeitige Zellalterung und damit verbunden Entzündung und Fibrose fördert“, resümiert Brenda Gerull, Leiterin des Departements Kardiovaskuläre Genetik am DZHI. „Letztlich erweitert unsere Arbeit zum LEMD2 mechanistische Erkenntnisse, die auch bei anderen Kardiomyopathien aber auch im natürlichen Alterungsprozess eine Rolle spielen könnten.“ Die Studie, die in Kooperation mit der Medizinischen Klinik I am Uniklinikum Würzburg und dem Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Würzburg durchgeführt wurde, hat jetzt das Fachjournal Circulation Research veröffentlicht: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321929 . Zur Publikation gibt es in der Ausgabe vom 20. Januar 2023 (Volume 132, Issue 2) zudem ein Editorial: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.322352

Die Untersuchungen von Ruping Chen wurden von der Deutschen Stiftung für Herzforschung und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie finanziell unterstützt, Brenda Gerull erhielt Förderungen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des SFB 1525 und des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung.

Möglichkeiten für therapeutische Interventionen

In den nächsten Schritten möchten die Wissenschaftlerinnen verschiedene Möglichkeiten der therapeutischen Interventionen testen und hierbei unter anderem ein humanes Modell nutzen, so genannte induzierte pluripotente Stammzellen. Ferner sollen die Aktivierung der Bindegewebszellen, der so genannten Fibroblasten, näher untersucht werden, da sie neben den Herzmuskelzellen, den so genannten Kardiomyozyten eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung spielen.

#WomenInScience

Das Porträt über Ruping Chen in unserer Serie #WomenInScience liefert weitere Informationen über die Wissenschaftlerin, die gerade ihren zweiten Sohn bekommen hat: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/ruping-chen/ Ein Special zum Muttertag zur Doktormutter Brenda Gerull ist im Mai letzten Jahres erschienen: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/brenda-gerull/

Ruping Chen sitzt im DZHI am Mikroskop.
Die Biomedizinerin Ruping Chen (PhD) hat sich auf die Erforschung von Alterungsprozessen spezialisiert. Im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) untersucht sie die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese Kardiomyopathien verursacht. Konkret möchte sie die Mechanismen von LEMD2-Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden. © Kirstin Linkamp / UKW
Die Abbildung zeigt links die Aufnahme des runden Kerns einer gesunden Herzmuskelzelle und rechts den Zellkern eines Herzens mit LEMD2-Mutation, an denen die Einstülpungen deutlich zu erkennen sind.
Elektronenmikroskopische Aufnahmen der Zellkerne von Herzmuskelzellen eines wildtypischen Mausherzen (links) sowie einem Herzen mit der LEMD2 Mutation (rechts). Die Einstülpungen der Zellkernmembran sind rechts deutlich sichtbar. © Ruping Chen / UKW

Wenn das Herz vorzeitig altert

Wissenschaftlerinnen aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz decken grundlegende Mechanismen auf, wie genetische Veränderungen in Kernhüllenproteinen zu Herzmuskelerkrankungen führen und welche Rolle gestörte Reparaturmechanismen der Zellkernhülle bei der vorzeitigen Zellalterung sowie bei der Entwicklung von Fibrose bei Kardiomyopathien spielen können.

Ruping Chen sitzt im DZHI am Mikroskop.
Die Biomedizinerin Ruping Chen (PhD) hat sich auf die Erforschung von Alterungsprozessen spezialisiert. Im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) untersucht sie die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese Kardiomyopathien verursacht. Konkret möchte sie die Mechanismen von LEMD2-Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden. © Kirstin Linkamp / UKW
Die Abbildung zeigt links die Aufnahme des runden Kerns einer gesunden Herzmuskelzelle und rechts den Zellkern eines Herzens mit LEMD2-Mutation, an denen die Einstülpungen deutlich zu erkennen sind.
Elektronenmikroskopische Aufnahmen der Zellkerne von Herzmuskelzellen eines wildtypischen Mausherzen (links) sowie einem Herzen mit der LEMD2 Mutation (rechts). Die Einstülpungen der Zellkernmembran sind rechts deutlich sichtbar. © Ruping Chen / UKW

Wie können wir das Altern verlangsamen? Und wie lassen sich typische Alterserkrankungen verhindern? Einen Baustein zur Erkenntnis von Alterungsprozessen im Herzen haben jetzt Ruping Chen und Brenda Gerull aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) am Uniklinikum Würzburg geliefert. Die Wissenschaftlerinnen forschen schon seit längerem an Mutationen im Kernmembranprotein LEMD2. Genetische Veränderungen im LEMD2-Protein führen ähnlich wie Mutationen im Lamin-Protein zu vorzeitigen Alterungskrankheiten, die, wenn sie das Herz betreffen, bereits in jungen Jahren progressive Herzschwäche und schwere Herzrhythmusstörungen verursachen können. Spezifische Therapien gibt es bislang nicht.

Mutation führt zu Einstülpungen der Zellkernmembran

Um die komplexen Mechanismen aufzudecken, die das Herz durch die Genmutation früher altern lassen, hat Ruping Chen die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R sowohl im Maus- als auch im Zellkulturmodell näher untersucht. Erste molekulare und zelluläre Veränderungen am Herzen der Mäuse konnte die Biomedizinerin schon nach wenigen Wochen beobachten. Nach neun Monaten haben die Mäuse schließlich einen klinischen Phänotyp entwickelt, der dem bei jungen Menschen, die diese Mutation tragen, sehr ähnlich ist: Die zunehmende Steifheit begünstigt den fibrotischen Umbau und führt in der Konsequenz zu Herzschwäche und schweren Arrhythmien.

Doch warum altert das Herz durch die Mutation vorzeitig? „Wir haben in elektronenmikroskopischen Aufnahmen des Zellkerns gesehen, dass die Mutation zu Einstülpungen der eigentlich rundlichen Zellkernmembran führt, was wiederum die Funktionen des Zellkerns stört. Es kommt zu Rupturen in der Kernhülle und zur Erschöpfung der zelleigenen Reparaturmechanismen. Die Zellkernmembran wird löchrig und damit kommt es zu DNA Schäden. Die Zelle kann ihre natürlichen Reparaturfunktionen nicht mehr vollständig gewährleisten“, erklärt Ruping Chen.

Gestörter Reparaturmechanismus begünstigt vorzeitige Zellalterung

Zum Hintergrund: Schätzungen zufolge wird die DNA in jeder Zelle unseres Körpers täglich bis zu einer Million Mal geschädigt. Der gesunde Mensch verfügt jedoch über einen guten Reparaturmechanismus, denn unser Genom enthält die Anleitung für sämtliche zellulären Prozesse im Körper, auch für Reparaturen. Das heißt, unsere DNA erkennt die Schäden und repariert sie. Mit zunehmenden Alter, durch Umwelteinflüsse und ungesunde Lebensweisen lassen diese Funktionen jedoch nach, die Schäden mutieren in unserem Genom, der Altersprozess wird beschleunigt, es kommt zu Krankheiten.

„Wir konnten mit unseren Untersuchungen nun Signalwege postulieren, deren Aktivierung eine vorzeitige Zellalterung und damit verbunden Entzündung und Fibrose fördert“, resümiert Brenda Gerull, Leiterin des Departements Kardiovaskuläre Genetik am DZHI. „Letztlich erweitert unsere Arbeit zum LEMD2 mechanistische Erkenntnisse, die auch bei anderen Kardiomyopathien aber auch im natürlichen Alterungsprozess eine Rolle spielen könnten.“ Die Studie, die in Kooperation mit der Medizinischen Klinik I am Uniklinikum Würzburg und dem Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Würzburg durchgeführt wurde, hat jetzt das Fachjournal Circulation Research veröffentlicht: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321929 . Zur Publikation gibt es in der Ausgabe vom 20. Januar 2023 (Volume 132, Issue 2) zudem ein Editorial: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.322352

Die Untersuchungen von Ruping Chen wurden von der Deutschen Stiftung für Herzforschung und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie finanziell unterstützt, Brenda Gerull erhielt Förderungen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des SFB 1525 und des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung.

Möglichkeiten für therapeutische Interventionen

In den nächsten Schritten möchten die Wissenschaftlerinnen verschiedene Möglichkeiten der therapeutischen Interventionen testen und hierbei unter anderem ein humanes Modell nutzen, so genannte induzierte pluripotente Stammzellen. Ferner sollen die Aktivierung der Bindegewebszellen, der so genannten Fibroblasten, näher untersucht werden, da sie neben den Herzmuskelzellen, den so genannten Kardiomyozyten eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung spielen.

#WomenInScience

Das Porträt über Ruping Chen in unserer Serie #WomenInScience liefert weitere Informationen über die Wissenschaftlerin, die gerade ihren zweiten Sohn bekommen hat: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/ruping-chen/ Ein Special zum Muttertag zur Doktormutter Brenda Gerull ist im Mai letzten Jahres erschienen: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/brenda-gerull/

Ruping Chen sitzt im DZHI am Mikroskop.
Die Biomedizinerin Ruping Chen (PhD) hat sich auf die Erforschung von Alterungsprozessen spezialisiert. Im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) untersucht sie die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese Kardiomyopathien verursacht. Konkret möchte sie die Mechanismen von LEMD2-Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden. © Kirstin Linkamp / UKW
Die Abbildung zeigt links die Aufnahme des runden Kerns einer gesunden Herzmuskelzelle und rechts den Zellkern eines Herzens mit LEMD2-Mutation, an denen die Einstülpungen deutlich zu erkennen sind.
Elektronenmikroskopische Aufnahmen der Zellkerne von Herzmuskelzellen eines wildtypischen Mausherzen (links) sowie einem Herzen mit der LEMD2 Mutation (rechts). Die Einstülpungen der Zellkernmembran sind rechts deutlich sichtbar. © Ruping Chen / UKW

SVR-Gutachten bestärkt Notwendigkeit der Krankenhausreform

Das heute vorgestellte Gutachten des Sachverständigenrates zur Resilienz im Gesundheitswesen kommt zu dem Schluss, dass das Gesundheitswesen krisenfester werden muss. Die Sachverständigen betonen dabei insbesondere den notwendigen Strukturwandel in der Krankenhausversorgung. Nur so könne man sich auf bevorstehende Krisen vorbereiten. Die Erkenntnis sei da, es mangele im Ernstfall aber an belastbaren Informationen und der nötigen Umsetzung. Damit bestärkt der Sachverständigenrat die Notwendigkeit der geplanten Krankenhausreform noch einmal deutlich.

„Wie die Versorgung in einer Krise gut und schnell gesteuert werden kann, haben die in der Corona-Pandemie etablierten regionalen Versorgungsstrukturen und Koordinationsmechanismen gezeigt. Die Steuerung in einer Region hat hier oftmals ein Universitätsklinikum übernommen. Das könnte als Vorlage für eine künftige Krankenhauslandschaft wegweisend sein, damit der stationäre Versorgungssektor für künftige Herausforderungen besser gewappnet ist“, sagt Professor Jens Scholz, 1. Vorsitzender des Verbandes der Universitätsklinika Deutschlands e.V.

Die Corona-Pandemie hat zudem gezeigt, dass die Universitätsmedizin nicht nur eine entscheidende Rolle bei der Akutversorgung gespielt hat, sondern auch ein wichtiger Ansprechpartner für die Politik in zahlreichen lokalen, regionalen und nationalen Krisen- und Beratungsstäben gewesen ist. „Eine gut strukturierte Transformation der Krankenhauslandschaft mit einer gestärkten Universitätsmedizin und ein dringender Nachholprozess bei der Digitalisierung sind aus unserer Sicht ganz wesentliche Faktoren für ein widerstandsfähiges Gesundheitswesen“, ergänzt Professor Scholz.

Der Sachverständigenrat hatte bereits in seinem Gutachten von 2018 Vorschläge für eine gestufte Versorgung und damit verbundene Finanzierung des stationären Sektors gemacht. Die Regierungskommission knüpft mit ihren Empfehlungen, die Bund und Länder in ihren anstehenden Beratungen über die Krankenhausreform als Grundlage verwenden werden, daran an.

Damit das Gesundheitssystem schnell auf Krisen reagieren kann, müssen zudem Erkenntnisse aus der Forschung direkt in die Versorgung gebracht werden. Auch hier sind in der Pandemie Netzwerke wie das Netzwerk Universitätsmedizin (NUM) entstanden. Diese Strukturen möchte der Sachverständigenrat weiter bereithalten.

„Das Gutachten zeigt sehr klar auf, dass wir in Deutschland die Forschung stärken müssen, um auch gegen unvorhersehbare Ereignisse gewappnet zu sein“, so Professor Matthias Frosch, Präsident des Medizinischen Fakultätentages. „Dafür bedarf es neuer Förderformate, die sowohl langfristig und verlässlich planbar sind als auch echte Freiräume für unkonventionelle Themen und Lösungen bieten. Das bedeutet, dass wir in der biomedizinischen und klinischen Forschung noch mehr auf kooperative Formate und dauerhaft etablierte Infrastrukturen wie das NUM und die Medizininformatik-Initiative (MII) setzen müssen“.

 

Der Verband der Universitätsklinika Deutschlands (VUD) und der Medizinische Fakultätentag (MFT) vertreten die Interessen der 36 Universitätsklinika sowie der 39 Medizinischen Fakultäten in Deutschland. Ihr Dachverband ist die Deutsche Hochschulmedizin e.V. Gemeinsam stehen die Verbände für Spitzenmedizin, erstklassige Forschung sowie die international beachtete Medizinerausbildung und Weiterbildung.

 

Pressemitteilung - Deutsche Hochschulmedizin vom 19.01.2023

Neuartige Kabel-Klammer-Implantate bei Beckenverletzungen

Beckenbrüche gehören zwar zu den eher seltenen Frakturen, können aber lebensgefährlich sein. Und trotz moderner medizinischer Implantate ist die operative Behandlung von Verletzungen des vorderen Beckenrings, insbesondere der Symphyse, immer noch eine Herausforderung in der Unfallchirurgie. In vielen Fällen kommen Stahlplatten und Schrauben zum Einsatz, die zwar gut geeignet sind zur Knochenbruchbehandlung aber Nachteile bei der Versorgung der Symphyse aufweisen, welche eigentlich eine flexible Faserknorpelverbindung ist. Ein interdisziplinäres Team des Uniklinikums Würzburg und regionalen Partnern hat im Rahmen eines DFG-geförderten Forschungsprojekts nun mittels 3D-Druck alternative Kabel-Klammer-Implantate entwickelt, die diese Defizite möglicherweise ausgleichen können.

Neuartiges Kabel-Klammer-Implantat bei Open-Book-Verletzungen
Unfallchirurgen des Uniklinikums Würzburg haben mit internen und externen Partnern aus der Region innovative Kabel-Klammer-Implantate zur Behandlung von Verletzungen des vorderen Beckenrings entwickelt. © UKW
Die Titan-Klammern mit einer Führungsstruktur für das geflochtene Stahlseil werden fest am Knochen mit zwei Schrauben fixiert. Da sie fest im Implantat fassen und nicht im Knochen, können sie nicht ausbrechen. © UKW

Unfallbedingte Beckenverletzungen können alle Menschen jeden Alters treffen. Die Art der Verletzung unterscheidet sich jedoch durch den Unfallmechanismus aber auch durch das Alter der jeweiligen Person. Der junge Motorradfahrer nach Frontalkollision, die agile Seniorin nach Sturz vom E-Bike oder der Hochbetagte, der beim Gehen gestolpert ist, sind hierbei typische Patientinnen und Patienten mit teils unterschiedlichsten Verletzungsmustern. Allen gemein ist, dass eine von vorne auf das Becken einwirkende Kraft eine Symphysensprengung verursachen kann. Hierbei zerreißt die nicht-knöcherne Faserknorpelverbindung am vorderen Beckenring und es kommt zur sogenannten Open-Book-Verletzung des Beckens. Das Becken klafft quasi wie ein geöffnetes Buch auf. Chirurgisch muss dieser Spalt geschlossen werden. Der Erfolg der konventionellen Behandlung mit Symphysenplatte und Schrauben hängt jedoch oft vom Alter des Unfallopfers ab. Denn mit steigendem Alter sinkt die Knochenqualität und damit die Stabilität der Schrauben.

Hohe Versagensrate bei herkömmlichen Implantaten

Privatdozent Dr. Martin Jordan, geschäftsführender Oberarzt in der Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie am Uniklinikum Würzburg, erklärt die Problematik der Symphysenrupturen, die eben kein klassischer Knochenbruch ist, jedoch weltweit wie ein solcher behandelt wird: „Wir stabilisieren die eigentlich flexible Symphyse mit einer rigiden Stahlplatte und Schrauben. Da es in diesem knorpeligen Teil des Beckens jedoch keine knöcherne Heilung gibt, sondern nur eine Vernarbung, sind kontinuierliche Mikrobewegungen nicht zu vermeiden.“ Eine unbedenkliche Lockerung der Symphysenplatte sei bei nahezu allen Patientinnen und Patienten zu beobachten. Wenn zusätzliche Faktoren für eine schlechte Implantatverankerung hinzukommen, wie zum Beispiel eine reduzierte Knochenqualität, dann könne es jedoch sehr zügig zu einem nachteiligen Implantatversagen kommen. Und weil die Lebensqualität zunehmend steigt, ältere Menschen also immer aktiver werden, nehme dementsprechend die Zahl der Beckenverletzungen mit reduzierter Knochenqualität stetig zu, wodurch das Thema eine zunehmende Relevanz habe.

Bei einigen Patientinnen und Patienten mit schlechter Knochendichte haben die Chirurgen bereits zur Verstärkung der Platte als Augmentation ein Stahlseil um die Schambeinäste gelegt. Diese so genannte Cerclage habe zwar eine gute zusätzliche Stabilität, könne aber unter Umständen in den Knochen einschneiden, wenn dieser ohnehin altersbedingt geschwächt sei.

Neue Prototypen: Titan-Klammern und Stahlseil stabilisieren Symphyse

Was kann hier verbessert werden? Dieser Frage gingen Martin Jordan und Professor Dr. Rainer Meffert, Direktor der Chirurgie II am UKW, gemeinsam mit Headmade Materials, einem regionalem Deep Tech-Unternehmen in den Bereichen 3D-Druck und Pulvermetallurgie, nach. Benötigt wird eine feste Verankerung eng am Knochen, eine breite Auflagefläche, eine stabile Führung des Kabels und dennoch wenig Implantatmaterial um umliegende anatomische Strukturen wie etwa die Blase nicht zu irritieren. Entstanden sind zwei Prototypen, die so genannten Kabel-Klammer-Implantate. „Die Titan-Klammern mit einer Führungsstruktur für das geflochtene Stahlseil werden fest am Knochen fixiert, mit zwei Schrauben, die nicht ausbrechen können, da sie fest im Implantat fassen. Durch die Kompression der Schambeinäste soll die Symphyse so idealerweise dauerhaft und komplikationsärmer adaptiert werden“, erklärt Martin Jordan das Prinzip.

Äquivalente Stabilität zu herkömmlichen Verfahren – kein Versagen

Für die Entwicklung und Testung der Prototypen im Rahmen eines von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Projekts wurde das Know-how von weiteren Disziplinen aus der Würzburger Universitätsmedizin und der Regiopolregion Mainfranken herangezogen: Die Forschungsabteilung Additive Fertigungstechniken des Süddeutschen Kunststoffzentrums unterstützte bei der Projektgründung. Headmade Materials brachte sich ein bei der Fertigung der komplexen Kabel-Klammer-Implantate mithilfe eines innovativen metallbasierten 3D-Druck-Verfahrens namens ColdMetalFusion. Die Testung der Implantate erfolgte im Biomechanik-Labor der Unfallchirurgie unter der Leitung von Prof. Stefanie Hölscher-Doht. Ergebnis: Die Kabel-Klammer-Implantate wiesen sowohl bei Kunstknochen als auch bei den Knochen von Körperspendern aus der Anatomie eine äquivalente Stabilität zu herkömmlichen Verfahren auf. „Sie sind nicht schlechter und bisher nicht wesentlich besser als die Platten, aber wir haben hier nicht das Risiko des frühzeitigen Implantatversagens“, fasst Martin Jordan zusammen.

Neuer operativer Zugangsweg zur Implantation

Die Erprobung eines bisher nicht verwendeten operativen Zugangswegs zur Implantation wurde in Kooperation mit dem Institut für Anatomie der Julius-Maximilians-Universität unter der Leitung von Prof. Süleyman Ergün durchgeführt. Die Passgenauigkeit der Kabel-Klammer-Implantate hat Prof. Thorsten Bley mit seinem Team im Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie am UKW im neuen hochmodernen Photonenzählenden Computertomografen (CT) ausgewertet. Noch eine Vision, aber durchaus ein Ziel sei es, eines Tages anhand der CT-Datensätze der Patientinnen und Patienten vom Unfalltag passgenaue personalisierte Klammern zu drucken.

Modifikation und klinische Evaluierung

Ein finaler Rückschluss auf eine klinische Überlegenheit ergibt sich aus den bisher gesammelten Daten zwar noch nicht. Dennoch besteht die Möglichkeit eines klinischen Nutzens, weshalb eine internationale Patentanmeldung (PCT) mit Unterstützung des Servicezentrums Forschung und Technologietransfer und der Bayerischen Patentallianz eingeleitet wurde. „Ich freue mich sehr, dass wir durch diese enge und hervorragende Kooperation vor Ort die Vorteile, Limitationen und Risiken bei der Implantation ideal herausarbeiten konnten“, sagt Martin Jordan. In den nächsten Schritten sollen die Implantate modifiziert werden. Außerdem soll die Kooperation um einen Industriepartner zur gemeinsamen Entwicklungsarbeit erweitert werden.

Das mustergültige Beispiel translationaler Forschung wurde jetzt im renommierten Fachjournal Nature Communications Medicine publiziert: https://doi.org/10.1038/s43856-022-00227-z

 

 

Neuartiges Kabel-Klammer-Implantat bei Open-Book-Verletzungen
Unfallchirurgen des Uniklinikums Würzburg haben mit internen und externen Partnern aus der Region innovative Kabel-Klammer-Implantate zur Behandlung von Verletzungen des vorderen Beckenrings entwickelt. © UKW
Die Titan-Klammern mit einer Führungsstruktur für das geflochtene Stahlseil werden fest am Knochen mit zwei Schrauben fixiert. Da sie fest im Implantat fassen und nicht im Knochen, können sie nicht ausbrechen. © UKW

Brust raus! Behandlungsmöglichkeiten bei Trichterbrust

Eine Trichterbrust passt nicht zum derzeitigen gesellschaftlichen Diktat eines möglichst perfekten Körpers. Welche Therapieoptionen es für diese häufigste angeborene Brustkorbdeformität des Kindes- und Jugendalters gibt, schildert Prof. Dr. Thomas Meyer, der Leiter der Abteilung für Kinderchirurgie – Kinderurologie und Kindertraumatologie der Chirurgischen Klinik I am Uniklinikum Würzburg.

Prof. Meyer, was sind die Kennzeichen einer Trichterbrust und wie viele Kinder und Jugendliche sind davon betroffen?

Thomas Meyer: Bei der Trichterbrust – fachsprachlich Pectus excavatum – ist der vordere Brustkorb durch eine trichterförmige Eindellung des Brustbeins verformt. Ursache ist eine Wachstumsstörung der Knorpelverbindungen zwischen Brustbein und Rippen. Eines von 400 Kindern ist von der angeborenen Störung betroffen, Jungen dreimal häufiger als Mädchen.

Welche Gründe sprechen für eine Therapie der Fehlbildung?

Thomas Meyer: Sehr selten kann es zu Beeinträchtigungen der Herz- oder Lungenfunktion kommen. Im Vordergrund stehen jedoch psychische Aspekte. Viele Betroffene entwickeln mit Einsetzten der Pubertät eine intensive Körperwahrnehmung und empfinden die bis dahin kaum beachtete Trichterbrust als Makel. Die Auswirkungen auf das Selbstbewusstsein können so stark sein, dass die Jugendlichen in allen Situationen vermeiden, den Oberkörper zu zeigen – zum Beispiel beim Sport oder Baden. Sie reduzieren soziale Kontakte, bei denen sie keine kaschierende Kleidung tragen können, auf ein Minimum. 

Welche Behandlungsangebote können Sie den jungen Patientinnen und Patienten machen?

Thomas Meyer: Nach einer ausführlichen Anamnese und Diagnostik bietet die Abteilung für Kinderchirurgie, Kinderurologie und Kindertraumatologie der Würzburger Chirurgischen Universitätsklinik seit über zehn Jahren sowohl die konservative Therapie mittels einer Saugglocke, als auch das minimal-invasive Verfahren nach Nuss an. Beim nicht-operativen Vorgehen setzen die Betroffenen etwa drei Mal täglich und für jeweils bis zu drei Stunden eine Saugglocke aus orthopädischem Silikon auf der Brust auf und erzeugen mit einem Saugballs ein Unterdruck, der den Brustkorb anhebt. Das Verfahren kann mit dem Tragen einer Zahnspange verglichen werden – es modelliert den Brustkorb vergleichsweise langsam innerhalb von etwa 18 Monaten. Die Methode ist vor allem bei milden und mittelgradigen Formen der Trichterbrust geeignet. Wir therapieren jährlich etwa 20 Patientinnen und Patienten auf diese Weise.

Wie sieht die operative Alternative aus?

Thomas Meyer: Bei einer massiver ausgeprägten Trichterbrust oder dem Wunsch nach einer schnellen Korrektur ist die minimal-invasive MIRPE- oder auch Nuss-OP das heute gängige Verfahren. Am Uniklinikum Würzburg führen wir diese seit über zehn Jahren erfolgreich durch. Dabei wird unter Allgemeinnarkose und unter thorakoskopischer Kontrolle über einen kleinen Schnitt an der seitlichen Brustwand ein individueller Bügel aus Titan eingebracht. Dieser wird zwischen Herz und Lunge einerseits sowie den Rippen und dem Brustbein andererseits von einer zur anderen Seite durchgeschoben. Der Bügel hebt das Brustbein von innen an und bringt es in Normalstellung. Nach drei Jahren wird der Bügel wieder entfernt.

Welche Risiken bestehen bei diesem Eingriff? Wie sieht es mit Schmerzen und Narben aus?

Thomas Meyer: Dank der minimal-invasiven Technik sind keine großen Schnitte mit auffälligen Narben notwendig. Dies ist nicht nur aus kosmetischer Sicht vorteilhaft, sondern auch im Hinblick auf die postoperativen Schmerzen. Dennoch kann vor allem anfangs eine Schmerztherapie erforderlich sein, da das Brustbein zurück in seine ursprüngliche Lage strebt, woran es der Bügel hindert. Außerdem ist der Brustkorb durch die Atembewegung kontinuierlich in Bewegung, so dass zu Beginn der Bügel gegen die Knochenhaut des Brustbeins reibt. Die Schmerzen nehmen allerdings meist innerhalb von Tagen bis Wochen kontinuierlich ab.

Wie sind die Erfolgsaussichten?

Thomas Meyer: Mit beiden Verfahren können kosmetisch sehr gute Ergebnisse erzielt werden. Entscheidend dabei ist, dass sich die Jugendlichen nicht mehr aufgrund der Thoraxdeformität verstecken oder einschränken müssen und somit ein physisch und psychisch uneingeschränktes Leben führen können. 

Abschließend: Gibt es eine Altersobergrenze, bei der die Verfahren eingesetzt werden können?

Thomas Meyer: Beide Verfahren können aus unserer Sicht sowohl bei Jugendlichen als auch „jungen“ Erwachsenen mit sehr guten Erfolgsaussichten angewendet werden. Auch für den „älteren“ Erwachsenen finden sich in der Literatur Fallbeschreibungen, bei denen beide hier aufgeführte Methoden – zum Teil modifiziert – Anwendung finden. Letztendlich bleibt es aber immer eine individuelle Entscheidung, wann und mit welchem Verfahren die Thoraxwand-Deformität therapiert wird.

Uniklinikum Würzburg: Schmerzpatientinnen und -patienten für das Projekt PAIN2.0 gesucht

Das Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin des Uniklinikums Würzburg sucht für das bundesweite Forschungsprojekt PAIN2.0 Menschen mit wiederkehrenden Schmerzen. Ein neues, ambulantes Therapieprogramm soll ihnen helfen, ihren Alltag weiterhin gut zu bewältigen.

Würzburg. Das Projekt PAIN 2.0 ist eine Initiative der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V. und der gesetzlichen Krankenkasse BARMER. Die wissenschaftliche Studie zielt darauf ab, die Versorgungsqualität von Menschen mit wiederkehrenden Schmerzen zu verbessern und eine Chronifizierung der Schmerzen zu verhindern. 

Zu den beteiligten, bundesweit 22 Forschungseinrichtungen zählt das Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin (ZIS) des Uniklinikums Würzburg. Das ZIS beteiligt sich auch an der Rekrutierung von Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern.

Für eine Aufnahme in die Studie gelten folgende Bedingungen:

  • Die potenziellen Teilnehmenden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
  • Sie leiden seit mehr als sechs Wochen unter wiederkehrenden Schmerzen.
  • Der Schmerz schränkt ihre Lebensabläufe und ihre Lebensqualität ein.
  • Sie weisen unter Umständen schon erste Anzeichen von Risikofaktoren für eine Schmerzchronifizierung auf – wie negative Stimmung oder ausgeprägte Zukunftssorgen.

Zehnwöchiges Therapieprogramm

In der Studie erwartet sie ein zehnwöchiges, ambulantes Therapieprogramm im ZIS. Dabei erlernen sie in wöchentlich drei bis vier Stunden schmerzreduzierende Strategien und vertiefen ihr Wissen zu Schmerz und Risikofaktoren. Zentraler Aspekt von PAIN 2.0 sind aktive Übungen. 

Die Therapie wird nach aktuellem wissenschaftlichen Kenntnisstand durch ein auf’s Engste kooperierendes Team von Fachleuten aus Medizin, Psychologie und Physiotherapie durchgeführt. Die Teilnahme an der Studie ist kostenlos. 

Weitere Infos und lokaler Kontakt: www.pain2punkt0.de, Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin des ZIS, Tel: 0931/201-30300, E-Mail: pain2.0@ ukw.de