paper place Archiv 1. Quartal 2025

Prolaktinom: Geschlechtsspezifische Unterschiede im Blutbild und Auswirkungen auf die Lebensqualität

Eine aktuelle Studie im Fachjournal Pituitary untersuchte, wie sich Prolaktinome – gutartige Tumoren der Hirnanhangsdrüse, die das Hormon Prolaktin produzieren – auf die Blutzellen und die Lebensqualität von Patientinnen und Patienten auswirken.

Dabei zeigte sich, dass Männer mit Prolaktinomen häufiger unter Blutarmut (Anämie) und einem Mangel an Sexualhormonen (Hypogonadismus) leiden als Frauen. Nach einer erfolgreichen medikamentösen Behandlung mit Dopaminagonisten verbesserten sich bei den betroffenen Männern die Hämoglobin- und Hämatokritwerte, was auf eine Erholung der Blutbildung hinweist. Zudem berichteten sie über ein gesteigertes Energielevel.Allerdings blieb bei einigen Männern der Hormonmangel bestehen, was sich negativ auf ihre Lebensqualität auswirkte. Bei Frauen wurden hingegen keine signifikanten Veränderungen der Blutzellen festgestellt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer geschlechtsspezifischen Betrachtung bei der Diagnose und Behandlung von Prolaktinomen, insbesondere im Hinblick auf die Überwachung der Blutwerte und die Lebensqualität der Patienten.

 

Mario Detomas, Timo Deutschbein, Pasquale Dolce, Yvonne Möhres, Martin Fassnacht, Barbara Altieri. Exploring sex-specific hematological changes and their impact on quality of life in patients with prolactinoma. Pituitary. 2025 Feb 3;28(1):24. doi: 10.1007/s11102-024-01493-x. PMID: 39900728; PMCID: PMC11790753.

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Kardiovaskulärer Status bei chronischem Hypoparathyreoidismus

Chronischer Hypoparathyreoidismus ist eine seltene Erkrankung, bei der die Nebenschilddrüsen zu wenig Parathormon produzieren. Dies führt zu einem gestörten Kalzium- und Phosphathaushalt im Körper. Die im European Journal of Endocrinology veröffentlichte Studie analysierte 168 Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung und verglich ihre Herz-Kreislauf-Gesundheit mit der von gesunden Kontrollpersonen.

Die Ergebnisse zeigten, dass Patientinnen und Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus häufiger Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Herzfunktion aufwiesen. Dazu gehörten Veränderungen in der Herzstruktur und -funktion sowie Hinweise auf eine erhöhte Gefäßsteifigkeit. Diese Veränderungen könnten das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen.

Die Studie weist auf eine wichtige Funktion des Parathormons bei der Regulation der Herz-Kreislauf-Funktion hin, die man bisher so nicht kannte, und betont die Bedeutung einer regelmäßigen kardiologischen Überwachung bei chronischem Hypoparathyreoidismus, um frühzeitig mögliche Komplikationen zu erkennen und zu behandeln.

 

Carmina Teresa Fuss, Karen Gronemeyer, Franca Hermes, Marcus Dörr, Benedikt Schmid, Caroline Morbach, Lena Schmidbauer, Nicolas Schlegel, Martin Fassnacht, Ann Cathrin Koschker, Peter Nordbeck, Anke Hannemann, Stefanie Hahner. Cardiovascular status in chronic hypoparathyroidism: a systematic cross-sectional assessment in 168 patients. Eur J Endocrinol. 2025 Mar 27;192(4):373-384. doi: 10.1093/ejendo/lvaf023. PMID: 40172208.

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Der Anrep-Effekt bei septischem Schock: ein Mechanismus der kardialen Anpassung

Bei septischem Schock wird Noradrenalin häufig zur Erhöhung des Blutdrucks eingesetzt, aber wie es die Herzfunktion verbessert, war bisher unklar. In dieser Studie wird eine wichtige Herzanpassung, der so genannte Anrep-Effekt, identifiziert, bei dem das Herz auf einen erhöhten Gefäßwiderstand (Nachlast) mit einer Steigerung seiner eigenen Kontraktilität und einer Verlängerung der Systolendauer reagiert.

Druck-Volumen-Schleifen zur Veranschaulichung der linksventrikulären (LV) Dynamik vor (blau) und nach (rot) der Verabreichung von Noradrenalin (NE). Die Nachlast steigt nach NE an, wie die steilere Neigung der roten gestrichelten Linie zeigt, die die effektive arterielle Elastanz (Ea) darstellt. Parallel dazu steigt die myokardiale Kontraktilität an, was sich in der steileren Neigung der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung (endsystolische Elastizität, Ees) widerspiegelt, die durch die rote durchgezogene ansteigende Linie angezeigt wird. Diese Veränderungen zeigen die adaptive Reaktion des Herzens auf NE durch erhöhte Kontraktilität und erhöhten Gefäßwiderstand.

Dies trägt dazu bei, das Schlagvolumen trotz schwerer Kreislaufbelastungen aufrechtzuerhalten. Das Verständnis dieses Mechanismus liefert neue Informationen darüber, wie Noradrenalin das Herz bei kritischen Erkrankungen unterstützt, und könnte zu einem gezielteren kardiovaskulären Management bei Sepsis führen.

 

Vasco Sequeira, Christoph Maack, Gert-Hinrich Reil, Jan-Christian Reil. The Anrep effect in septic shock: a mechanism of cardiac adaptation. British Journal of Anaesthesia. Volume 134, Issue 4, 2025. Pages 1204-1207, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.01.023.

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Druck-Volumen-Schleifen zur Veranschaulichung der linksventrikulären (LV) Dynamik vor (blau) und nach (rot) der Verabreichung von Noradrenalin (NE). Die Nachlast steigt nach NE an, wie die steilere Neigung der roten gestrichelten Linie zeigt, die die effektive arterielle Elastanz (Ea) darstellt. Parallel dazu steigt die myokardiale Kontraktilität an, was sich in der steileren Neigung der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung (endsystolische Elastizität, Ees) widerspiegelt, die durch die rote durchgezogene ansteigende Linie angezeigt wird. Diese Veränderungen zeigen die adaptive Reaktion des Herzens auf NE durch erhöhte Kontraktilität und erhöhten Gefäßwiderstand.
Erkenntnisse aus ([¹⁸F]-FDG)-PET bei Arrhythmogener Kardiomyopathie

Die Arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine erbliche Erkrankung des Herzmuskels. Patientinnen und Patienten zeigen häufig klinische Symptome wie Herzrhythmusstörungen und Herzschwäche sowie kardiale Umbauprozesse und akute Herzmuskelentzündungen.

Die repräsentativen in vivo PET Aufnahmen zeigen eine deutliche lokalisierte 18F-FDG Aufnahme (weißer Zirkel) im Herz von Mäusen, die aufgrund einer Mutation kein Jup mehr bilden (Jup KO), wohingegen im Herzen von gesunden Mäusen (Ctr) keine 18F-FDG Aufnahme zu erkennen ist.

ACM wird in der Regel durch Mutationen verursacht, die Zell-Zell-Verbindungen betreffen, insbesondere kardiale Desmosomen, darunter das Junctional Plakoglobin (Jup). Bis heute gibt es keine adäquate Therapie für ACM und die klinische Diagnose ist oft herausfordernd. Um Entzündungsmuster und kardiale Umbauprozesse bei Risikopatienten besser zu diagnostizieren, werden Methoden mit höherer Spezifität und Sensitivität benötigt. Die Kardiovaskuläre Genetik am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) hat in ihrer Studie, die im Journal of the American Heart Association veröffentlicht wurde, die Muster der [18F]-Fluordesoxyglukose ([18F]-FDG)-Aufnahme in einem Modellsystem der Jup-assoziierten ACM untersucht, um deren diagnostisches Potenzial im Kontext der ACM besser zu verstehen.

Das Team um Prof. Dr. Brenda Gerull ist es gelungen, den humanen kardialen Phänotyp der ACM im Jup-Mausmodell abzubilden. Jup-defiziente Mäuse (Jup KO) wiesen histomorphologisch Zeichen einer Herzmuskelentzündung und echokardiographisch eine beginnende Herzschwäche auf. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Untersuchungen zeigten, dass 18F-FDG im Herzen von Jup KO-Tieren aufgenommen wurde, während gesunde Tiere kein entsprechendes Signal zeigten (siehe Abbildung). Weitere Korrelationsstudien ex vivo zeigten, dass die vermehrte 18F-FDG-Aufnahme vor allem in den hypermetabolischen Bereichen des Herzens auftrat, in denen die Herzmuskelzellen von Fettsäure- auf Glukosestoffwechsel umstellten. Entzündungsbereiche korrelierten dagegen weniger stark mit dem 18F-FDG-Signal, so dass insgesamt das positive18F-FDG-Signal eher durch metabolische Veränderungen erklärt werden kann. Weitere longitudinale Studien auch zu früheren Krankheitsstadien mit stärkeren Entzündungskomponenten sind geplant. 

Information zur ([¹⁸F]-FDG)-PET

Die [¹⁸F]-Fluordesoxyglukose ([¹⁸F]-FDG)-Aufnahme ist ein diagnostisches Verfahren, das vor allem in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet wird, um den Zuckerstoffwechsel im Körper sichtbar zu machen. Dazu erhält der Patient ein radioaktives Glukose-Analogon: [¹⁸F]-FDG. Glukose ist mit dem radioaktiven Isotop Fluor-18 markiert. Anders als echte Glukose kann [¹⁸F]-FDG nicht vollständig abgebaut werden. Das radioaktive Fluor-18 zerfällt und sendet Positronen aus, die von der PET-Kamera detektiert werden. So entsteht ein Bild, das zeigt, wo besonders viel Zucker umgesetzt wird.

 

Tatjana Williams, Regina Groß, Anahi-Paula Arias-Loza, Peter Nordbeck, Mike Noerpel, Alexandra Cirnu, Laura Kimmel, DiyaaEldin Ashour, Gustavo Ramos, Jens Waschke, Takahiro Higuchi, Brenda Gerull. Illuminating Cardiac Remodeling: Insights From [18F]-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging in Plakoglobin-Associated Arrhythmogenic Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2025 Mar 4;14(5):e038331. doi: 10.1161/JAHA.124.038331. Epub 2025 Mar 3. PMID: 40028850.

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Die repräsentativen in vivo PET Aufnahmen zeigen eine deutliche lokalisierte 18F-FDG Aufnahme (weißer Zirkel) im Herz von Mäusen, die aufgrund einer Mutation kein Jup mehr bilden (Jup KO), wohingegen im Herzen von gesunden Mäusen (Ctr) keine 18F-FDG Aufnahme zu erkennen ist.
Diagnostische Herausforderungen bei Melanomen im Frühstadium

Eine exakte Diagnosestellung ist entscheidend für die bestmögliche Therapie von Patienten mit malignem Melanom – gleiches gilt hinsichtlich der Verlässlichkeit von zunehmend eingesetzten KI-basierten Diagnoseinstrumenten.

In einer unter Federführung von Sarah Haggenmüller und Titus Brinker (DKFZ Heidelberg) durchgeführten Studie, an der acht dermatologische Universitätskliniken in Deutschland, darunter die Würzburger Hautklinik und internationale Kooperationspartner beteiligt waren, wurde die Interrater-Variabilität zwischen acht erfahrenen Pathologen bewertet, die histopathologische Bilder und prospektiv erhobene klinische Metadaten von 792 Melanom-verdächtigen Läsionen begutachten. Im Zuge dessen wurde der bislang größte panel-validierte Datensatz dermatoskopischer und histopathologischer Bilddaten incl. Metadaten zu pigmentierten Hautläsionen (insbesondere Melanomen) zusammengetragen. 

Eine vollständige Übereinstimmung wurde in 53,5 % der Fälle (424/792) und ein Mehrheitsvotum (≥ fünf Pathologen) in 90,9 % (720/792) erreicht. Erhebliche Diskrepanzen wurden bei nicht-invasiven Melanomen (d. h. Melanomen im Frühstadium) beobachtet (vollständige Übereinstimmung in nur 10/73 Fällen). Das Expertengremium stimmte in 14,9 % bzw. 33,5 % der Fälle nicht mit den Diagnosen der lokalen Pathologen und Dermatologen überein. 

Diese Variabilität verdeutlicht die diagnostischen Herausforderungen bei Melanomen im Frühstadium und die Notwendigkeit, zu überdenken, wie die Korrektheit von Basisdaten („ground truth“) in der Routineversorgung und in der KI-Forschung ermittelt wird. Die Einbeziehung von mindestens zwei Pathologen oder von virtuellen Panels könnte zu sicheren Diagnoseergebnissen beitragen. 

 

Haggenmüller S, Wies C, Abels J, Winterstein JT, Heinlein L, Nogueira Garcia C, Utikal JS, Wohlfeil SA, Meier F, Hobelsberger S, Gellrich FF, Sergon M, Hauschild A, French LE, Heinzerling L, Schlager JG, Ghoreschi K, Schlaak M, Hilke FJ, Poch G, Korsing S, Sarfert C, Berking C, Heppt MV, Erdmann M, Haferkamp S, Drexler K, Schadendorf D, Sondermann W, Goebeler M, Schilling B, Kather JN, Fröhling S, Llamas-Velasco M, Requena LC, Ferrara G, Fernandez-Figueras M, Fraitag S, Müller CSL, Starz H, Kutzner H, Barnhill R, Carr R, Resnik KS, Braun SA, Holland-Letz T, Brinker TJ. Discordance, accuracy and reproducibility study of pathologists' diagnosis of melanoma and melanocytic tumors. Nat Commun. 2025 Jan 17;16(1):789. doi: 10.1038/s41467-025-56160-x. PMID: 39824857; PMCID: PMC11742048.

ADC-Optimierung für die Behandlung von CD56-exprimierenden Krebsarten

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) ermöglichen zielgerichtete Therapien, die therapeutische Moleküle spezifisch zu Tumoren liefern, aber gesunde Gewebe weitestgehend verschonen. Es sind bereits 11 ADCs zugelassen und zahlreiche in klinischer Testung. Ein Zielmolekül für ADCs ist CD56, welches auf neuroendokrinen Tumoren wie dem kleinzelligem Lungenkarzinom und dem Merkelzellkarzinom, einem sehr aggressiven Hauttumor, exprimiert wird.

Adcitmer ist ein CD56-spezifischer ADC, der in 60% der Konjugate ein optimales DAR von 4 aufweist und dessen hämatologische Zytotoxizität durch Deglykosylierung minimiert werden kann (MCC = Merkelzellkarzinom). © David Schrama

In einem ersten Schritt der Optimierung von CD56-gerichteten ADCs hat die an der Hautklinik forschende Arbeitsgruppe von David Schrama und Roland Houben, die sich seit vielen Jahren mit dem Merkelzellkarzinom beschäftigt, zusammen mit französischen Kollegen einen spezifischen Biokonjugierungsprozess angewandt, um ein ADC zu generieren (Adcitmer), welches überwiegend eine gleichbleibende Medikament- (das Spindelzellengift Monomethyl-Auristatin E) zu Antikörper-Ratio (DAR = 4) besitzt. Nachdem früher entwickelte CD56-spezifische ADCs eine hämatologische Zytotoxizität als therapeutische Limitation gezeigt haben, wurde in der aktuellen Arbeit der Effekt der Deglykosylierung von Adcitmer untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Deglykosylierung durch die verringerte Bindung an FcgR die Interaktion mit Immunzellen unterbindet, die Zytotoxizität gegen Zelllinien des Merkelzellkarzinoms in vitro jedoch erhalten blieb und im präklinischen Modell sogar verstärkt wurde. 

Die Studie legt nahe, dass deglykosyliertes Adcitmer als neues Therapiekonzept für Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom oder anderen CD56-positiven Tumoren in Betracht kommen könnte. 

 

Drouin A, Durand L, Esnault C, Gaboriaud P, Leblond V, Karim S, Fouché M, Dhommée C, Baltus CB, Boursin F, Aubrey N, Houben R, Schrama D, Guyétant S, Desgranges A, Viaud-Massuard MC, Gouilleux-Gruart V, Samimi M, Kervarrec T, Touzé A. Optimization of Adcitmer, a Monomethyl-Auristatin E bearing antibody-drug conjugate for the treatment of CD56-expressing cancers. J Immunother Cancer. 2025 Mar 13;13(3):e010897. doi: 10.1136/jitc-2024-010897. PMID: 40086820; PMCID: PMC11907074.

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Adcitmer ist ein CD56-spezifischer ADC, der in 60% der Konjugate ein optimales DAR von 4 aufweist und dessen hämatologische Zytotoxizität durch Deglykosylierung minimiert werden kann (MCC = Merkelzellkarzinom). © David Schrama
Sicherheit der Immuntherapie mit Bienen-/Wespengift

Die Immuntherapie mit Bienen- bzw. Wespengift schützt allergische Patientinnen und Patienten wirksam vor zukünftigen anaphylaktischen Stichreaktionen. Lokale und systemische allergische Nebenwirkungen können jedoch auch während der Therapie auftreten.

Die Immuntherapie mit Bienen bzw.- Wespengift schützt allergische Patientinnen und Patienten wirksam vor zukünftigen anaphylaktischen Stichreaktionen. © privat

Die vorgestellte prospektive Beobachtungsstudie untersucht Einflussfaktoren auf die Sicherheit und Verträglichkeit der Immuntherapie mit Bienen- bzw. Wespengift bei 1342 Patientinnen und Patienten aus 26 allergologischen Zentren in 8 europäischen Staaten. In 93 (7,0%) Fällen traten systemische Reaktionen während der Aufdosierungsphase der Immuntherapie auf, die unter Therapie mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und – wenn erforderlich – Adrenalin stets gut beherrschbar waren. Eine Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika hatte keinen Einfluss auf das Auftreten systemischer Reaktionen, beugte aber ausgeprägten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle wirksam vor. Starke lokale Schwellungen waren seltener, wenn ein mit Aluminium-hydroxid adjuvantiertes Depotpräparat für die Immuntherapie verwendet wurde. In Bezug auf das Risiko systemischer Nebenwirkungen unterschieden sich die Präparate verschiedener Hersteller nicht.

 

Arzt-Gradwohl L, Herzog SA, Aberer W, Alfaya Arias T, Antolín-Amérigo D, Bonadonna P, Boni E, Bożek A, Chełmińska M, Ebner B, Frelih N, Gawlik R, Gelincik A, Hawranek T, Hoetzenecker W, Jiménez Blanco A, Kita K, Kendirlinan R, Košnik M, Laipold K, Lang R, Marchi F, Mauro M, Nittner-Marszalska M, Poziomkowska-Gęsicka I, Pravettoni V, Preziosi D, Quercia O, Reider N, Rosiek-Biegus M, Ruiz-Leon B, Schrautzer C, Serrano P, Sin A, Sin BA, Stoevesandt J, Trautmann A, Vachová M, Sturm GJ. Factors Affecting the Safety and Effectiveness of Venom Immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2025 Feb 18;35(1):40-49. doi: 10.18176/jiaci.0967. Epub 2023 Nov 8. PMID: 37937715.

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Die Immuntherapie mit Bienen bzw.- Wespengift schützt allergische Patientinnen und Patienten wirksam vor zukünftigen anaphylaktischen Stichreaktionen. © privat