Hirnvenenthrombosen sind eine seltene Form von Hirndurchblutungsstörungen, die im Gegensatz zum klassischen Schlaganfall, häufiger auch jüngere Menschen betrifft. Aus weitgehend ungeklärter Ursache entstehen Blutgerinnsel
(Thromben) in Hirnvenen, behindern den Blutabfluss und führen so zur Schädigung des Hirngewebes. Im Frühjahr 2021 gelangten Hirnvenenthrombosen als sehr seltene Nebenwirkung einer Corona-Impfung mit Vektor-basierten Impfstoffen ins öffentliche Bewusstsein. Mittlerweile belegen epidemiologische Studien für Patienten und Patientinnen die an Covid-19 erkranken, ein vielfach erhöhtes Risiko für diese gravierende Komplikation.

Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen des Rudolf-Virchow-Zentrums – Center for Integrative and Translational Bioimaging der Universität Würzburg (RVZ) und des Universitätsklinikums Würzburg, die gemeinsam mit Kollegen und Kolleginnen aus Tübingen und Greifswald im Sonderforschungsbereich Transregio (SFB TR) 240 forschen, konnten jetzt erstmals zeigen, dass die Aktivierung zweier spezifischer Rezeptoren auf der Oberfläche von Blutplättchen (Thrombozyten) zu Hirnvenenthrombosen führt. „Diese überraschende Erkenntnis könnte Grundlage für eine neue, hochwirksame Therapie dieser seltenen, aber gravierenden Erkrankung sein“, erklärt der Leiter der Studie, Prof. Dr. Bernhard Nieswandt (Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin I), der auch Sprecher des SFB TR 240 ist.

Das Zusammenspiel zweier Thrombozytenrezeptoren führt zu Hirnvenenthrombosen

Bislang waren die molekularen Prozesse bei der Entstehung einer Hirnvenenthrombose weitestgehend unverstanden und es gab auch keine geeigneten Modelle zu ihrer Erforschung. Bekannt waren als Risikofaktoren das Wochenbett nach Entbindung, die orale Schwangerschaftsverhütung und Infektionen. „Eigentlich wollten wir untersuchen, ob ein Antikörper gegen den Rezeptor CLEC-2 auf Thrombozyten bei Verabreichung in die Blutbahn die Blutungsneigung erhöht. Völlig unerwartet löste der Antikörper dann aber, neben einem Abfall der Thrombozytenzahl, Krampfanfälle und weitere neurologische Ausfälle bei den behandelten Tieren aus. Symptome, die denen von Patienten mit akuter Hirnvenenthrombose sehr ähnelten. Tatsächlich zeigten weitergehende Untersuchungen, dass die Tiere binnen weniger Minuten ausgeprägte Hirnvenenthrombosen entwickelt hatten, ohne das es in anderen Organen zur Gerinnselbildung kam“, erklärt Prof. Dr. David Stegner, Leiter der Arbeitsgruppe Vaskuläre Bildgebung am RVZ und einer der beiden Erstautoren der Studie. „Wir vermuten, dass die Bindung des Antikörpers die Eigenschaften des Rezeptors CLEC-2 so verändert, dass er Signale in die Zelle weiterleitet. Dies aktiviert die Thrombozyten, sie verklumpen im venösen Gehirnkreislauf und lösen dadurch die Hirnvenenthrombosen aus. Ein Rätsel ist, warum nur die Hirnvenen betroffen sind“, ergänzt Stegner. Die Forschergruppe fand heraus, dass neben CLEC-2 auch noch ein zweiter Thrombozytenrezeptor, nämlich GPIIb/IIIa, an der Entstehung von Hirnvenenthrombosen beteiligt ist und nur das Zusammenwirken beider Rezeptoren zur Thrombenbildung im Gehirn führt. 

Thrombozytenblockade als neuer Therapieansatz 

Diese Erkenntnisse ermöglichten es nun, sehr gezielt nach Wirkstoffen zur Blockade so entstehender Hirnvenenthrombosen zu suchen. Ein Blutgerinnsel entsteht durch das Zusammenspiel zweier Prozesse: der plasmatischen Gerinnung und der Thrombozytenaktivierung. Bei der Behandlung venöser Thrombosen wird im Allgemeinen auf Heparin, als Hemmstoff der plasmatischen Gerinnung, gesetzt. Bei den hier untersuchten Hirnvenenthrombosen im Tierexperiment hatte Heparin allerdings nur einen vergleichsweise geringen schützenden Effekt. Heparin ist aber das Standardmedikament bei der Akutbehandlung von Patienten mit Hirnvenenthrombosen, außer wenn diese als Komplikation im Zusammenhang mit einer Corona-Impfung auftreten.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konzentrierten sich daraufhin auf die Thrombozytenrezeptoren. Wurden diese vorab blockiert, bildete sich keine Hirnvenenthrombose. „Das interessanteste Ergebnis war allerdings, dass eine Hemmung der Thrombozyten durch die Blockade des GPIIb/IIIa-Rezeptors, auch nach dem Einsetzen der neurologischen Symptome, also im akuten Krankheitsverlauf äußerst wirksam war“, sagt Vanessa Göb, ebenfalls Erstautorin der Studie. Die Gruppe zeigte, dass die Rezeptorblockade das Wachstum der Blutgerinnsel in den Hirnvenen unmittelbar stoppte, die behandelten Tiere sich vollständig erholten und keine Blutungskomplikationen auftraten. Dies ist für eine mögliche Übertragung dieses Therapieansatzes auf Patienten von erheblicher Bedeutung. Prof. Dr. Guido Stoll von der Neurologischen Klinik ergänzt: „Diese Ergebnisse waren überraschend und könnten den Weg weisen für den Einsatz von GPIIb/IIIa-Blockern bei den Patienten, bei denen die Hirnvenenthrombosen trotz Heparinbehandlung fortschreiten, was häufig zum Tode führt. GPIIb/IIIa-Blocker sind für andere kardiovaskuläre Erkrankungen bereits zugelassen.“ 

Ein Schlüssel für den Erfolg dieses Projektes lag in der interdisziplinären Zusammenarbeit verschiedener Fachgebiete im Rahmen des Sonderforschungsbereichs Transregio 240 „Thrombozyten – molekulare, zelluläre und systemische Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen“ (Würzburg – Tübingen), der seit 2018 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert wird. 

Publikation

David Stegner, Vanessa Göb, Viola Krenzlin, Sarah Beck, Katherina Hemmen, Michael K. Schuhmann, Barbara F. Schörg, Christian Hackenbroch, Frauke May, Philipp Burkard, Jürgen Pinnecker, Alma Zernecke, Peter Rosenberger, Andreas Greinacher, Bernd J. Pichler, Katrin G. Heinze, Guido Stoll, and Bernhard Nieswandt: Foudroyant cerebral venous (sinus) thrombosis triggered through CLEC-2 and GPIIb/IIIa dependent platelet activation. Nature Cardiovascular Research (Februar 2022) DOI: 10.1038/s44161-021-00017-1.

Kontakt

Prof. Dr. Bernhard Nieswandt (Rudolf-Virchow-Zentrum, Universität Würzburg)Tel.: + 49 931 31-80405, bernhard.nieswandt@ virchow.uni-wuerzburg.de  

Dr. Judith Flurer (Pressestelle, Rudolf-Virchow-Zentrum)
Tel.: +49 931 31-85822, judith.flurer@ virchow.uni-wuerzburg.de 

Pressemitteilung der Universität Würzburg vom 10.02.2022

Weltweit sterben jedes Jahr mindestens 1,27 Millionen Menschen an einer Infektion mit Bakterien, die gegen die gängigen Antibiotika resistent sind. Dies zeigt eine jüngst in der Fachzeitschrift The Lancet veröffentlichte Studie. Die Autoren befürchten, dass diese Zahl bis 2050 auf zehn Millionen steigen könnte.

Die Suche nach neuen Wirkstoffen gegen resistente Bakterienstämme ist deshalb dringender denn je. Ein möglicher Ansatz dabei sind programmierbare Antibiotika auf der Basis von RNA. Dieser erfordert aber ein umfassendes Verständnis der wichtigsten RNA-basierten Signalwege und Mechanismen im Verlauf einer Infektion.

Neue Signalwege entschlüsselt

In Würzburg wird daran unter anderem am Institut für molekulare Infektionsbiologie (IMIB) der Universität und am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) geforscht. Jetzt ist es Wissenschaftlern im Labor von Professor Jörg Vogel, Inhaber des Lehrstuhls für Molekulare Infektionsbiologie I der JMU und geschäftsführender Direktor des HIRI, gelungen, neue Details dieser Signalwege und Mechanismen zu entschlüsseln. In der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell stellen sie die Ergebnisse ihrer Untersuchungen vor.

„Viele Bakterien wie beispielsweise Escherichia coli und Salmonella enterica besitzen eine Zellhülle, die aus einer äußeren und einer inneren Membran besteht. Hauptaufgabe dieser Hülle ist es, die Bakterien von ihrer Umgebung abzuschirmen; gleichzeitig muss sie aber auch für Nährstoffe durchlässig sein, die das Bakterium zum Leben benötigt“, schildert Gianluca Matera, Doktorand am IMIB, den Hintergrund der jetzt veröffentlichten Arbeit, für die er gemeinsam mit Vogel verantwortlich ist.

Ein bislang unbekannter Mitspieler

Welche Substanzen zu welchem Zeitpunkt die Zellhülle passieren dürfen, welche das Bakterium abblockt und wie es sich auf diese Weise beispielsweise auch vor dem Angriff von Antibiotika schützt: Dafür ist ein komplexes Zusammenspiel zahlreicher RNA-Akteure verantwortlich. Einen bislang unbekannten Mitspieler, mit dem bisher niemand gerechnet hatte, hat das Forschungsteam jetzt im Bakterium Salmonella enterica identifiziert: einen „RNA-Schwamm“.

Solche Schwämme zählen zur Klasse der „kleinen RNAs“. Wie die Würzburger Studie zeigt, imitiert der RNA-Schwamm OppX das eigentliche Bindungsziel einer speziellen sRNA – der sogenannten MicF sRNA – in der bakteriellen Außenmembran und kann diese somit abfangen, bevor sie ihr eigentliches Ziel erreicht. Anders formuliert, saugt er sie auf wie ein Schwamm.

Kommunikation der Membranen

Die MicF sRNA spielt eine wichtige Rolle in den Prozessen der Bakterienhülle. „Äußere und innere Membran der Bakterienhülle können ja nicht getrennt voneinander arbeiten. Es muss deshalb Mechanismen geben, damit diese miteinander kommunizieren können. Eine Klasse solcher Regulatoren sind kleine nicht-kodierende RNAs, wie beispielsweise MicF“, erklärt Gianluca Matera. Mit Hilfe einer an der Hebräischen Universität in Jerusalem neu entwickelten Methode hat der Nachwuchswissenschaftler jetzt die Interaktionspartner all dieser sRNAs in Salmonella umfassend und in einem einzigen Schritt identifiziert.

Den Effekt dieses Abfangprozesses können die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler exakt beschreiben: „Normalerweise erhöht OppX die Durchlässigkeit der Membran, indem es die Expression einer der Hauptporen in der bakteriellen Außenmembran steigert“, erklärt Matera. Der wissenschaftliche Name dieser Pore lautet OmpF.

Fehlt dem Bakterium der OppX-Schwamm, ist sein Wachstum besonders in einer nährstoffarmen Umgebung eingeschränkt. Ist jedoch OppX in ausreichender Menge vorhanden, werden auch die OmpF-Poren in der Membran aktiver, was wiederum die Aufnahme von Nährstoffen bei einer reduzierten Verfügbarkeit steigert.

Indirekter Einfluss auf Antibiotika

Auch bei einem Antibiotika-Angriff kommt den OmpF-Poren eine besondere Rolle zu: Vor allem über sie gelingt den feindlichen Wirkstoffen der Eintritt ins Zellinnere. „Indirekt könnte OppX einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Antibiotika haben, indem es die OmpF-Produktion und damit die Aufnahme des Antibiotikums selbst erhöht“, erklärt Matera.

OppX ist der erste bisher bekannte derartige Regulator der MicF-Aktivität – tatsächlich sprechen die jetzt veröffentlichten Daten sogar dafür, dass OppX der wichtigste, wenn nicht sogar der einzige Schwamm für die MicF sRNA ist. Ohne dessen Kenntnis könne die zelluläre Aktivität von MicF deshalb nicht vollständig verstanden werden, so die Autoren der Studie.

Bislang beruhen diese neuen Erkenntnisse auf Untersuchungen von Bakterien, die unter Laborbedingungen in vitro gezüchtet wurden. Die Herausforderung bestehe nun darin, diese Untersuchungen auf „realistischere“ Bedingungen auszuweiten. Den ersten Schritt dazu haben die Beteiligten dazu bereits gemacht: „Wir entschlüsseln derzeit das RNA-Interaktom von Salmonella in infizierten Wirtszellen“, erklärt Jörg Vogel. „Antibiotikaresistenzen gehören zu den großen gesundheitlichen Bedrohungen unserer Zeit. Deshalb wollen wir mit unserer Grundlagenforschung dazu beitragen, dass neue Therapeutika entwickelt werden können.“

Originalpublikation

Global RNA interactome of Salmonella discovers a 5’ UTR sponge for the MicF small RNA that connects membrane permeability to transport capacity. Matera G, Altuvia Y, Gerovac M, El Mouali Y,  Margalit H, Vogel J (2022). Molecular Cell, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.030 

Kontakt

Prof. Dr. Jörg Vogel, Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung, T +49 931 31-82575, joerg.vogel@ uni-wuerzburg.de 

Matera Gianluca, Institut für molekulare Infektionsbiologie, T +49 931 31-86936, gianluca.matera@ uni-wuerzburg.de 

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 08.02.2022

Seit rund zwei Jahren verfügt die Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des Uniklinikums Würzburg (UKW) über ein Hochleistungs-Holmium-Lasersystem der neuesten Generation. Zu dessen wesentlichen Einsatzgebieten zählt – neben der schonenden Behandlung der gutartigen Prostatavergrößerung – die Lithotripsie, also das Zertrümmern oder Auflösen von Blasen-, Harnleiter- und Nierensteinen. „Bekanntermaßen bilden sich die Steine aus Mineralsalzen im Urin und sind ein immer häufiger auftretendes Phänomen, sodass man mittlerweile fast schon von einer Volkskrankheit sprechen kann“, berichtet Dr. Charis Kalogirou. Der Oberarzt der Urologischen Klinik des UKW fährt fort: „Je nach Größe und Position können sie das Nierenbecken, den Harnleiter oder den Blaseneingang blockieren und zu starken bis stärksten kolikartigen Schmerzen führen.“

Radiologische Positionsbestimmung

Ist ein Stein bereits zu groß, um mit hoher Wahrscheinlichkeit von selbst abzugehen, muss er entfernt werden, um die Koliken zu beenden, einen normalen Urinfluss sicherzustellen und Infektionen zu vermeiden. Vor der Intervention ist es nötig, die genaue Position und Größe des Störenfrieds zu bestimmen. Dazu kooperieren die Urologinnen und Urologen mit den Expertinnen und Experten vom Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des UKW. Diese fahren bei Bedarf ein sogenanntes Steinsuche-Programm mittels Low-Dose-CT, also eine Computertomographie (CT) mit vergleichsweise sehr geringer und schonender Strahlungsdosis.

URS: Zugang über den Harnleiter

„Um beim Eingriff die Laserfaser an die Harnsteine heranzuführen, nutzen wir fallabhängig unterschiedliche, minimal-invasive Zugangswege“, schildert Andreas Henning, der als Facharzt der Urologischen Klinik des UKW schon hunderte Lithotripsien durchgeführt hat. Eine Möglichkeit dabei ist der Harnleiter. „Bei der endoskopischen Harnleiter- und Nierenspiegelung – Ureterorenoskopie, kurz URS – führen wir ein starres oder flexibles Endoskop über die Harnröhre in die Harnblase und dann weiter in den Harnleiter oder die Niere ein“, beschreibt Henning. Im Inneren des hohlen Endoskops liegt die Laserfaser, die mit diesem direkt zu den Nierensteinen gesteuert werden kann. Für die Navigation und eine detailgenaue Sicht auf das OP-Gebiet ist das Endoskop an seiner Spitze mit einer hochauflösenden Miniaturkamera ausgestattet.

Mini-PNL: miniaturisierter und minimal-invasiver Zugang von außen

Für die Entfernung großer Nierensteine mit Durchmessern über 1,5 cm bietet es sich an, anstatt der URS, die eine natürliche Körperöffnung nutzt, einen künstlichen, aber ebenfalls minimal-invasiven Zugangsweg zu schaffen. Bei der Perkutanen Nephrolitholapaxie (PNL) wird von außen über die Flanke zunächst mit einer dünnen Hohlnadel das Nierenbecken angestochen. Über diese schiebt der Urologe einen dünnen Führungsdraht vor, der anschließend dabei hilft, ein Metallröhrchen präzise bis in das Nierenbecken und somit zum Stein vorzuschieben. Durch diesen Kanal wird dann das Endoskop mit der Laserfaser eingeschoben und der Stein zertrümmert.

Bei diesem Verfahren greift die Klinik für Urologie und Kinderurologie auf miniaturisiertes Instrumentarium der neuesten Generation zurück. Wiesen die oben beschriebenen Metallröhrchen noch vor wenigen Jahren einen Durchmesser von gut einem Zentimeter auf, konnte durch die stete Weiterentwicklung der Lasertechnik und die Instrumenten-Miniaturisierung mittlerweile ein Durchmesser von knapp sechs Millimetern erreicht werden – man spricht in diesen Fällen von einer Mini-PNL. Dr. Kalogirou erläutert: „Diese Entwicklung ist erfreulich für die Patientinnen und Patienten, da die Mini-PNL mit einem geringeren Blutverlust und weniger postoperativen Schmerzen im Vergleich zur konventionellen PNL vergesellschaftet ist.“

Laser liefert hochgenaue Energieimpulse

Sobald die Spitze des Instruments per URS oder Mini-PNL direkt am Stein ist, kann das Auflösen beginnen. Über die Laserfaser sendet der Operateur weniger als einen Millimeter weit reichende Energieimpulse, die auf dem Weg durch das Wasser zum Stein eine Stoßwelle erzeugen. Die resultierenden Druck-, Zug- und Scherkräfte zerstören auch härtere Steine, die anderen Behandlungen widerstehen würden. Dieser Effekt ist räumlich so stark begrenzt, dass das umliegende Gewebe nicht geschädigt wird.

Zertrümmern oder Pulverisieren

„Wir können bei den Laserimpulsen unter zwei unterschiedlichen Modi wählen: Desintegrieren oder Pulverisieren“, sagt Andreas Henning. Beim Desintegrieren zerbricht der Stein in kleinere Bruchstücke, die dann per Schlinge oder Körbchen über den Harnleiter geborgen werden können. Im Pulverisierungsmodus zerkleinern die Impulse den Stein schichtweise zu Staub. Das so entstandene Steinmehl wird mit der Spülflüssigkeit entfernt – eine extra schonende Methode, da keine Steinfragmente durch den Harnleiter gezogen werden müssen. 

Ein effektiver „Doppelschlag“

Eine Besonderheit der am UKW eingesetzten Technologie im Vergleich zu Vorgängermodellen ist die Pulsmodulation des Holmiumlasers. Das bedeutet, dass der Laser statt bislang einen zwei Energieimpulse kurz hintereinander abgibt. „Bei den Modellen mit einfachem Laserimpuls konnte der sogenannte Retropulsionseffekt dazu führen, dass der Stein rotiert, zurückweicht oder an einen schlecht zugänglichen Ort geschleudert wird. Der doppelte Impuls unseres Systems reduziert die Retropulsionskräfte und damit die Operationszeit deutlich“, erläutert Henning. 

ECIRS: Bei hoher Steinlast zweiseitiges Vorgehen 

Bei einer sehr hohen Steinlast können als vergleichsweise neuer Therapieansatz URS und PNL auch kombiniert werden. Man spricht dann von „Endoscopic Combined Intrarenal Surgery“, abgekürzt ECIRS. Über die beiden Zugänge sind zwei Operateure mit ihrem Instrumentarium gleichzeitig „vor Ort“ und können einander effektiv zuarbeiten. „Beispielsweise kann einer der Operateure über den Harnleiterzugang mit einem flexiblen Endoskop Steine aus schlecht erreichbaren Nierenkelchen holen und im Nierenbecken abwerfen, wo sie der andere Operateur mit der von außen eingeführten Mini-PNL zerkleinert und entfernt“, so der leitende Oberarzt Prof. Dr. Georgios Gakis, der diese Operationsmethode am Würzburger Uniklinikum etabliert hat.

Ob bei URS, PNL oder ECIRS – generell profitieren die Patientinnen und Patienten von einer verkürzten Eingriffsdauer mit gleichzeitig hoher Steinfreiheitsrate. Die minimal-invasiven Operationen sorgen dafür, dass der stationäre Aufenthalt im Normalfall nur ein bis zwei Tage dauert. 

„Die Lithotripsie mit dem Holmium-Laser hat sich in den vergangenen beiden Jahren bestens bewährt und ist mittlerweile der Goldstandard an unserer Klinik. Im Schnitt führen wir monatlich 40 bis 50 solcher Eingriffe durch“, fasst Dr. Kalogirou zusammen. 

Steinsprechstunde für Sonderfälle

Für Patientinnen und Patienten, bei denen immer wieder Nierensteine auftreten, bei denen die Ursache einer hohen Steinlast noch ungeklärt ist oder die von eher seltenen Formen von Steinbildungen betroffen sind, bietet die Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des UKW eine Steinsprechstunde an. Während bei den meisten allgemeine Vorbeugemaßnahmen – wie gesunde Ernährung und vor allem ausreichendes Trinken – reichen, um das Risiko eines Steinrezidivs zu verringern, müssen bei manchen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, auf deren Basis dann individuelle Therapievorschläge gemacht werden können.

Termine nach Vereinbarung unter Tel. 0931/201-32034

Plattenepithelkarzinome sind eine Krebsart, die besonders viele Tumormutationen aufzeigen. Sie sprechen nur selten auf eine Chemotherapie an, oft entwickeln sie sogar eine Resistenz gegen das Chemotherapeutikum. Daher sind die Überlebenschancen für Betroffene nur gering, neue therapeutische Strategien daher unabdingbar. Auch die Zahl der Betroffenen hat sich in den vergangenen Jahren deutlich erhöht. Forschende der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg, des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und der Goethe-Universität Frankfurt am Main haben nun einen neuen Ansatz zur Krebsbekämpfung für dieses Karzinom im Labor nutzen können.

Ein JMU-Forschungsteam der AG Diefenbacher (Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie) konnte bereits 2020 bei Plattenepithelkarzinomen eine Schwachstelle identifizieren: Das Protein Deubiquitylase USP28. Das in dieser Krebsart besonders wichtige und häufig vorkommende Protein ∆Np63 kann bislang nicht direkt angegriffen werden, ist aber von USP28 abhängig, vor allem für die Reparatur nach einer Chemotherapie. Greift man USP28 an, kann man damit auch den Krebs angreifen und seine Chemoresistenz überwinden. So zumindest die Theorie.

Von der Theorie zur Praxis

Diese Theorie konnte nun in der Praxis bestätigt werden: „Hier konnten wir unser bisheriges Wissen zur Verwundbarkeit dieser Tumorart gezielt umsetzen und zeigen, dass sich durch die Hemmung von USP28 die Wirkung von klinisch eingesetzten Therapien deutlich verbessern könnte“, erklärt Markus Diefenbacher, Leiter der Studie. Genutzt wurde dafür ein experimenteller Hemmstoff. Die Hemmung von USP28 war demnach bei Tiermodellen gut verträglich und hatte keine Nebenwirkungen.

Aber: „Es muss hierzu noch mehr geforscht werden sowie die aktuellen Blocker für USP28 verbessert werden, bevor eine Behandlung am Patienten möglich wird“, so Diefenbacher. „Der von uns angewandte Hemmstoff gegen USP28 ist in der frühen Entwicklungsphase und derzeit nicht für einen therapeutischen Einsatz am Menschen geeignet“, erklärt der Molekularbiologe. „Unsere Arbeit zeigt jetzt aber die Möglichkeit auf, durch die gezielte Blockierung eines Bestandteiles des Proteinstabilitätssystems aktuell verwendete Krebstherapien in ihrer Wirksamkeit zu unterstützen. Hierdurch lassen sich im Experiment Tumorzellen des Plattenepithelkarzinoms noch gezielter bekämpfen“, so Diefenbacher.

Nächste Schritte des Forschungsteams

Das Forschungsteam geht davon aus, dass das Protein USP28 nicht das einzige Enzym ist, dessen Hemmung eine Chemoresistenz bekämpfen kann. Daher sollen künftig auch weitere Proteine untersucht werden, von denen Tumorzellen abhängig sind, um zu prüfen, ob diese die Krebsbehandlung unterstützen können.

Publiziert wurden die Studienergebnisse im Fachmagazin Cell Death and Differentiation. Die Studie wurde gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die German Israeli Foundation und das Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg.

Publikation

Cristian Prieto-Garcia, Oliver Hartmann, Michaela Reissland, Thomas Fischer, Carina R. Maier, Mathias Rosenfeldt, Christina Schülein-Völk, Kevin Klann, Reinhard Kalb, Ivan Dikic, Christian Münch & Markus E. Diefenbacher: Inhibition of USP28 overcomes Cisplatin-resistance of squamous tumors by suppression of the Fanconi anemia pathway; in: Cell Death and Differentiation; DOI: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00875-z

Kontakt

Dr. Markus Diefenbacher, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie I, Biozentrum der Universität Würzburg, T +49 931 31-88167, markus.diefenbacher@ uni-wuerzburg.de 

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 08.02.2022

Um ein Höchstmaß an Sicherheit und medinischer Versorgungsqualität zu garantieren, sollen in Deutschland komplexe operative Eingriffe nur in Kliniken durchgeführt werden, die jährlich eine Mindestanzahl dieser erreichen. Hierzu legt der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) seit 2004 regelmäßig eine Mindestmengenvorgabe vor. Die Anzahl der jährlich in einem Krankenhaus durchgeführten Operationen wird damit als Qualitätsmesser der Behandlung genutzt. Dies bedeutet aber auch, dass Unterschiede in der Behandlungsqualität zwischen Krankenhäusern mit ähnlicher Fallzahl nicht abgebildet werden und keine Adjustierung an relevante Risikofaktoren der behandelten Patienten erfolgt.

Um die chirurgische Qualität genauer zu messen, haben die Medizinerinnen und Mediziner der Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und des Viszeralonkologischen Zentrums am  Universitätsklinikum Würzburg (UKW) einen Marker für die Behandlungsqualität vorgestellt, der relevante individuelle Patientenrisikofaktoren sowie die Qualität des einzelnen Krankenhauses berücksichtigt: die Risiko-standardisierte Krankenhaussterblichkeit (Risk Standardized Mortality Rate, RSMR).

Die RSMR basiert darauf, wie viele Patientinnen oder Patienten in Folge bestimmter Operationen in einem Krankenhaus versterben, und bezieht dafür das Risikoprofil der Behandelten (wie zum Beispiel wichtige Begleiterkrankungen) in die Berechnung ein. Für ihre Analysen nutzten die Mediziner bundesweite Krankenhausabrechnungsdaten, die über das Fallpauschalensystem erhoben wurden. In diesem System werden sogenannte diagnosebezogene Fallgruppen (diagnosis related groups, DRG) eingeordnet und abgerechnet. Gespeichert sind hier Daten zur Erkrankung, Haupt- und Nebendiagnosen, operative Maßnahmen und Entlassungsdaten. Insgesamt werteten die Forschenden Daten von knapp einer halben Million Patientinnen und Patienten aus ganz Deutschland aus, die zwischen Januar 2010 und Dezember 2018 im Rahmen einer Krebserkrankung operiert wurden. Anschließend verglichen sie die Ergebnisse mit dem Volumen-basierten Bewertungsmodell. 

„Die international besetzte Arbeitsgruppe zeigte, dass deutschlandweit nahezu kein Krankenhaus mit sehr niedriger Fallzahl ein sehr gutes Behandlungsergebnis erzielt, jedoch auch mindestens die Hälfte aller Kliniken mit sehr hohen Patientenfallzahlen nicht zwingend die bestmögliche Behandlungsqualität erreichen“, berichtet Professor Dr. Hauke Winter, Chefarzt der Thoraxklinik Heidelberg am Universitätsklinikum Heidelberg und Leiter der Abteilung für Thoraxchirurgie.  Dies bedeutet, dass mit hohen Fallzahlen nicht automatisch eine niedrige Patientensterblichkeit erzielt wird. Andersherum konnten auch einige Krankenhäuser mit mittleren Fallzahlen gute Operationsergebnisse erzielen. „Dies liegt daran, dass die Operationsqualität vielschichtig ist und nicht nur von der Patientenmenge abhängig ist. Letztere beeinflusst zwar die Erfahrungen und Routine des Personals, für den Erfolg der Operation spielen aber auch Faktoren wie die Aus- und Weiterbildung, die tatsächliche Verfügbarkeit eines multidisziplinären Teams und ein gutes Komplikationsmanagement eine wesentliche Rolle“, sagt Professor Dr. Armin Wiegering, stellvertretender Direktor und leitender Oberarzt der Chirurgischen Klinik I des UKW.

„Die Festlegung der Mindestmengen und deren Bedeutung als alleiniger Qualitätsparameter für komplexe Eingriffe wurde immer wieder diskutiert und hat sich international nur teilweise durchgesetzt. Der von uns untersuchte neue Parameter berücksichtigt nun nicht nur reine Fallzahlen, sondern die konkrete Behandlungsqualität des Krankenhauses nach Krebsoperationen“, resümiert Dr. Philip Baum Erstautor der Studie und Arzt in der Thoraxchirurgie, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg. 

Das Forschungsteam hat darüber hinaus sämtliche Fahrtzeiten mit dem Auto zum jeweiligen Krankenhaus berechnet. Die Ergebnisse zeigen, dass viele Patientinnen und Patienten nicht automatisch in das nächst gelegene Krankenhaus fahren, sondern häufig ein weiter entferntes wählen. Gemäß dem RSMR-Parameter führen mehr Krankenhäuser eine sicherere Behandlung durch, als nach dem Mindestmengenparameter. Dies bedeutet in der Praxis, dass in einem Zentralisierungsmodell nach RSMR mehr Krankenhäuser in Deutschland mit guten Ergebnissen existieren. Dadurch würde in einem nationalem Zentralisierungsmodell die Fahrtzeit deutlich kürzer ausfallen, wenn die Patientinnen und Patienten das Wunsch-Krankenhaus nach dem RSMR-Parameter im Vergleich zum Mindestmengen-Parameter auswählen.

Die aktuelle Studie ist auf planbare Eingriffe bei Krebspatientinnen und -patienten beschränkt diese machen etwa fünf Prozent aller Operationen in Deutschland aus. Das Team möchte in weiteren Studien an der Verbesserung der Patientensicherheit und der chirurgischen Qualität arbeiten. 

Thoraxklinik - Universitätsklinikum Heidelberg

Die Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) ist eine der größten Lungenfachkliniken Europas an der seit mehr als 100 Jahren Erkrankungen der Lunge und des Brustkorbs versorgt werden. Die fachgerechte Behandlung umfasst alle modernen Diagnostik- und Therapieverfahren wie Lungenfunktion, Bronchoskopie, Bildgebung und OP-Roboter. Die international anerkannten medizinischen Abteilungen behandeln bundesweit mit die meisten gut- und bösartigen Lungenerkrankungen. Die Präzisionsonkologie vertritt im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg den Bereich der Lunge. Über die Jahre wurde die bundesweit größte Lungenbiobank aufgebaut. Die Thoraxstiftung Heidelberg fördert gezielt Projekte in Wissenschaft, Forschung, Krankenversorgung und Prävention.
Weiterhin ist die Klinik Teil des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) und arbeitet eng mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) zusammen. Seit 2009 ist die Klinik ein zertifiziertes Lungenkrebszentrum durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) sowie zertifiziertes Weaningzentrum (DGP), zertifiziertes Schlafzentrum (DGSM), zertifiziertes Mukoviszidosezentrum und Mitglied im Europäischen Netzwerk seltener Erkrankungen.

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie am Universitätsklinikum Würzburg

Die Chirurgische Klinik I am Universitätsklinikum Würzburg deckt das gesamte Spektrum der Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie ab. Die Klinik arbeitet in hohem Maße interdisziplinär und ist integraler Bestandteil des Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCCMF). Das Viszeralonkologische Zentrum mit den Modulen Darmkrebs, Pankreaskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Leberkrebs ist eines von nur sechs von der Deutschen Krebsgesellschaft zertifiziert Spitzenzentren. Am UKW als Haus der Maximalversorgung werden zahlreiche moderne Therapieverfahren angeboten. Forschungsschwerpunkte der Viszeralchirurgie bilden die Bereiche Onkologie, entzündliche Erkrankungen, metabolische und bariatrische Chirurgie sowie die Transplantationschirurgie.

Literatur

Baum P, Lenzi J, Diers J et al. Risk-Adjusted Mortality Rates as a Quality Proxy Outperform Volume in Surgical Oncology — A New Perspective on Hospital Centralization Using National Population-Based Data J Clin Oncol. 2022 Jan 11 doi: 10.1200/JCO.21.01488

Kontakt

Univ.-Prof. Dr. med. Hauke Winter
Thoraxchirurgie, Thoraxklinik Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Röntgenstraße 1
69126 Heidelberg
hauke.winter@ med.uni-heidelberg.de 

Univ.-Prof. Dr. med. Armin Wiegering
Stellvertretender Klinikdirektor
Leiter Viszeralonkologisches Zentrum
Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-,
Gefäß- und Kinderchirurgie; Universitätsklinikum Würzburg
Oberdürrbacher Straße 6
97080 Würzburg
wiegering_a@ ukw.de 

Gemeinsame Pressemitteilung des Universitätsklinikums Würzburg und Universitätsklinikum Heidelberg vom 04.02.2022

Beta, Gamma und Delta und nun Omikron. Seit Beginn der Covid-19-Pandemie entwickeln sich immer neue besorgniserregende Varianten, auch als VOC für variants of concern bekannt. Die große Frage, die Forschende weltweit beschäftigt: Wie gelingt es, die Menschen bestmöglich gegen SARS-CoV-2 Infektionen zu schützen?

Eine relevante Antwort darauf hat ein Team um Prof. Dr. Ulrike Protzer vom Institut für Virologie der Technischen Universität München, Helmholtz Zentrum München und Deutschem Zentrum für Infektionsforschung sowie Prof. Dr. Percy A. Knolle vom Klinikum rechts der Isar der TUM jetzt im renommierten Journal Nature Medicine veröffentlicht.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben gezeigt, dass das Immunsystem nach insgesamt drei Kontakten zum viralen Spike-Protein eine qualitativ hochwertige Antikörper-Antwort entwickelt. Diese Antikörper können auch Omikron effizient neutralisieren. Das gilt für Genesene nach zwei Impfungen und für zweifach Geimpfte nach Durchbruchsinfektion genauso wie für dreifach Geimpfte. Die Forschenden sind sich einig: „Die durch eine Impfung aufgebaute beziehungsweise verstärkte Immunität ist der Schlüssel zu einem effektiven Schutz vor zukünftigen Varianten des Virus. Aber auch eine Durchbruchsinfektion, so ärgerlich sie ist, erreicht den Effekt einer zusätzlichen Impfung.“

In der Längsschnitt-Studie mit 172 Teilnehmenden haben die Forschenden im Blut der Probandinnen und Probanden mehrere Parameter bestimmt: die Menge der Antikörper vom Typ Immunglobulin G (IgG), die Stärke der Bindung zwischen Virus-Protein und Antikörper sowie die Fähigkeit von Antikörpern, SARS-CoV-2 Varianten in Zellkultur zu neutralisieren. Die beiden letzteren sind besonders wichtig, um das Ausmaß der schützenden Immunität abzuschätzen. 

Wesentlicher Beitrag aus Würzburg

Einen wesentlichen Beitrag dazu haben die Immunologen Prof. Dr. Martina Prelog und PD Dr. Giovanni Almanzar sowie der Medizindoktorand Tim Vogt vom Universitätsklinikum Würzburg geleistet. Für die Bestimmung der Bindungsaktivität der Antikörper gegen ihre Antigene haben sie ein Aviditäts-Assay für SARS-CoV-2-spezifische Antikörperantworten etabliert und durchgeführt. „Mit der Avidität bestimmen wir die synergistische Bindungsstärke der Antikörper“, erläutert Martina Prelog und zieht zur Veranschaulichung eine Grafik heran. Diese zeigt Antikörper in klassischer Y-Form, die an ein Antigen andocken und dieses neutralisieren. Bei einer hohen Avidität hält die Antikörper-Antigen-Bindungen selbst nach einem Ablösungsversuch durch ein sogenanntes chaotropes Agens. 

„Wenn in einer Serumprobe von 1.000 Antikörpern nach der Behandlung mit einem chaotropen Agens 800 gebunden bleiben, haben wir eine Avidität von 80 Prozent. Genau diesen Wert haben wir bei unseren Serumproben gesehen. Und das ist ein wirklich guter Wert für hochbindende Antikörper“, bemerkt Giovanni Almanzar, der für die Etablierung der Untersuchungen mehrere chaotrope Agenzien getestet und das Protokoll für die Aviditäts-Assays gemeinsam mit Martina Prelog entwickelt hat. 

„Die Stärke unseres Immunsystems, das Corona-Virus zu neutralisieren, sollte also nicht allein anhand der Konzentration der Antikörper bemessen werden, mindestens genauso wichtig wie der Titer ist Bindungsstärke der Antikörper an das Virus oder seine Bestandteile“, resümiert Martina Prelog. Die Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin arbeitet bereits seit 15 Jahren an der Avidität und hat einige immunologische Tests unter anderem auch Analysen zur Bestimmung der zellulären Immunität für andere Infektionskrankheiten entwickelt. Als Mitte Dezember die Anfrage von Ulrike Protzer kam, die Analyse der Antikörper-Avidität durchzuführen, hat sie umgehend zugesagt. Alles wurde auf die Untersuchung dieser Laborproben umgestellt und binnen weniger Tage waren knapp 100 Proben mit Verlaufsseren analysiert. Und es geht weiter: „Das Aviditäts-Assay könnte auch zukünftig eine relevante Methode zur Bestimmung der synergistischen Bindungsaktivität der Antikörper gegen ihre Antigene bei vielen infektiologischen und immunologischen Erkrankungen sein“, so Prelog. „Insbesondere da die Avidität durch klonale Hypermutation der B-Zellen ausreift und damit ein Surrogatmarker für die Antikörper-Reifung und das immunologische Gedächtnis darstellt.“ 

Publikation:

Wratil, P.R., Stern, M., Priller, A. et al. Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01715-4 

Hier geht es zur ausführlichen Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität München: COVID-19: Drei Kontakte mit dem Spike-Protein für eine … - LMU München 

Am 4. Februar ist Weltkrebstag – einst initiiert von der Union for International Cancer Control (UICC) ruft der Tag weltweit zum Nachdenken, Vorbeugen, Aufklären und Erforschen von Krebserkrankungen auf. Jedes Jahr erkranken in Deutschland rund 500.000 Menschen an Krebs. Dank neuer Diagnostik und Behandlungsmöglichkeiten sind die Überlebenschancen der Betroffenen bei vielen Krebsarten deutlich gestiegen – doch noch immer ist Krebs eine der häufigsten Todesursachen.
Im Rahmen aktueller Forschungsprojekte am Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) werden Erkenntnisse zur Entwicklung innovativer Therapieverfahren zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen gesammelt.
Im BZKF sind die sechs Bayerischen Universitätsklinika in Augsburg, Erlangen, den zwei Standorten in München, Regensburg und Würzburg zusammengeschlossen.

Anlässlich des Weltkrebstags und mit Blick auf die Rolle des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung betont Bayerns Wissenschaftsminister Bernd Sibler:
„Das BZKF ist eine zukunftsweisende Einrichtung. Durch die Zusammenarbeit aller sechs bayerischen Universitätsklinika wird hohe fachliche Expertise bayernweit und flächendeckend verfügbar gemacht. Alle Bürgerinnen und Bürgern erhalten so einen unkomplizierten Zugang zu onkologischer Spitzenmedizin. Gleichzeitig kann die bayerische Hochschulmedizin durch die Kooperation eine internationale Spitzenposition in Forschung und Weiterentwicklung der Krebsmedizin erreichen. Krebs ist leider nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen. Die Umsetzung neuester Forschungsergebnisse in die klinische Versorgung und der direkte Informationszugang der Bevölkerung verbessern die Vorbeugung, Früherkennung, Diagnostik und Therapie. So lassen sich die Krebshäufigkeit und -sterblichkeit in Bayern langfristig senken. Deshalb investieren wir weiter in das BZKF.“

Immuntherapien – Hilfe bei einer Krebserkrankung

Ein wissenschaftlicher Schwerpunkt im BZKF ist die Tumorimmuntherapie: Immuntherapien weisen neue Perspektiven und Möglichkeiten im Kampf gegen Krebserkrankungen auf und sind großer Hoffnungsträger in der aktuellen Krebsforschung.
Die Schwierigkeit einer Krebsbehandlung liegt darin, dass sich Krebszellen genetisch so verändern können, dass krankhafte Veränderungen von der körpereigenen Immunabwehr gar nicht erst erkannt werden oder die Immunabwehr aktiv unterdrückt wird.
Die Immuntherapie zielt darauf ab, die körpereigenen Abwehrmechanismen zu reaktivieren und das Immunsystem so zu trainieren, dass es Krebszellen erkennen und angreifen kann. Dies kann durch therapeutische Impfungen mit Teilen von Krebszellen erfolgen oder mit körpereigenen gentechnisch veränderten T-Zellen (CAR-T-Zellen).
Mittels Immun-Antikörpern kann man die durch den Krebs verursachte Unterdrückung des Immunsystems wieder lösen. Eine Immuntherapie kann beispielsweise zum Einsatz kommen, wenn andere Behandlungsformen nicht (mehr) anschlagen oder als ergänzende Behandlung bei einer Chemotherapie. Mit einigen Immuntherapien werden schon sehr gute Resultate erzielt, diese sind bereits zur Behandlung zum Beispiel von Haut- und Lungenkrebs zugelassen, andere hingegen müssen noch in klinischen Studien getestet werden, um Nutzen und Risiken ausreichend zu beurteilen. Auch wenn die Immuntherapie auf körpereigene Immunkraft setzt, sind schwere Nebenwirkungen nicht auszuschließen, weswegen der Einsatz der Immuntherapie nicht für jede Krebspatientin und -patient in Frage kommt.

10,8 Millionen Euro für die Krebsforschung in Aussicht gestellt

Das BZKF befindet sich seit 2020 in der Aufbauphase, um die standortübergreifenden und hochvernetzten Strukturen an den sechs bayerischen Universitätsmedizinstandorten zu etablieren. Der Verbund bietet eine optimale Basis für ein international wettbewerbsfähiges Krebsforschungszentrum, das die Versorgung von Krebspatientinnen und -patienten in allen Landesteilen unter Einbindung aller Versorgungspartner und Nutzung der Digitalisierung wohnortnah realisiert. Der Freistaat Bayern hat für das Jahr 2022 eine Förderung in Höhe von 10,8 Millionen Euro in Aussicht gestellt. Aus diesen Mitteln werden u.a. die ersten Leuchttürme und Studiengruppen sowie die notwendigen Maßnahmen zur Harmonisierung der Forschungsinfrastruktur finanziert.

Bayerisches Zentrum für Krebsforschung (BZKF)

Mit der Gründung des Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) im November 2019 wird das große Ziel verfolgt, allen Bürgerinnen und Bürgern in Bayern, ganz unabhängig von ihrem Wohnort, Zugang zu bestmöglichen, neusten und innovativen Therapien zu ermöglichen.
Mit dem Zusammenschluss der sechs bayerischen Universitätsklinika in Augsburg, Erlangen, den zwei Standorten in München, Regensburg und Würzburg wird nicht nur die Krebsforschung gefördert, sondern auch Kompetenzen und Wissen zu den Themen Früherkennung, Therapie und Nachsorge von Tumorerkrankungen gebündelt und zugleich Betroffenen eine flächendeckende und interdisziplinäre Versorgung angeboten.
„Wir möchten uns als starkes Konsortium etablieren, das national wie international in der Krebsbekämpfung eine entscheidende Rolle spielt“, so Prof. Dr. Andreas Mackensen, Direktor des BZKF. Neben der Entwicklung neuer Therapieverfahren gegen Krebs möchte das BZKF auch als Anlaufstelle für alle Bürgerinnen und Bürger dienen. Das BürgerTelefonKrebs bietet unter der kostenfreien Telefonnummer 0800 85 100 80 eine unkomplizierte Möglichkeit, sich individuell zu allen Fragen bezüglich einer Krebserkrankung beraten zu lassen.

Die vollständige Pressemitteilung des BZKF finden Sie HIER