Forschungsbereich B: Molekulare Mechanismen

Das Projekt B1 zielt darauf ab, genauer zu verstehen, wie das adrenerge System und natriuretische Peptide, die den Wasser- und Salzhaushalt regulieren, zur T-Zell-Antwort nach einem Herzinfarkt beitragen. Neben dem Einfluss solcher Peptide stehen auch die ß2-adrenergen Rezeptoren und ihre Rolle bei der Aktivierung von CD4+ T-Zellen im Fokus der Untersuchung. Gezielte Veränderungen in den Signalwegen sollen genutzt werden, um ein besseres Verständnis von der neuroendokrinen Regulation von T-Zellenantworten nach einem Herzinfarkt zu gewinnen.

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Stefan Frantz
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
  Universitätsklinikum Würzburg
• Prof. Dr. rer. nat. Viacheslv O. Nikolaev
  Zentrum für Experimentelle Medizin
  Experimentelle Herz-Kreislaufforschung
  Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Weitere Informationen zum Projekt B1

Im Projekt B2 wurden die Effekte untersucht, welche das kardiale natriuretische Peptid Hormon (ANP), das den Wasser- und Salzhaushalt reguliert, auf die Barrierefunktion von Endothelzellen und Mikrogefäße im ischämischen Herzmuskel hat. Sauerstoffmangel und Zytokine verändern die Signalübertragung des ANPs im Endothel des Herzens. Dies führt zu einer erhöhten Durchlässigkeit für Leukozyten und andere Immunzellen sowie eine Ödembildung im geschädigten Herzen nach einer Ischämie-Reperfusion. Ziel war es, die genauen molekularen und funktionellen Veränderungen besser zu verstehen und daraus entzündungshemmende Strategien zu entwickeln, die direkt an der koronaren Mikrozirkulation nach Reperfusion eines akuten Myokardinfarktes angreifen.

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Michaela Kuhn
  Physiologisches Institut 
  Universität Würzburg

Das Projekt ist bereits abgeschlossen. Weitere Informationen.

Die extracellular-signal regulated kinases (ERK) sind Enzyme, die eine wichtige Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen spielen, insbesondere bei der Vermehrung von Zellen und deren Differenzierung. Die Signalübertragung der beiden ERK- Formen 1 und 2 haben auch umfangreiche Bedeutungen für viele kardiovaskuläre Erkrankungen. Vorläufige Daten lassen vermuten, dass eine physiologische Anpassung von ERK 1/2 die Funktion antigenpräsentierender Zellen und von T-Zellen beeinflusst. Die geplanten Untersuchungen dieser Vorgänge bei verschiedenen Myokarderkrankungen könnten helfen, das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz besser vorherzusagen und auf ERK 1/2- gerichtete Therapien zu entwickeln. Das Projekt B3 zielt daher darauf ab, in Krankheitsmodellen ischämischer und nicht-ischämischer Kardiomyopathien die Rolle von ERK 1/2 in Leukozyten besser zu verstehen.

Projektleitung

• Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie
  Universität Würzburg
• Prof. Dr. med. Alma Zernecke-Madsen
  Institut für Experimentelle Biomedizin
  Universitätsklinikum Würzburg

Mitochondrien sind die Hauptenergiequellen für Herzzellen, produzieren jedoch gleichzeitig reaktive Sauerstoffradikale (ROS). Eine Zunahme der myokardialen Nachlast als Ursache einer Herzinsuffizienz führt zur vermehrten Umwandlung von Redoxprodukten zu ATP. Dies erfolgt auf Kosten der Verminderung der antioxidativen Kapazität, was wiederum eine zunehmende Anhäufung von ROS begünstigt. Hierdurch werden fehlgesteuerte kardiale Umbauprozesse – das sogenannte Remodeling – unterstützt. Im Projekt B4 wollen wir weiterhin untersuchen, wie eine Druckbelastung des Herzens zur Aktivierung des Inflammasoms führt und wie dadurch ausgelöste Entzündungsreaktionen die Erregungs- und Kontraktionsvorgänge im Herzen sowie den mitochondrialen Energiehaushalt beeinflussen.

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Christoph Maack
  Department Translationale Forschung
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
  Universitätsklinikum Würzburg

Das Remodeling der mitochondrialen Membran reguliert den Stoffwechsel und moduliert sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort nach einem Myokardinfarkt. Im Projekt B5 wird untersucht, wie sich die Aktivität von Makrophagen und T-Lymphozyten nach einem Herzinfarkt in Abhängigkeit von den dynamischen Veränderungen des mitochondrialen Metabolismus und von mitochondrialen Phospholipiden ändert. Welchen Einfluss der Stoffwechsel auf die Funktion von Leukozyten hat und welche Folgen sich daraus für deren Differenzierung und Effektorfunktionen nach einem Herzinfarkt ergeben, ist dabei noch unklar. Ein besseres Verständnis der genauen Mechanismen, mit denen strukturelle Änderungen in Mitochondrien die Entzündungsreaktionen des Immunsystems nach Infarkt beeinflussen, könnte neue therapeutische Wege eröffnen, um die immunpathologischen Prozesse nach Infarkt positiv zu beeinflussen.

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Jan Dudek
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
  Universitätsklinikum Würzburg 
• Dr. rer. nat. Martin Vaeth
  Institut für Systemimmunologie
  Max Planck Gruppe, Universität Würzburg

Antikörper sind ursächlich am Fortschreiten der ischämischen Kardiomyopathie oder der Herzinsuffizienz beteiligt. Jedoch haben konventionelle serologische Ansätze es bislang nicht vermocht, spezifische kardiale Antigene zu identifizieren. Im Projekt B6 werden wir daher spezielle Bildgebungs-Verfahren und molekularbiologische Techniken anwenden, um antikörperproduzierende B-Zellen, die nach Myokardinfarkt aktiviert werden, zu charakterisieren. Außerdem wollen wir deren Antigenrezeptoren, die membrangebundenen Antikörper mithilfe von Expressionsvektoren klonieren. Dabei wird ein Gen in die Zelle eingebracht, welches diese dazu veranlasst, spezifische Proteine, in diesem Fall den Antikörper, zu produzieren.  Die anschließende monoklonale Expression dieser Antikörper wird eine erstmalige detaillierte funktionelle Charakterisierung ihrer Spezifitäten möglich machen.

Projektleitung

• Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze
  Institut für Experimentelle Biomedizin
  Rudolf-Virchow-Zentrum, Universität Würzburg
• Prof. Dr. rer. nat. Gustavo Ramos
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) 
  Universitätsklinikum Würzburg

Weitere Informationen zum Projekt B6