Endotheliale ANP/cGMP Effekte bei kardialer Ischämie-Reperfusion (B2)
Der Einwanderung von Immunzellen geht eine Abnahme der endothelialen Barrierefunktion in der koronaren Mikrozirkulation voraus. Häufig setzt sich die endotheliale Dysfunktion in der Lunge fort, wodurch Lungenödeme und pulmonale Entzündungsprozesse begünstigt werden können und der klinische Verlauf zusätzlich erschwert wird. Neben dem erhöhten hydrostatischen Blutdruck in der Lunge tragen auch aus dem Myokard freigesetzte Zytokine zu diesen pulmonalen Komplikationen bei.
Da die zyklischen Nukleotide cGMP und cAMP über unterschiedliche Signalwege die endotheliale Barriere stärken, untersuchten wir in diesem Projekt, ob die duale, cGMP/cAMP-abbauende Phosphodiesterase (PDE) 2A zur endothelialen Dysfunktion nach AMI beiträgt und ob eine Hemmung dieses Enzyms die Entzündungsreaktion nach Herzinfarkt abschwächen kann.
PDE2A als Regulator der endothelialen Barriere
In Mäusen mit experimentellem AMI war die myokardiale und pulmonale endotheliale PDE2A-Expression deutlich erhöht (1). Auch in kultivierten humanen myokardialen und pulmonalen mikrovaskulären Endothelzellen führten TNFα und IL-1β zu einer gesteigerten PDE2A-Expression und -Aktivität (1).
Die pharmakologische oder genetische Hemmung von PDE2A erhöhte die intrazellulären cAMP- und insbesondere cGMP-Konzentrationen, stärkte die mechanischen Barriereeigenschaften der kultivierten Endothelzellen und verringerte die Expression proinflammatorischer Adhäsionsproteine (VCAM, ICAM-1).
In Mäusen mit konditioneller endothel-spezifischer PDE2A-Deletion war die akute myokardiale und pulmonale Entzündung nach AMI reduziert (1). In der Folge war der Anteil des geschädigten Infarktareals geringer und die Herzfunktion verbessert.
Antiinflammatorische und antifibrotische Wirkung von CNP
Darüber hinaus zeigte unser Projekt, dass das endotheliale Hormon C-typ natriuretisches Peptid (CNP) lokale antiinflammatorische und antifibrotische Effekte im Herzen und in der Lunge ausübt (2–5).
In präklinischen Modellen der Herz- und Lungenfibrose führte die einmalige subkutane Gabe des stabilen, langwirksamen CNP-Analogons MS-[Gln6,14]CNP-38 zu anhaltenden antiinflammatorischen und antifibrotischen Effekten (5).
Bedeutung der Ergebnisse
Die Ergebnisse dieses Projekts identifizieren Signalwege in Endothelzellen, die in der frühen Phase nach einem Myokardinfarkt eine wesentliche Rolle für lokale und systemische Entzündungsprozesse spielen und künftig therapeutisch adressiert werden könnten.
Literatur
- Wagde V, Werner F, Liu Z, et al. Role of phosphodiesterase 2 in ischemia-induced endothelial barrier dysfunction and cardiac inflammation. cGMP: Generators, Effectors and Therapeutic Implications Conference. 2024. DOI: 10.14293/CGMP.24000038.v1
- Chen W, Werner F, Illerhaus A, et al. Stabilization of Perivascular Mast Cells by Endothelial CNP (C-Type Natriuretic Peptide). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:682-696. doi:10.1161/ATVBAHA.119.313702.
- Werner F, Prentki Santos E, Michel K, et al. Ablation of C-type natriuretic peptide/cGMP signaling in fibroblasts exacerbates adverse cardiac remodeling in mice. JCI Insight. 2023; 8: e160416. doi:10.1172/jci.insight.160416.
- Werner F, Naruke T, Sülzenbrück L, et al. Auto/Paracrine C-Type Natriuretic Peptide/Cyclic GMP Signaling Prevents Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2024; 25: 7800-7888. doi:10.3390/ijms25147800.
- Weyer R, Völker K, Potapenko T, et al. Pathophysiological and therapeutic implications of C-type natriuretic peptide/cyclic GMP signaling in pulmonary fibrosis. JCI Insight. 2026; 11: e196812. doi:10.1172/jci.insight.19681.
Anschrift
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin (ZIM), Oberdürrbacher Straße 6, Haus A3, 97080 Würzburg, Deutschland
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