ERK(T188)-Autophosphorylierung bei Herzinsuffizienz (B3)

Die extrazellulär Signal-regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) sind Kinasen einer zentralen Signalkaskade, die zahlreiche zelluläre Prozesse reguliert wie Zellüberleben und -proliferation. Darüber hinaus spielen die Kinasen eine wichtige Rolle im kardio-immunologischen Kontext, da sie unter anderem an immunologischen Signalwegen und kardialer Hypertrophie beteiligt sind.

Wir konnten eine zusätzliche posttranslationale Modifikation von ERK1/2 identifizieren, die ERK(T188)-Autophosphorylierung, kurz pERK^T188, die pathologische kardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz begünstigt. Im Verlauf der letzten SFB1525-Förderperiode konnten wir herausfinden, dass eine gezielte pERK^T188-Inhibition mittels ERK-Dimerisierungsinhibition kardioprotektive Effekte vermittelt. Diese beruhen unter anderem auf Veränderungen des Phänotyps kardialer Immunzellen. 

In der zweiten Förderperiode untersuchen wir, über welche Mechanismen pERK^T188 in Immunzellen entsteht und inwiefern das kardio-immunologische Mikroumfeld dessen Induktion beeinflusst. Weiterhin soll in vivo mithilfe einer zelltypspezifischen, gezielten Depletion untersucht werden, welchen Einfluss pERK^T188 bzw. die ERK-Dimerisierungsinhibition speziell in monozytenabgeleiteten Makrophagen (MDMs) und residenten kardialen Makrophagen (RCMs) auf die Pathogenese der Herzinsuffizienz haben.

Außerdem soll das Potenzial dieser Autophosphorylierung als Biomarker für kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert werden. Hierzu werden beispielsweise PBMCs und PMNs aus Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen kardiovaskulären Erkrankungen und Krankheitsstadien, etwa nach NYHA-Klassifikation, isoliert und hinsichtlich einer möglichen Korrelation zwischen pERK^T188-Level und Erkrankungsstatus analysiert.

Ziel dieser Förderperiode ist es, das Potenzial von pERK^T188 als pharmakologisches Target und als Biomarker bei kardiovaskulären Erkrankungen zu evaluieren.