Würzburg. Als Paradebeispiel für interdisziplinäre Zusammenarbeit und absolut zukunftsweisend bezeichnet Professor Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), die beiden aktuellen Publikationen im Journal npj Digital Medicine. Durch die enge Zusammenarbeit mit Fachleuten aus Mathematik, Physik, Informatik und Ingenieurwissenschaften haben Neurologinnen und Neurologen nun endlich die Möglichkeit, ihr klinisches Bauchgefühl zu formalisieren und Bewegungsstörungen mit hohem Detailgrad zu quantifizieren. „Bisher waren wir bei allen Therapiebeurteilungen auf schlecht quantifizierbare Skalen angewiesen, die den subjektiven Eindruck erfahrener Neurologinnen und Neurologen widerspiegelten. Wir brauchen aber für die Therapieplanung oder klinische Studien objektiv messbare Merkmale oder Biomarker, wie es zum Beispiel der Blutdruck in der Inneren Medizin ist“, sagt Volkmann.

In der multizentrischen, retrospektiven Längsschnitt-Kohorten-Studie „Quantitative assessment of head movement dynamics in dystonia using visual perceptive deep learning” zeigt das Team aus Würzburg wie mit visuell perzeptiver künstlicher Intelligenz die Dynamik von Kopfbewegungen bei der Bewegungsstörung Dystonie objektiv erfasst werden können. In einer weiteren Studie beschäftigen sich die Erstautorin und Doktorandin Anna-Julia Roenn und Erstautor Maximilian Friedrich mit der Validierung und Anwendung von diesen visuell perzeptiven Algorithmen zur smartphone-videobasierten Analyse von Händezittern.

Erfolg einer Tiefen Hirnstimulation hängt entscheidend von der Charakterisierung des Zitterns ab

Ein Tremor, also das unwillkürliche Zittern von Körperteilen wie Händen, Beinen, Kopf oder Rumpf, ist eines der häufigsten Symptome verschiedener neurologischer Erkrankungen. Er kann mit Parkinson oder anderen erworbenen oder genetisch bedingten neurologischen Störungen einhergehen. Liegen keine weiteren neurologischen Symptome vor, spricht man vom essentiellen Tremor, unter dem weltweit 4,6 Prozent der Bevölkerung über 65 Jahren leiden. „Die korrekte Diagnose ist eine große Herausforderung für die klinische Neurologie und hat weitreichende Konsequenzen für die Therapie“, schildert Prof. Dr. Martin Reich, Leitender Oberarzt in der Neurologie am UKW und Letztautor der Tremor-Studie. So hängt beispielsweise der Erfolg einer Tiefen Hirnstimulation maßgeblich von der Phänotypisierung, also der genauen Charakterisierung der Bewegungseigenschaften des Tremors, ab. Bisherige Methoden wie die 3D-Bewegungserfassung sind sehr aufwendig und wenig praktikabel, die sogenannte Gestaltwahrnehmung und die subjektive Beurteilung durch die Ärztin oder den Arzt nicht detailliert genug und nicht standardisierbar.

Tremor-Quantifizierung mit Computerspielesoftware 

Um Bewegungen in Videos von Patientinnen und Patienten mit Tremor zu verfolgen und wichtige Merkmale des Tremors zu messen wurden verschiedene computergestützte Bilderkennungstechnologien untersucht. Bei der Quantifizierung des Tremors bestand die große Herausforderung darin, aus zweidimensionalen klinischen Videoaufnahmen dreidimensionale Datenpunkte zu bestimmen. Beim Haltetremor, dem Zittern bei nach vorne gestreckten Händen, verliefen die Messungen mit open-source Algorithmen, die in der tierexperimentellen Forschung etabliert sind (DeepLabCut), sehr gut. Beim Intentionstremor hingegen, wenn sich das Zittern zum Beispiel beim Hinführen eines Fingers an die Nase verstärkt, und die Hand quasi fliegt, stieß die Software an ihre Grenzen. „Die Lösung für dieses Problem haben wir in der Gaming-Szene gefunden“, erläutert die angehende Neurologin Anna-Julia Rönn. „Mit einer Software, die eigentlich für Gesichts- und Gestenerkennung in der Unterhaltungselektronik durch Google entwickelt wurde, Mediapipe, konnten wir durch Anpassungen auch diese komplexen Bewegungen im dreidimensionalen Raum verfolgen und dieses in einer vergleichbaren Genauigkeit zu den aufwendigen Messungen mittels Beschleunigungssensors in 3D-Videolaboren“, ergänzt Robert Peach. Der Mathematiker aus London verstärkt die Würzburger Neurologie seit vier Jahren mit seiner Expertise in der Verarbeitung hochkomplexer Datensätze. 

Phänotypisierung der Dystonie mittels Deep-Learning

Auch bei der Phänotypisierung der Dystonie musste Robert Peach gemeinsam mit Maximilian Friedrich in enger interdisziplinärer Zusammenarbeit tüfteln. Denn die abnormen, unwillkürlichen Muskelkontraktionen, die vor allem den Kopf- und Nackenbereich betreffen und oft zu schmerzhaften Fehlhaltungen führen, sind in ihrer Dynamik äußerst komplex und daher kaum ohne zusätzliche Hilfsmittel für Klinikerinnen und Kliniker in Gänze erfassbar. „Eine Dystonie kann sowohl durch genetische Veranlagung, Medikamente, aber auch ohne erkennbare Krankheitsursache durch Fehlbelastung, Verletzungen oder andere umweltbedingte Einflüsse entstehen. Dystonie kann aber auch als Symptom bei Menschen mit anderen Erkrankungen wie dem Parkinson auftreten. Dann sprechen wir von mehreren Millionen Betroffenen und eine der häufigsten Bewegungsstörungen“, erklärt Prof. Dr. Chi Wang Ip, stellvertretender Direktor der Neurologie am UKW. 
Um die komplexen raum-zeitlichen Eigenschaften dystoner Phänomene besser zu verstehen und die Behandlung zu optimieren, hat das Team mit dem visuell-perzeptiven deep-learning-Algorithmen einen neuen Ansatz entwickelt, der mittels mehrschichtiger neuronaler Netze erlaubt, aus Videos Muster und Merkmale zu erkennen und deren Dynamik als Funktion der Zeit zu messen. Das Team nennt diese Informationen „Digitale Biomarker“.

Evaluiert wurde das System anhand klinischer Videodaten, die unter Leitung des Würzburger Teams in drei multizentrischen Studien über Jahre in sieben akademischen Zentren in Deutschland gesammelt wurden. Tatsächlich wiesen die aus Videos abgeleiteten Messungen der Kopfwinkelabweichungen eine hohe Korrelation mit den klinisch zugewiesenen Werten auf. „Die Analysen zeigten konsistente Bewegungsmuster, die wichtige Informationen über den Schweregrad der Krankheit, den Subtyp und die Auswirkungen von Eingriffen in die neuronalen Schaltkreise liefern“, berichtet Chi Wang Ip. „Dieser neue Rahmen für Maschinelles Lernen ebnet den Weg für zahlreiche wissenschaftliche Studien.“

Bewegungsstörung via App aufnehmen und Krankheitsverlauf beobachten

Im nächsten Schritt soll das Tool weiterentwickelt werden und in eine Applikation für Smartphones und Tablets eingebunden werden. So kann nicht nur der Schweregrad und die Art der Dystonie ermittelt, sondern auch ein Monitoring ermöglicht werden. Die Betroffenen nehmen sich selber auf, oder die Behandelnden erstellen das Video, der Algorithmus evaluiert im Hintergrund das Video und gibt objektive Werte heraus, aus denen medizinische Schlüsse gezogen werden können. 
Die beiden innovativen Forschungsprojekte sind als Kooperationen aus dem Sonderforschungsbereich (SFB) Transregio (TRR) 295 „ReTune“ entstanden, mit dem die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG vor allem das interdisziplinäre Arbeiten stark fördert. Ein echter Mehrwert, findet nicht nur das Team. 

Publikationen: 

Friedrich MU, Roenn AJ, Palmisano C, Alty J, Paschen S, Deuschl G, Ip CW, Volkmann J, Muthuraman M, Peach R, Reich MM. Validation and application of computer vision algorithms for video-based tremor analysis. npj Digit. Med. 7, 165 (2024). https://doi.org/10.1038/s41746-024-01153-1

Peach R, Friedrich M, Fronemann L, Muthuraman M, Schreglmann SR, Zeller D, Schrader C, Krauss JK, Schnitzler A, Wittstock M, Helmers AK, Paschen S, Kühn A, Skogseid IM, Eisner W, Mueller J, Matthies C, Reich M, Volkmann J, Ip CW. Head movement dynamics in dystonia: a multi-centre retrospective study using visual perceptive deep learning. npj Digit. Med. 7, 160 (2024). https://doi.org/10.1038/s41746-024-01140-6

Text: Kirstin LInkamp / UKW 

Würzburg. Bei einer Coronavirus-Infektion, wie sie durch SARS-CoV-2 verursacht wird, reagiert unser Immunsystem auf zwei grundlegende Arten: mit der Antikörperantwort, auch humorale Antwort genannt, und mit der zellulären Antwort. Während die humorale Antwort schnell auf das Virus reagiert und es neutralisiert, sorgt die zelluläre Antwort für die Eliminierung infizierter Zellen und die langfristige Kontrolle der Infektion. Beide Immunantworten hat das vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst geförderte Corona-Vakzin-Konsortium CoVaKo der sechs bayerischen Universitätskliniken umfassend analysiert. Die im Journal of Medical Virology veröffentlichten Auswertungen der zellulären Antwort bestätigen nun die bereits im Dezember 2023 im Journal of Clinical Virology veröffentlichte Untersuchung der Antikörperantwort und decken sich mit der STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung des Robert Koch-Instituts: Für eine starke und stabile Basisimmunität benötigt man mindestens dreimal Kontakt mit den Bestandteilen des Erregers durch Impfung oder mit dem Erreger selbst durch Infektion, wobei mindestens einer dieser Kontakte durch die Impfung erfolgen sollte. 

„Dies ist vermutlich die erste Studie, die den Verlauf der zellulären Immunantwort bei Personen mit zwei COVID-19-Impfungen über einen Zeitraum von sechs Monaten nach einer Durchbruchsinfektion im Detail engmaschig untersucht hat“, sagt Privatdozent Dr. Giovanni Almanzar. Der Biochemiker ist Erstautor der Studie zur zellulären Immunantwort und hat zusammen mit Prof. Dr. Martina Prelog und ihrem Team am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) sowohl die Antikörperkonzentration und die Bindungsstärke der Antikörper an das Virus, die so genannte Avidität, als auch die zelluläre Immunantwort gemessen. Die Gruppe der zweifach Geimpften mit Durchbruchsinfektion wurde mit dreifach Geimpften, einmalig Geimpften mit Durchbruchsinfektion und Ungeimpften, die sich infiziert hatten, verglichen. Außerdem wurde die Rolle saisonaler Coronaviren, die regelmäßig zu bestimmten Jahreszeiten, insbesondere im Herbst und Winter, auftreten und meist milde Atemwegserkrankungen wie Erkältungen verursachen, auf die SARS-CoV-2-spezifische Immunantwort untersucht. 

Dreimaliger Kontakt mit Erregerbestandteilen von SARS-CoV-2 führt zu robuster Basisimmunität 

Nicht geimpfte Personen profitierten teilweise von einem möglicherweise vorhandenen früheren Kontakt zu saisonalen Coronaviren auf Ebene von Gedächtniszellen, indem sie eine höhere Reaktivität gegenüber dem Spike-Protein aufwiesen. Dennoch zeigten Ungeimpfte im Vergleich zu Geimpften nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 eine verzögerte Impfantwort und eine stärkere und länger anhaltende ungerichtete Entzündungsreaktion. 
Die Anti-S-IgG-Antikörper, das heißt, die Menge der spezifischen Immunglobulin-G-Antikörper, die gegen das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus gerichtet sind, nahmen in allen Gruppen im Verlauf von 24 Wochen ab. Die Reduktion der Anti-S-IgG-Antikörper war jedoch bei den ungeimpften und bei den einmalig geimpften Personen mit Durchbruchsinfektion deutlich stärker als bei den zweimalig geimpften Personen mit Durchbruchsinfektion und als bei dreimalig geimpften Personen.

Kombination aus zwei Impfungen und einer natürlichen Infektion erzeugt besonders starke Immunantwort

Prof. Dr. Martina Prelog, Immunologin am UKW und Letztautorin der Studie, empfiehlt für eine starke und stabile humorale und zelluläre Immunantwort nachdrücklich drei Kontakte mit dem Spike-Protein, am besten als eine Kombination aus zwei Impfungen und einer Durchbruchsinfektion, die sogenannte hybride Immunität, oder in Form von drei Impfungen: „Drei Expositionen mit SARS-CoV-2-Erregerbestandteilen führen bei Personen ab 18 Jahren zu einer hochwertigen Basisimmunität, die in der Regel vor schweren COVID-19-Verläufen schützt und auf Basis der bisher verfügbaren Untersuchungen mindestens zwölf Monate lang anhält. Da jedoch das Risiko für schwere COVID-19-Verläufe mit dem Alter und bei einer das Immunsystem schwächenden Erkrankung oder Therapie zunimmt, ist eine zusätzliche jährliche Auffrischungsimpfung mit einem adaptierten Impfstoff für chronisch Kranke und für alle Personen ab 60 Jahren sinnvoll.“

Zum Corona-Vakzin-Konsortium CoVaKo:

Das Corona-Vakzin-Konsortium ist ein vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst gefördertes wissenschaftliches Projekt zur Untersuchung und Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen sowie des Verlaufs möglicher Durchbruchsinfektionen. In einer der größten multizentrischen und prospektiven Studien wurden sowohl die klinischen Daten zu Durchbruchsinfektionen nach Grundimmunisierung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) im Vergleich zu Ungeimpften als auch die Immunogenitätsdaten untersucht. Die Durchführung erfolgte an den sechs bayerischen Universitätskliniken in Erlangen, München (LMU und TUM), Würzburg, Regensburg und Augsburg sowie an der Hochschule Hof (iisys), in enger Zusammenarbeit mit dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF, Partnerstelle München), dem Helmholtz Zentrum München und dem Bayerischen Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL) sowie den örtlichen Gesundheitsämtern. Die Federführung liegt bei Prof. Klaus Überla aus dem Universitätsklinikum Erlangen. Am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) wurde die Studie von Prof. Dr. Johannes Liese und Prof. Dr. Martina Prelog von der Kinderklinik geleitet. Unterstützt wurde das Projekt von der Arbeitsgruppe von Priv.-Dozent Dr. Manuel Krone aus der Zentralen Einrichtung Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship mit Hochdurchsatz-ELISPOT-Analysen.

Publikation:
Almanzar G, Koosha K, Vogt T, et al. Hybrid immunity by two COVID-19 mRNA vaccinations and one breakthrough infection provides a robust and balanced cellular immune response as basic immunity against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J Med Virol. 2024; 96:e29739. doi:10.1002/jmv.29739

Text: Kirstin Linkamp / UKW 
 

Aggression ist ein Symptom unterschiedlicher psychischer Krankheiten – etwa bei Borderline-Persönlichkeitsstörungen, ADHS, Schizophrenie und bipolaren Störungen. Ein neues Forschungsprogramm, an dem die Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) mitarbeitet, will entschlüsseln, welche genetischen und molekularen Mechanismen auf aggressives Verhalten einwirken. Von der DFG wird es mit 16 Millionen Euro als Sonderforschungsbereich gefördert.

„Indem wir herausfinden, welche biologischen und chemischen Prozesse im Körper bei Aggression ablaufen, hoffen wir, aggressives Verhalten künftig besser vorhersagen und effektiver behandeln zu können“, erklärt Katja Bertsch, Inhaberin des Lehrstuhls für Psychologie I: klinische Psychologie und Psychotherapie.

Koordiniert wird der neue Sonderforschungsbereich von der RWTH Aachen (Sprecherin: Ute Habel), die Universitäten Frankfurt und Heidelberg sind ebenfalls beteiligt. Das Würzburger Forschungsteam rund um Psychologin Bertsch wird an zwei Projekten mitarbeiten: in einem sollen Konflikte in Paarbeziehungen im Vordergrund stehen, während es im zweiten Projekt um den Zusammenhalt zwischen Aggression Testosteron und anderen Hormonen geht.

Förderung bis 2028 geplant

Sonderforschungsbereiche (SFB) sind langfristige Forschungsprogramme, die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert werden. Ziel ist die Bearbeitung komplexer, interdisziplinärer Forschungsfragen durch die Zusammenarbeit mehrerer Institute oder Fakultäten über einen Zeitraum von bis zu 12 Jahren. Der SFB 379, in dem das Würzburger Team mitarbeitet, trägt den Namen „Neuropsychologische Aggression: Ein transdiagnostischer Ansatz bei psychischen Störungen“ und wird ab Oktober 2024 bis 2028 mit knapp 16 Millionen Euro gefördert.

Kontakt

Prof. Dr. Katja Bertsch, Inhabern des Lehrstuhls für Psychologie I – Klinische Psychologie und Psychotherapie, Tel. +49 931 31-86114, l-psy1@ psychologie.uni-wuerzburg.de

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 25.06.2024

Würzburg. Gehen, Stehen, Essen, Atmen - all diese Bewegungen werden vom Gehirn gesteuert. Doch wie landet zum Beispiel der Befehl „Geh!“ aus der Schaltzentrale oben im Gehirn unten in den Füßen? Und warum kommen manche Befehle nicht an oder können nicht umgesetzt werden? Dr. Mehri Moradi vom Institut für Klinische Neurobiologie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) erklärt: "Die Bewegungsimpulse werden über den motorischen Kortex von motorischen Nervenzellen, den oberen Motoneuronen, vom Gehirn durch das Rückenmark geleitet, wo sie auf die unteren Motoneuronen treffen. Diese nehmen den Befehl auf und leiten ihn über ihr Axon, eine lange, dünne Nervenfaser, an die Muskeln der Beine und Füße weiter. An der Verbindungsstelle zwischen Motoneuron und Muskel, der Synapse, wird der elektrische Impuls in einen chemischen Botenstoff umgewandelt. Dieser bindet sich an die Muskelzellen und löst die Kontraktion der Muskeln aus, so dass sich die Beine bewegen.“ Die Motoneuronen sind also wie Telefonleitungen, bei denen es zu Störungen kommen kann, wie zum Beispiel bei den neurodegenerativen Erkrankungen Spinale Muskelatrophie (SMA) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

Und genau auf diese Störungen konzentriert sich Dr. Mehri Moradi. Für ihre Forschung zu einem möglichen Pathomechanismus bei ALS und den Aufbau einer eigenen Arbeitsgruppe hat die 42-Jährige jetzt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) eine Förderung in Höhe von insgesamt 420.000 Euro erhalten. Im Fokus steht eine Mutation im Gen C9orf72, bei der es zu übermäßigen Wiederholungen von DNA-Bausteinen kommt, welche Proteine verändern und toxische Effekte auf Nervenzellen haben.

SMA: Durch Gendefekt stirbt zuerst die neuromuskuläre Synapse ab

Grundlage sind frühere Untersuchungen zu den Pathomechanismen der SMA. SMA ist mit 1:7.000 Neugeborenen in Deutschland eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen und eine der häufigsten genetischen Ursachen für frühkindliche Sterblichkeit. Die Erkrankung wird durch Mutationen im SMN1-Gen (Survival Motor Neuron 1) verursacht. Dieses Gen ist für die Produktion des SMN-Proteins verantwortlich, das für das Überleben und die Funktion von Motoneuronen notwendig ist. Ein Defekt im SMN1-Gen führt zu einem Mangel an SMN-Protein und damit zum Absterben der Motoneuronen. „Wir haben herausgefunden, dass vor den Motoneuronen die neuromuskuläre Synapse abstirbt, die Verbindung zwischen Motoneuron und Muskelzelle, die die Übertragung von Nervenimpulsen ermöglicht, welche die Muskelkontraktion auslösen. Die Krankheit beginnt also bei den Nervenbahnen“, erklärt Mehri Moradi.

Bisherige Therapieansätze basieren auf der Wiederherstellung des SMN-Proteins. „Aber diese Behandlungen wirken nicht hundertprozentig, man braucht eine zusätzliche Therapie für die Synapse“, sagt Mehri Moradi. Sie hat auch schon ein Ziel: „Wir haben im Mausmodell bereits gezeigt, dass wir die Synapse retten können, wenn wir bestimmte Proteine wiederherstellen, die bei der synaptischen Übertragung eine Schlüsselrolle spielen, zum Beispiel das Protein Munc13-1.“

Führt die Synapsendegeneration auch bei ALS zum Verlust von Motoneuronen?

Bei der ALS, die zu zunehmender Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie) führt, ist die Situation ähnlich, aber viel komplexer. Im Gegensatz zur SMA, die durch einen einzigen Gendefekt verursacht wird, sind die Ursachen der ALS noch weitgehend unklar. Bislang wurden 40 Gendefekte identifiziert, die mit ALS in Verbindung gebracht werden. 80 bis 90 Prozent der Fälle treten jedoch sporadisch auf, und es ist möglich, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren zur Entstehung der Krankheit beiträgt. „Es gibt vier aggressive Gene, von denen das Gen C9orf72 die häufigste Ursache für ALS in Europa ist“, sagt Mehri Moradi. In Europa erkranken jährlich drei von 100.000 Menschen an ALS. Die meisten Betroffenen erleben innerhalb von drei bis fünf Jahren nach der Diagnose eine deutliche Verschlechterung ihrer motorischen Fähigkeiten. Die fortschreitende Schwächung der Atemmuskulatur führt schließlich meist zum Tod. Eine Heilung ist derzeit nicht möglich, aber das Fortschreiten der Symptome kann verlangsamt werden.

Im Hinblick auf weitere mögliche Angriffspunkte für therapeutische Interventionen will Mehri Moradi die Pathogenese der ALS noch besser verstehen, insbesondere wie es zur Degeneration der Synapse kommt. Könnte der Funktionsverlust des C9orf72 Proteins ein möglicher Verursacher der Synapsendegeneration sein? Was passiert, wenn man die Funktion dieses Proteins umgeht oder andere Proteinpartner gentherapeutisch überexprimiert? Antworten sucht sie in Mausmodellen, vor allem aber in menschlichen Stammzellen aus ALS Patienten.

Doktorand oder Doktorandin mit Interesse an Synapsenforschung gesucht 

Die gebürtige Iranerin und Mutter einer Tochter studierte in ihrem Heimatland Genetik und kam 2007 mit ihrem Mann nach Würzburg, um mit einem Stipendium an der Julius-Maximilians-Universität Neurobiologie zu studieren. Dort promovierte sie bei Prof. Dr. Michael Sendtner, dem Direktor des Instituts für Klinische Neurobiologie, und setzte ihre Arbeit als Postdoc fort. Die Neurobiologin freut sich darauf, nun mit Unterstützung der DFG eine eigene Arbeitsgruppe zu leiten. Aufgrund der bevorstehenden Emeritierung von Michael Sendtner wird Mehri Moradi Anfang nächsten Jahres an den Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik von Prof. Dr. Markus Sauer wechseln, wo sie auch von der dortigen Expertise und Infrastruktur in der Superresolution-Mikroskopie profitieren kann. Jetzt fehlt ihr nur noch ein Doktorand oder eine Doktorandin mit Interesse an der Synapsenforschung. Bewerbungen sind herzlich willkommen. Hier geht es zur Stellenanzeige. 

Text: Kirstin Linkamp / UKW 
 

Würzburg. Für Patientinnen und Patienten mit akutem Lungenversagen, kurz ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), kann die veno-venöse extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) die letzte Therapiemöglichkeit und damit lebensrettend sein. Das intensivmedizinische Verfahren, bei dem zuvor entnommenes Blut mit Sauerstoff angereichert und wieder zurückgeführt wird, ist jedoch mit potenziellen Komplikationen verbunden. Insbesondere Blutungsereignisse schränken den Erfolg der Therapie ein. Auch die Gabe von Antikoagulanzien kann die Bildung von Blutgerinnseln nicht vollständig verhindern, zudem erhöhen Blutverdünner das Blutungsrisiko. Bei diesen Blutungsereignissen spielen die Blutplättchen eine entscheidende Rolle. Die so genannten Thrombozyten können sowohl Blutungen stillen als auch Infarkte auslösen und Entzündungsprozesse in Gang setzen.

In einem interdisziplinären Projekt am Universitätsklinikum Würzburg haben Forschende der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen des Instituts für Experimentelle Biomedizin und der Medizinischen Klinik und Poliklinik I die Thrombozyten im Blut von ARDS-Patientinnen und -Patienten mit und ohne ECMO-Therapie systematisch untersucht. Die Ergebnisse wurden in der weltweit renommierten Thrombose-Fachzeitschrift Journal of Thrombosis and Haemostasis (JTH) veröffentlicht.

Reduzierter GPV-Rezeptor auf Thrombozyten erhöht Sterberisiko 

Dr. Johannes Herrmann, zusammen mit Dr. Lukas Weiß Erstautor der Studie, erläutert die Beobachtungen: „Unter der ECMO-Behandlung stellten wir Veränderungen an den Oberflächenrezeptoren der Thrombozyten fest. Besonders auffällig war eine Reduktion des Glykoprotein-V-Rezeptors. Diese Untereinheit des GPIb/IX/V-Rezeptorkomplexes spielt eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung und wurde bereits in Würzburger Vorarbeiten als möglicher Angriffspunkt zur Verhinderung von Blutungen identifiziert. Und tatsächlich: Eine geringere Anzahl von GPV-Rezeptoren war mit einer geringeren Überlebensrate der Patientinnen und Patienten verbunden“.
Zudem beobachteten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter der ECMO-Therapie eine verminderte Thrombozytenfunktion und eine Entleerung der zellulären Speicher (δ-Granula) in den Thrombozyten. „Dies führte zu einer gestörten Blutgerinnselbildung und einer verlängerten Blutungszeit, ähnlich wie bei Patientinnen und Patienten mit einem Speicherdefekt, dem sogenannten Storage Pool Defect, bei denen es ebenfalls häufig zu Blutungen kommt“, berichtet Lukas Weiß. Interessanterweise normalisierte sich die Thrombozytenfunktion innerhalb von 48 Stunden nach Ende der ECMO-Behandlung deutlich. 

Mit neuen In-vitro-Modellen präklinische Daten für therapeutische Interventionen gewinnen

„Diese grundlegenden Erkenntnisse über Thrombozyten bei der ECMO-Therapie können in Zukunft dazu beitragen, die Therapie und Behandlung kritisch kranker Patientinnen und Patienten zu verbessern. Indem wir die Ursachen von Blutungsereignissen besser verstehen, können wir nun kausal therapieren“, fasst Prof. Dr. Patrick Meybohm zusammen. Der Direktor der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie ist gemeinsam mit Prof. Dr. Harald Schulze vom Institut für Experimentelle Biomedizin Letztautor der Studie.

In den nächsten Schritten will das Team neue In-vitro-Modelle etablieren, um die Effekte mechanistisch detaillierter zu untersuchen und präklinische Daten für therapeutische Interventionen zu gewinnen.

Förderung: 
Die Studie wurde gefördert von der European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des SFB 1525.

Publikation: 
Johannes Herrmann, Lukas J. Weiss, Bastian Just, Kristina Mott, Maria Drayss, Judith Kleiss, Jonathan Riesner, Quirin Notz, Daniel Röder, Rainer Leyh, Sarah Beck, Dirk Weismann, Bernhard Nieswandt, Christopher Lotz, Patrick Meybohm, Harald Schulze, ECMO aggravates platelet GPV shedding and δ-granule deficiency in COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2024, ISSN 1538-7836, https://doi.org/10.1016/j.jtha.2024.05.008.
 

Text: Kirstin Linkamp / UKW

Würzburg. Das Erleben oder Beobachten eines traumatischen Ereignisses wie etwa ein schwerer Unfall, eine Naturkatastrophe, der Verlust eines geliebten Menschen oder Krieg und Gewalt kann der Seele eine große Verletzung zufügen. Die Symptome dieser sogenannten posttraumatischen Belastungsstörung, kurz PTBS, können unmittelbar nach dem traumatischen Ereignis auftreten oder erst Monate oder sogar Jahre später beginnen und das tägliche Leben erheblich beeinträchtigen. Im Lauf ihres Lebens erkranken knapp acht Prozent aller Menschen an einer PTBS, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer. Es gibt jedoch gute Aussichten auf Heilung. „Je eher eine PTBS professionell psychotherapeutisch behandelt wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, den Alltag wieder normal gestalten zu können“, sagt Prof. Dr. Jürgen Deckert, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Uniklinikum Würzburg (UKW), die einen ihrer Schwerpunkte auf die Erforschung und Behandlung von PTBS gelegt hat. Erst kürzlich war Jürgen Deckert mit seinem Team an der Veröffentlichung neuer Erkenntnisse beteiligt, die das Verständnis der biologischen Grundlagen von PTBS verbessern und neue Wege für zukünftige Forschungsprojekte und neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. 

95 genetische Bereiche entdeckt, die mit PTBS in Verbindung stehen 

In einer im Journal Nature Genetics veröffentlichten Studie analysierte das Psychiatric Genomic Konsortium, zu dem auch Mitglieder des Würzburger Zentrums für Psychische Gesundheit (ZEP) und ihre Kooperationspartner aus dem ehemaligen Jugoslawien gehören, die genetischen Merkmale von PTBS. „Veranlagungsfaktoren können die Menschen resilienter oder vulnerabler gegenüber Extremerfahrungen machen“, erläutert Jürgen Deckert. „Nicht alle entwickeln nach einem traumatischen Ereignis eine Posttraumatische Belastungsstörung.“ 

Insgesamt wurden die Daten von mehr als 1,2 Millionen Menschen unterschiedlicher Herkunft analysiert. Von den 95 entdeckten genetischen Bereichen, die mit PTBS in Verbindung stehen, waren 80 zuvor unbekannt. „Bei der genaueren Untersuchung dieser genetischen Bereiche haben wir 43 Gene identifiziert die das Risiko erhöhen, nach einem Trauma eine Posttraumatische Belastungsstörung zu entwickeln“, berichtet Privatdozentin Dr. Heike Weber. Die Biologin leitet am ZEP das Labor für funktionelle Genomik und hatte in einer früheren, im Journal of Neural Transmission veröffentlichten Studie in einer Kohorte aus Kriegsgebieten in Südosteuropa (SEE-PTBS-Kohorte) den relativen Beitrag genetischer Faktoren im Vergleich zur Schwere des Trauma und Bewältigungsstrategien untersucht. Heike Weber zufolge sind diese 43 neu identifizierten Gene hauptsächlich für die Regulation von Nervenzellen und Synapsen, die Entwicklung des Gehirns, die Struktur und Funktion von Synapsen sowie für hormonelle und immunologische Prozesse zuständig. Weitere wichtige Gene beeinflussen Stress- und Angst- und Bedrohungsprozesse, von denen man annimmt, dass sie der Neurobiologie der PTBS zugrunde liegen.

Systembiologische Untersuchung von PTBS und Depression in verschiedenen Gehirnregionen, Zelltypen und Blut

Eine weitere Studie, die auf dem Vorläufermanuskript der Nature Genetics-Publikation aufbaut und an der das UKW beteiligt ist, wurde jetzt im renommierten Fachjournal Science veröffentlicht. Konkret ging es hier um die molekularen Ursachen sowohl von PTBS als auch von Depressionen. Beide stressbedingten Störungen entstehen durch das Zusammenspiel von genetischer Anfälligkeit und Stressbelastung, welche nach und nach zu Veränderungen im menschlichen Genom führen, die die Expression von Genen und Proteinen beeinflussen. Um eine integrierte Systemperspektive von PTBS und Depression zu erlangen, hat das internationale Team die Daten aus Untersuchungen von verschiedenen Gehirnregionen mit Analysen der Einzelkern-RNA-Sequenzierung, der Genetik und der Proteomik des Blutplasmas ergänzt. Die Forschenden fanden die meisten Krankheitssignale im medialen präfrontalen Kortex (mPFC). Diese betreffen das Immunsystem, die Regulierung von Nervenzellen und von Stresshormonen betreffen.
Fazit: Die Ergebnisse zeigen gemeinsame und unterschiedliche molekulare Störungen im Gehirn bei PTBS und Depression, sie klären die Beteiligung spezifischer Zelltypen auf, ebnen den Weg für die Entwicklung blutbasierter Biomarker und unterscheiden zwischen Risiko- und Krankheitsprozessen. Das heißt: Die Erkenntnisse weisen auf stressbedingte Signalwege hin und liefern Hinweise auf neue therapeutische Ansätze in Ergänzung der bisherigen psychotherapeutischen Interventionen.

Publikationen: 
Nikolaos P. Daskalakis et al. Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood.Science384,eadh3707(2024). DOI: 10.1126/science.adh3707

Nievergelt, C.M., Maihofer, A.X., Atkinson, E.G. et al. Genome-wide association analyses identify 95 risk loci and provide insights into the neurobiology of post-traumatic stress disorder. Nat Genet 56, 792–808 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01707-9

Weber, H., Maihofer, A.X., Jaksic, N. et al. Association of polygenic risk scores, traumatic life events and coping strategies with war-related PTSD diagnosis and symptom severity in the South Eastern Europe (SEE)-PTSD cohort. J Neural Transm 129, 661–674 (2022). https://doi.org/10.1007/s00702-021-02446-5

Text: Kirstin Linkamp / UKW

Vitamin B6 ist wichtig für den Stoffwechsel im Gehirn. Dementsprechend ist ein niedriger Vitamin-B6-Spiegel bei verschiedenen psychischen Erkrankungen mit zahlreichen Störungen assoziiert – beispielsweise mit einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses und des Lernvermögens, aber auch mit depressiven Verstimmungen bis hin zu einer echten Depression. Bei älteren Menschen sind niedrige Vitamin B6-Spiegel mit Gedächtnisverlust und Demenz verbunden.

Obwohl diese Beobachtungen zum Teil bereits vor Jahrzehnten gemacht wurden, ist die genaue Rolle von Vitamin B6 bei psychischen Erkrankungen noch weitgehend unklar. Klar ist jedoch: Eine verstärkte Aufnahme von Vitamin B6 allein, beispielsweise in Form von Nahrungsergänzungsmitteln, scheint nicht auszureichen, um Störungen der Gehirnfunktion zu verhindern oder zu behandeln.

Publikation in eLife

Ein Forschungsteam der Würzburger Universitätsmedizin hat jetzt einen anderen Weg entdeckt, über den der Vitamin-B6-Spiegel in Zellen effektiver erhöht werden kann: nämlich über die gezielte Hemmung seines intrazellulären Abbaus. Verantwortlich dafür ist Antje Gohla, Professorin für Biochemische Pharmakologie am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU).

Weitere Beteiligte kommen vom Rudolf-Virchow-Zentrum für integratives und translationales Bioimaging der JMU, dem Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie-FMP Berlin und vom Institut für Klinische Neurobiologie des Würzburger Universitätsklinikums. In der Fachzeitschrift eLife hat das Team jetzt die Ergebnisse seiner Untersuchungen veröffentlicht.

Enzymblockade verbessert Lernvermögen

„Wir konnten bereits in früheren Arbeiten zeigen, dass das gentechnische Ausschalten des Vitamin-B6-abbauenden Enzyms Pyridoxal-Phosphatase in der Maus das räumliche Lern- und Erinnerungsvermögen der Tiere verbessert“, erklärt Antje Gohla. Um zu untersuchen, ob derartige Effekte auch durch pharmakologische Wirkstoffe erzielt werden können, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun nach Substanzen gesucht, die Pyridoxal-Phosphatase binden und hemmen.

Mit Erfolg: „Wir haben in unseren Experimenten einen Naturstoff identifiziert, der die Phosphatase hemmen und damit den Abbau von Vitamin B6 verlangsamen kann“, erklärt die Pharmakologin. Tatsächlich konnte die Arbeitsgruppe damit die Vitamin-B6-Spiegel in Nervenzellen erhöhen, die an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt sind. Der Name dieses Naturstoffes: 7,8-Dihydroxyflavon.

Neuer Ansatz für eine medikamentöse Therapie

7,8-Dihydroxyflavon wurde schon in zahlreichen anderen wissenschaftlichen Arbeiten als ein Molekül beschrieben, das Lern- und Merkprozesse in Krankheitsmodellen für psychische Störungen verbessern kann. Mit dem neuen Wissen um seine Wirkung als Hemmstoff der Pyridoxal-Phosphatase eröffnen sich nun neue Erklärungsansätze für die Wirksamkeit dieser Substanz. Dies könnte das mechanistische Verständnis psychischer Störungen verbessern und einen neuen medikamentösen Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen des Gehirns darstellen, schreiben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in ihrer Studie.

Dass es überhaupt erstmals gelungen ist, mit 7,8-Dihydroxyflavon einen Inhibitor der Pyridoxal-Phosphatase zu identifizieren, wertet das Team darüber hinaus als großen Erfolg – schließlich gelte diese Klasse von Enzymen als ganz besonders herausfordernd für die Wirkstoffentwicklung.

Ein weiter Weg bis zum Medikament

Wann werden Menschen von dieser Entdeckung profitieren? „Das lässt sich jetzt noch nicht sagen“, erklärt Marian Brenner, ein Erstautor der Studie. Allerdings spreche viel dafür, dass es vorteilhaft sein könnte, Vitamin B6 bei verschiedenen psychischen Störungen und neurodegenerativen Erkrankungen in Kombination mit Hemmstoffen der Pyridoxal-Phosphatase einzusetzen.

Dafür wollen Gohla und ihr Team nun in einem nächsten Schritt verbesserte Substanzen entwickeln, die dieses Enzym präzise und hochwirksam inhibieren.  Mit solchen Hemmstoffen könne dann gezielt getestet werden, ob die Erhöhung zellulärer Vitamin-B6-Spiegel bei psychischen oder neurodegenerativen Erkrankungen hilfreich ist.

Publikation

7,8-Dihydroxyflavone is a direct inhibitor of human and murine pyridoxal phosphatase. Marian Brenner, Christoph Zink, Linda Witzinger, Angelika Keller, Kerstin Hadamek, Sebastian Bothe, Martin Neuenschwander, Carmen Villmann, Jens Peter von Kries, Hermann Schindelin, Elisabeth Jeanclos, and Antje Gohla. eLife, https://doi.org/10.7554/eLife.93094.3 

Kontakt

Prof. Dr. Antje Gohla, Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie, T: +49 931 31-80099, antje.gohla@ uni-wuerzburg.de

Pressemitteilung der Universität Würzburg vom 13.06.2024