Was muss ich heute alles erledigen und welche Aufgabe ist am dringlichsten? Ob im Beruf oder im Privatleben: Menschen müssen ständig Prioritäten setzen.

Bakterien geht es da nicht anders: Auch sie müssen priorisieren, wenn sie mit ihrem Abwehrsystem CRISPR-Cas gegen Viren vorgehen. Wie diese Prioritätensetzung funktioniert, war jedoch lange unklar. Erstmals beschreibt ein Forschungsteam im Fachmagazin Nature Microbiology nun einen Mechanismus, welcher der bakteriellen Priorisierung zugrundeliegt.

Das gelang Forschenden vom Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einem Joint Venture des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) und der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), in Kooperation mit Forschenden der Universitäten Würzburg, Freiburg und Leipzig.

Abwehrsysteme nehmen virale DNA-Schnipsel auf

Die meisten Bakterien verfügen über CRISPR-Cas-Systeme, die sie vor Virusinfektionen schützen. Die Abwehrsysteme nehmen Schnipsel der viralen DNA auf und speichern sie zwischen festen, sich wiederholenden Sequenzen. Diese Abschnitte – abwechselnd bestehend aus Wiederholungen und DNA-Schnipseln von Viren – produzieren dann CRISPR-RNAs. Diese helfen dem System, Viren zu erkennen und zu bekämpfen.

So bietet das Aufnehmen eines viralen DNA-Schnipsels sofortigen Schutz. Durch die Speicherung des Schnipsels in der Bakterien-DNA wird der Schutz auch an neue Generationen weitergegeben.

Das Speichern birgt jedoch ein Risiko: Wenn Dutzende oder sogar Hunderte solcher Schnipsel vorliegen, überfordert die gleichzeitige Suche die CRISPR-Cas-Systeme. Deswegen haben die Systeme eine Methode entwickelt, um die neusten Schnipsel für die Abwehr zu priorisieren. Sie bieten so einen stärkeren Schutz gegen die Viren, mit denen die Zelle zuletzt in Berührung gekommen ist. Dieses Phänomen war zwar bereits bekannt, der zugrundeliegende Mechanismus jedoch bisher ein Rätsel.

Leader-RNA priorisiert die Immunabwehr

Das Forschungsteam hat unter Verwendung des CRISPR-Cas9-Systems des Erregers Streptococcus pyogenes herausgefunden, dass die sogenannte Leader-RNA die Immunabwehr priorisiert. Diese Sequenz grenzt an den Abschnitt aus Wiederholungen und Viren-DNA an und ist ansonsten für das Aufnehmen der Viren-DNA verantwortlich.

Bei der Transkription, also dem Umschreiben von DNA in RNA, faltet sie sich mithilfe der ersten beiden Wiederholungen, die den neusten Virusschnipsel umgeben. Sie treibt so die Produktion der ersten CRISPR-RNA stärker an als die anderer CRISPR-RNAs. Das System bereitet sich also auf die Suche nach dem Virus vor, das zuletzt in die Zelle eingedrungen ist.

„Der Mechanismus findet sich spezifisch bei vielen CRISPR-Systemen mit dem Cas9-Protein, die üblicherweise für die Genombearbeitung verwendet werden. Wahrscheinlich gibt es jedoch noch weitere Mechanismen für die Priorisierung der Virenabwehr“, sagt Chunyu Liao, Erstautorin der Studie in Nature Microbiology und ehemals HIRI-Postdoc.

Neues Element in der CRISPR-Biologie

„Dieses Ergebnis war völlig unerwartet. Bisher wurde angenommen, dass die Leader-Sequenz nur steuert, wo neue virale Schnipsel integriert werden“, sagt der korrespondierende Autor der Studie, Chase Beisel. Er ist Professor an der JMU und Leiter der Abteilung Synthetische RNA-Biologie am HIRI.

„Die Struktur, die sich zwischen dieser Sequenz und den ersten beiden sich wiederholenden Abschnitten bildet, ist ein neues Element in der CRISPR-Biologie. Es offenbart eine weitere Möglichkeit, wie RNA zur Immunabwehr beitragen kann. Unsere Forschungsarbeit weist der Leader-Sequenz, die bisher nicht mit der CRISPR-RNA-Produktion in Verbindung gebracht wurde, eine ganz neue Rolle zu“, ergänzt Liao.

Position der viralen DNA-Schnipsel ist wichtig

„Der Chemie-Nobelpreis 2020 wurde unter anderem für die Entdeckung verliehen, wie CRISPR-Systeme mit Cas9 CRISPR-RNAs produzieren. Unsere Studie bietet neue Einblicke in diesen Prozess: Sie zeigt, warum die Position dieser Schnipsel genauso wichtig ist wie deren Sequenz“, beschreibt Beisel die Bedeutung der Forschungsergebnisse.

Der neu entdeckte Mechanismus bietet nicht nur Einblicke in das Wettrüsten zwischen Bakterien und Viren. Er könnte auch zur Entwicklung multiplexfähiger CRISPR-Technologien für die Behandlung von Krankheiten genutzt werden, die durch eine Vielzahl von Mutationen im Genom verursacht werden.

Publikation

Spacer prioritization in CRISPR-Cas9 immunity is enabled by the leader RNA. Liao C, Sharma S, Svensson SL, Kibe A, Weinberg Z, Alkhnbashi OS, Bischler T, Backofen R, Caliskan N, Sharma CM, Beisel CL (2022). Nature Microbiology, DOI: 10.1038/s41564-022-01074-3

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 29. März 2022

Wer über einen langen Zeitraum im Übermaß Zucker und andere Kohlenhydrate zu sich nimmt, trägt ein erhöhtes Risiko, eine Autoimmunkrankheit zu entwickeln. Bei den Betroffenen greift das Immunsystem das körpereigene Gewebe oder ein Organ an; die Folge sind beispielsweise chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes sowie die chronische Entzündung der Schilddrüse.

Neue Angriffspunkte für eine Therapie

Die Prozesse, die in diesen Fällen auf molekularer Ebene ablaufen, sind vielschichtig und äußerst komplex. Jetzt ist es Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) gelungen, neue Details zu entschlüsseln. Ihre Arbeiten weisen darauf hin, dass ein übermäßiger Konsum von Kohlehydraten direkt die krankmachenden Funktionen bestimmter Zellen des Immunsystems begünstigt und dass, im Umkehrschluss, eine kalorienreduzierte Ernährung sich günstig auf die Immunerkrankungen auswirken kann. Gleichzeitig zeigen sie neue Angriffspunkte für eine Therapie an: Eine spezifische Blockade bestimmter Stoffwechselprozesse in diesen Immunzellen könnte die überschießende Immunreaktionen unterdrücken.

Verantwortlich für die jetzt in der Fachzeitschrift Cell Metabolism veröffentlichte Studie ist Dr. Martin Väth, Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Systemimmunologie – einer Max-Planck-Forschungsgruppe unter dem Dach der JMU, in deren Fokus das Wechselspiel des Immunsystems mit dem Organismus steht. Daran beteiligt waren Teams aus Amsterdam, Berlin, Freiburg und Leuven.

Glukosetransporter mit Nebenjob

„Immunzellen benötigen große Mengen an Zucker in Form von Glukose, um ihre Aufgaben erfüllen zu können. Mithilfe spezialisierter Transporter in ihrer Zellmembran können sie diese aus der Umgebung aufnehmen“, erklärt Martin Väth. Gemeinsam mit seinem Team konnte Väth jetzt zeigen, dass ein bestimmter Glukosetransporter – mit wissenschaftlichem Namen GLUT3 genannt – in T-Zellen, neben der Energiegewinnung aus Zucker weitere Funktion für den Stoffwechsel erfüllt.

In ihrer Studie haben sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf eine Gruppe von Zellen des Immunsystems konzentriert, die noch nicht allzu lange bekannt ist: T-Helferzellen vom Typ 17, auch Th17-Lymphozyten genannt. Von ihnen wird vermutet, dass sie eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungsvorgängen spielen.

„Diese Th17-Zellen tragen jede Menge GLUT3-Proteine auf ihrer Zelloberfläche“, erklärt Väth. Aufgenommene Glukose wandeln sie dann in den Mitochondrien zu Zitronensäure um. Diese wird anschließend im Zellplasma zu dem Acetyl-Koenzym A umgewandelt, das unter anderem als Ausgangsstoff für die Synthese von Fettstoffen benötigt wird.

Einfluss auf entzündungsfördernde Gene

Azetyl-KoA übernimmt in Th17-Zellen aber noch mehr Aufgaben. Väth und sein Team stellten fest, dass dieses Stoffwechselprodukt auch die Aktivität verschiedener Genabschnitte im Zellkern regeln kann. Auf diese Weise nimmt es dort direkten Einfluss auf die Aktivität entzündungsfördernder Gene.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen nach Ansicht der Forschenden Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie bei Autoimmunerkrankungen. Beispielsweise könne die Blockade der GLUT3-abhängien Synthese von Acetyl-KoA durch das Nahrungsergänzungsmittel Hydroxycitrat, das zur Behandlung von Übergewicht eingesetzt wird, die krankmachenden Funktionen von Th17-Zellen verhindern und dadurch entzündlich-pathologische Prozesse im Körper reduzieren. Diese „metabolische Umprogrammierung“ von T-Zellen sei ein neuer und spezifischer Angriffspunkt für die Therapie von Autoimmunerkrankungen, ohne dabei das Immunsystem komplett „ausschalten“ zu müssen.

Originalpublikation

The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming. Sophia M. Hochrein, Hao Wu, Miriam Eckstein, Laura Arrigoni, Josip S. Herman, Fabian Schumacher, Christian Gerecke, Mathias Rosenfeldt, Dominic Grün, Burkhard Kleuser, Georg Gasteiger, Wolfgang Kastenmüller, Bart Ghesquière, Jan von den Bossche, E. Dale Abel, and Martin Vaeth. Cell Metabolism, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.015 

Kontakt

Dr. Martin Väth, Institut für Systemimmunologie, Max Planck Forschungsgruppe, T:  +49 931 31 82491, martin.vaeth1@ uni-wuerzburg.de  

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 29. März 2022

Harnwegsinfektionen sind ein weltweites Gesundheitsproblem und werden hauptsächlich durch Escherichia coli, abgekürzt auch UPEC-Bakterien genannt, verursacht. Oft sind Antibiotika wirkungslos und die Harnwegsinfektionen werden für Betroffene zur chronischen Belastung. Ein wesentlicher Grund sind sogenannte UPEC-Persister. Dabei handelt es sich um Bakterien, die nicht oder nur sehr langsam wachsen. Da die meisten Antibiotika aber in die Teilungsprozesse der Bakterienzellen eingreifen, überleben Persister daher häufig eine Antibiotikabehandlung.

Genau hier setzt ein neues, internationales Forschungsprojekt an, an dem Professor Jörg Vogel vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg beteiligt ist. Gefördert wird das Projekt mit rund vier Millionen Euro, 200.000 Euro gehen dabei an die Forschung in Würzburg. Das Vorhaben wird von der belgischen Research Foundation – Flanders (FWO) finanziert, koordiniert wird es von der Katholischen Universität Leuven. Das Projekt ist Anfang 2022 gestartet, geplant ist eine Laufzeit bis 2025.

Innovative Strategie

Der Plan des Forschungsteams: Es will die UPEC-Persisterzellen schneller wachsen lassen. Durch die daraus folgende erhöhte Zellteilung könnten dann herkömmliche Antibiotika wirksam werden.

Dafür soll das Wachstum von UPEC-Persistern bis auf atomarer Ebene untersucht werden. Gene und RNA-Moleküle, die am Erwachen und Wachstum der Persister beteiligt sind, sollen identifiziert werden. Zudem sollen Regulationsmoleküle charakterisiert werden, die die Aktivität der Persister beeinflussen. In Würzburg liegt der Fokus des Projekts auf der bakteriellen Transkriptomik und Einzelzell-Sequenzierung.

Prinzipien erforschen und übertragen

Das Team fokussiert sich zunächst auf UPEC, dabei sollen aber auch grundlegende Eigenschaften und Wirkungsprinzipien der Persistenz beschrieben werden. Diese könnten dann in Abhängigkeit vom Infektionsgeschehen übertragen werden. Perspektivisch kann dieses Vorgehen auch zur Therapie von anderen bakteriellen Krankheiten verwendet werden.

„Antibiotikaresistenzen sind eine der großen Herausforderungen der Infektionsforschung. Umso wichtiger ist es, dass wir uns im Wettlauf zwischen Medizin und Krankheitserregern weiterhin behaupten. Dieses internationale und multidisziplinäre Forschungsprojekt schafft neues Grundlagenwissen, auf dessen Basis neuartige Therapien gegen bakterielle Krankheiten entwickelt und Resistenzen bekämpft werden können“, betont IMIB-Direktor Jörg Vogel die Bedeutung des Projekts.

Weblinks

IMIB Würzburg

Projektseite Michiels Lab, KU Leuven

Förderprogramm EOS

Kontakt

Prof. Dr. Jörg Vogel, Direktor IMIB, Universität Würzburg, T +49 931 31-82576, joerg.vogel@ uni-wuerzburg.de 

einBlick - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 29. März 2022

Schlüsselstadien im Lebenszyklus eines Virus können zentrale Angriffspunkte für Medikamente und Therapien darstellen. Ziel der Grundlagenforschung ist es daher, diese Prozesse auf molekularer Ebene zu verstehen und beeinflussen zu können. Ein besonderes Merkmal des HI-Virus ist es, dass es zwei Kopien seines Erbguts enthält. Während einer Infektion werden diese in einem Dimerisierung genannten Vorgang miteinander verbunden, um daraus ein neues Viruspartikel herzustellen. Außerdem wird die Dimerisierung damit in Verbindung gebracht, dass ein neu produziertes Viruspartikel in einer Proteinhülle verpackt wird. Erst dadurch entsteht ein vollständiges, infektiöses neues Teilchen, und das Virus hat sich erfolgreich vermehrt (repliziert).

Anordnung der RNA entscheidend 

Im Fachmagazin Nature Structural and Molecular Biology beschreiben Forscher:innen des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) – einer Einrichtung des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg – sowie des Robert Koch-Instituts (RKI) in Berlin jetzt eine neuartige Technologie, mit deren Hilfe sie diese Prozesse genau untersuchen können. Genannt FARS-seq (von engl. Functional Analysis of RNA Structure), hilft ihre Methode, Regionen des HIV-1-Genoms zu identifizieren, die für die Dimerisierung und Produktion der Virenhülle wichtig sind.

„Die Idee, dass die Dimerisierung eine Voraussetzung für die Verpackung des Virus vom Typ HIV-1 ist, besteht schon seit langem in der Forschung. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen waren bislang jedoch unklar. Unsere Studie liefert diese Details in hoher Auflösung, sodass ein gezieltes Eingreifen möglich wird“, erläutert Juniorprofessor Redmond Smyth, Initiator der Studie und Forschungsgruppenleiter am HIRI.

Liqing Ye forscht am HIRI im Labor von Smyth und ist Erstautorin der aktuellen Studie. Sie ergänzt: „Wir konnten zeigen, dass das HIV-1-Erbgut zwei verschiedene RNA-Konformationen aufweist. Nur eine davon hat die Merkmale, die es braucht, um die Virushülle herzustellen. Bei der zweiten Anordnung verbleibt die RNA in der Wirtszelle und produziert dort neue virale Proteine. Diese beiden Konformationen wirken daher wie ein molekularer Schalter, der das Schicksal der viralen RNA und damit der Virusreplikation lenkt.“

Die Wissenschaftler:innen haben Sequenzen mit einer Auflösung von einem Nukleotid identifiziert, die das Gleichgewicht zwischen diesen beiden RNA-Konformationen regulieren. Ihre Studie verdeutlicht, wie die Bindung viraler Faktoren an diese Regionen genutzt werden kann, um den Zusammenbau des Virus gezielt zu steuern oder zu stören. 

„Wir hoffen, diese neuen Erkenntnisse für RNA-basierte antiretrovirale Medikamente oder verbesserte Gentherapievektoren nutzen zu können“, sagt Redmond Smyth vom Würzburger Helmholtz-Institut. In Folgestudien wolle man jetzt untersuchen, ob die Beobachtungen auch bei anderen Stämmen des HI-Virus Bestand haben.  

Über HIV

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) zählt zur großen Familie der Retroviren. Diese sind behüllt, und ihre Erbinformation besteht aus Ribonukleinsäuren (RNA, von engl. ribonucleic acid). Charakteristisch für Retroviren wie HIV ist es, dass die viralen Partikel jeweils aus zwei Kopien des RNA-Genoms bestehen. Bislang sind zwei Virustypen bekannt, die den Menschen infizieren: HIV-1 und HIV-2. Vorliegende Studie befasst sich mit HIV-1 – der Variante, die mehr als 90 Prozent aller Infektionen ausmacht.

Originalpublikation

Short and long-range interactions in the HIV-1 5’UTR regulate genome dimerization and packaging. Ye L, Gribling-Burrer AS, Bohn P, Kibe A, Börtlein C, Ambi UB, Ahmad S, Olguín-Nava M, Smith M, Caliskan N, von Kleist M, Smyth RP (2022). Nature Structural and Molecular Biology. DOI: 10.1038/s41594-022-00746-2

Pressefoto 

Die komplette Medieninformation inkl. Pressefoto zum Download können Sie hier einsehen (Link zur HIRI-Webseite).

© für das Foto: HIRI / Britta Grigull

BU: Dem HIV-Lebenszyklus auf der Spur: Das HIRI-Team (Jun.-Prof. Redmond Smyth, korrespondierender Autor, und Liqing Ye, Erstautorin (vorne/Mitte) mit dem HIRI-Team der HIV-Studie)

HIRI-Medieninformation vom 28. März 2022

Kliniken aus Unterfranken warnen nachdrücklich vor einer weiteren Belastung des regionalen Gesundheitssystems. Grund dafür sind immer neue Höchststände an Corona-Patienten und auch beim Ausfall von Personal aufgrund von Isolationspflicht und Krankheit. Alleine an der Uniklinik Würzburg gab es in dieser Woche einen neuen Höchststand mit bis zu 70 Patienten, die einen positiven SARS-CoV-2-Nachweis hatten. Am Klinikum Würzburg Mitte (KWM) wurden bis zu 50 Covid-Patienten versorgt.

Viele Kliniken erleben gerade in den letzten Wochen eine Dauerbelastung des Personals, die es in dieser Form seit Beginn der Pandemie nicht gegeben habe. Daher müssen weiterhin planbare Behandlungen verschoben werden, auch ambulante Untersuchungen werden zum Teil kurzfristig abgesagt aufgrund des massiven Personalausfalls in den Kliniken.

Mit Blick auf die anstehenden Lockerungen und die weiter steigenden Inzidenzen appellieren mehrere Kliniken und Einrichtungen gemeinsam: Die öffentlichen Präventionsmaßnahmen müssen fortgeführt werden, bis eine Trendwende bei den Infektionen erkennbar ist.

Gemeinsame Presseinformation von Klinikum Würzburg Mitte, Main-Klinik Ochsenfurt und Universitätsklinikum Würzburg 

Am Samstag, den 2. April 2022, findet in der Würzburger tectake Arena der 20. Berufsinformationstag (BIT) statt. Bei der von den Würzburger Wirtschaftsjunioren veranstalteten Ausbildungsmesse präsentieren sich am Stand 5 die Staatlichen Berufsfachschulen für Medizinisch-technische Assistentinnen und Assistenten, Hebammen, Massage und Pflege. Außerdem stellt sich dort die Schule für Anästhesietechnische und Operationstechnische Assistentinnen und Assistenten vor. 

Am Stand 6 berät das Uniklinikum Würzburg (UKW) über seine abwechslungsreichen Ausbildungsberufe in den Bereichen Küche, Handwerk, Tierpflege, IT und Verwaltung. 

Das Uniklinikum Würzburg ist der einzige Maximalversorger Mainfrankens und der größte Arbeitgeber Würzburgs. Die Standteams freuen sich auf einen spannenden Messetag mit zahlreichen interessierten Besuchern. Der BIT 2022 geht von 8:30 bis 17:45 Uhr.

Am 8. März dieses Jahres veröffentlichte das Magazin „Stern“ in der Sonderausgabe „Gute Ärzte für mich“ eine Liste von deutschlandweit mehr als 4200 empfehlenswerten Ärztinnen und Ärzten in insgesamt 105 Fachgebieten. Das Uniklinikum Würzburg ist dort mit folgenden 32 Medizinerinnen und Mediziner vertreten:

• Prof. Dr. Ute-Susann Albert: Brustkrebs
• Prof. Dr. Andreas Buck: Nuklearmedizin
• Prof. Dr. Jürgen Deckert: Angststörungen 
• Prof. Dr. Hermann Einsele: Leukämien und Lymphome
• Prof. Dr. Martin Fassnacht: Endokrinologie
• Dr. Kai Fehske: Kreuzband und Meniskus, Sportorthopädie
• Prof. Dr. Michael Flentje: Radioonkologie
• Prof. Dr. Christoph-Thomas Germer: Gastrointestinale Tumoren, Viszeralchirurgie
• Prof. Dr. Christoph Härtel: Neonatologie
• Prof. Dr. Rudolf Hagen: Kopf-Hals-Tumoren
• Prof. Dr. Stefanie Hahner: Endokrinologie
• Prof. Dr. Jost Hillenkamp: Retinachirurgie
• Prof. Dr. Gabriel Krastl: Ästhetische Zahnheilkunde
• Dr. Jürgen Krauß: Hirntumoren
• Prof. Dr. Hubert Kübler: Urologische Tumoren
• Prof. Dr. Dr. Alexander Kübler: Implantologie, Kopf-Hals-Tumoren
• PD Dr. Martin Lauer: Alzheimer
• Prof. Dr. Rainer Leyh: Herzchirurgie
• Prof. Dr. Johannes G. Liese: Infektiologie
• Prof. Dr. Rainer H. Meffert: Unfallchirurgie
• Prof. Dr. Alexander Meining: Invasive Gastroskopie
• Prof. Dr. Martin Nentwich: Strabologie
• PD Dr. Florian Seyfried: Adipositaschirurgie
• Prof. Dr. Claudia Sommer: Diabetische Polyneuropathie
• Prof. Dr. Angelika Stellzig-Eisenhauer: Kieferorthopädie
• Prof. Dr. Hans-Peter Tony: Rheumatologie
• Prof. Dr. Axel Trautmann: Neurodermitis
• Prof. Dr. Birgitt van Oorschot: Palliativmedizin
• Prof. Dr. Jens Volkmann: Parkinson
• Prof. Dr. Christoph Wanner: Hypertonie, Lipidologie
• Prof. Dr. Johannes Wirbelauer: Neonatologie
• Prof. Dr. Achim Wöckel: Brustkrebs

Über die Stern-Ärzteliste

Kriterien bei der Erstellung der Liste sind Arzt- und Patientenempfehlungen, klinische Studien und Publikationen. Das Magazin präsentiert die Ärzteliste in Zusammenarbeit mit dem unabhängigen Recherche-Institut Munich Inquire MediaA (MINQ).