Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation: 
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046  Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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Umfangreiche Versuche in diesem Bereich zielen darauf ab, die Schlüsselelemente von CAR-T-Zell-Produkten für die Therapie zu optimieren, darunter Antigenspezifität und -affinität, metabolische Fitness, phänotypische Stabilität und Herstellung. Jüngste Bemühungen im Bereich der Transkriptom- und Epigenom-Profilierung sowie hochdurchsatzfähige funktionelle Screening-Methoden haben neue Klassen von Zielmolekülen, Bindemitteln und Mechanismen identifiziert, die genutzt werden können. Fortschritte in der Genbearbeitung und -übertragung bieten Möglichkeiten, diese Strategien in klinische Studien umzusetzen. 

Im Rahmen eines internationalen Gemeinschaftsprojekts stellten Forschende in einer Übersichtsarbeit dar, welche T-Zell-Engineering-Ansätze das Potenzial haben, das Tumormikromilieu gezielt umzuprogrammieren und zu überwinden. Das Ziel: intelligentere CAR-T-Zellen, die auch in schwierigen Tumorumgebungen wirksam bleiben. Vom Universitätsklinikum Würzburg war ein Team rund um Michael Hudecek und Maik Luu federführend beteiligt.

Der Artikel ist das Ergebnis einer gemeinsamen Arbeit der EU-geförderten Konsortien SmartCAR-T und T2EVOLVE, die darauf abzielen, TME-reaktive CAR-T-Zellen zu entwickeln und den Zugang zu T-Zell-Therapien zu beschleunigen. 

Publikation
Tham T. Nguyen, Patrick Ho, Sarah Staudt, Celine Gregoire, Kai Ziegler-Martin, Megane Jassin, Alix Block, Michael Hudecek, J. Joseph Melenhorst, Jo Caers & Maik Luu. Fine tuning towards the next generation of engineered T cells. Nat. Biomed. Eng 9, 1610–1631 (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01492-8 

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in Cell Reports Medicine (Cell Press), hat ein UKW-Team gemeinsam mit weiteren Partnern öffentliche Genexpressionsdaten untersucht. Dabei zeigte sich, dass hohe ROR2-Werte bei sechs verschiedenen Krebsarten, darunter Gehirn-, Schilddrüsen-, Magen-, Blasen- und Nierenkrebs, mit einer verkürzten Überlebenszeit der Patienten und Patientinnen zusammenhängen.

Auf Grundlage dieser Erkenntnisse entwickelte das Forschungsteam ROR2-spezifische CAR-T-Zellen, die in präklinischen Modellen hohe Wirksamkeit gegen das Multiple Myelom zeigten. Auch bei Nierenkrebs erwiesen sich die ROR2-CAR-T-Zellen in vitro und in vivo als effektiv, ohne dabei gesundes Gewebe anzugreifen.

Diese Ergebnisse bestätigen ROR2 als innovatives und sicheres Ziel für die CAR-T-Zelltherapie. Eine erste klinische Studie am Menschen mit ROR2-CAR-T-Zellen ist bereits in Vorbereitung und soll Anfang 2026 starten.

Publikation: 
Justus Weber, Michael Rade, Josefine Michael, Liz Therese Tony, Fabian Freitag, Peter Spieler, Claudia Müller, Charis Kalogirou, Laura Mainz, Jörg Lehmann, Robert Klopfleisch, Mathias T. Rosenfeldt, Sophia Danhof, K. Martin Kortüm, Ulrike Köhl, Hermann Einsele, Christoph Rader, Kristin Reiche, Thomas Nerreter, Michael Hudecek. ROR2-specific CAR T cells are effective against hematologic and solid tumors and well tolerated in mice. Cell Reports Medicine, October 21, 2025.   doi: 10.3389/fimmu.2025.1601670
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00473-2 

Die Erkrankung wird durch Mutationen im MYH9-Gen verursacht, die zu vergrößerten, funktionell eingeschränkten Blutplättchen (Thrombozyten) und einer erhöhten Blutungsneigung führen.

Bisherige Therapien zielen vor allem auf die Erhöhung der Thrombozytenzahl oder die Hemmung der Fibrinolyse ab. In dieser Arbeit präsentieren die Autoren eine alternative, Thrombozyten-spezifische, antikörperbasierte Therapieoption für die MYH9-assoziierte Erkrankung, mit der funktionelle Defizite der Hämostase gezielt korrigiert werden können. Aufbauend auf früheren Arbeiten zur Rolle des Thrombozytenrezeptors Glykoprotein V (GPV) untersuchten sie, ob die Blockade der Thrombin-vermittelten GPV-Spaltung die Hämostase verbessern kann. 

In mehreren Mausmodellen der MYH9-Erkrankung führte die Hemmung der GPV-Spaltung zu einer beschleunigten und verstärkten Fibrinbildung unter Flussbedingungen sowie zu deutlich verkürzten Blutungszeiten in vivo. Bemerkenswert ist, dass dieser Effekt unabhängig von einer Erhöhung der Thrombozytenzahl auftrat. 

Die Ergebnisse zeigen, dass die gezielte Modulation der GPV-Spaltung einen vielversprechenden, Thrombozyten-spezifischen Therapieansatz darstellt. Perspektivisch könnte dieser Ansatz nicht nur für erbliche Thrombozytenerkrankungen, sondern auch bei erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen klinisch relevant sein.

Publikation
Patricia Öftering, Juliane Baumann, Sarah Beck, Andreas Greinacher, Bernhard Nieswandt, Markus Bender. Blocking platelet glycoprotein V cleavage reduces bleeding in mouse models of MYH9-related disease. Haematologica. 2025 Dec 1;110(12):3099-3103.
doi: 10.3324/haematol.2025.287542

Calcium ist ein zentraler Botenstoff für zahlreiche zelluläre Prozesse und spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von Blutplättchen sowie bei deren Aktivierung. Trotz seiner Bedeutung war bislang unklar, wie lokale, subzelluläre Calcium-Ereignisse diese Prozesse gezielt beeinflussen, da geeignete experimentelle Werkzeuge fehlten. Mithilfe eines neu entwickelten, besonders calciumleitfähigen lichtaktivierbaren Ionenkanals, ChR2 XXM2.0, konnten die Arbeitsgruppen dieses methodische Hindernis überwinden. Durch gezielte Lichtimpulse ließ sich der Calcium-Einstrom in ausgewählten Bereichen einzelner Zellen präzise auslösen.

Die Experimente zeigten, dass lokale Calcium-Signale eine gerichtete Polarisation von Megakaryozyten auslösen. Diese Polarisation gilt als entscheidender Schritt, damit Megakaryozyten ihre Ausläufer in die Blutgefäße des Knochenmarks ausrichten und dort Blutplättchen freisetzen können. Der Prozess erwies sich als abhängig von dem kontraktilen Protein Myosin IIA, dem Fibrinogenrezeptor Integrin αIIbβ3 sowie dem Signalprotein Cdc42, das für die Ausbildung von Zellpolarität bekannt ist. 

Ein weiterer zentraler Befund ist die erstmalige optogenetische Manipulation der anukleären Blutplättchen. In einer neu entwickelten transgenen Mauslinie konnte durch Licht gezielt Calcium-Einstrom in einzelnen Blutplättchen ausgelöst werden, was zur Aktivierung prokoagulatorischer Eigenschaften wie der Exposition von Phosphatidylserin und P-Selektin führte. Damit demonstriert diese Studie, dass selbst kernlose Zellen funktionell mit optogenetischen Methoden gesteuert werden können. 

Die Arbeit liefert nicht nur neue Einblicke in die Rolle von Calcium bei der Blutplättchenbildung und -aktivierung, sondern stellt auch ein vielseitiges Werkzeug bereit, das künftig die Untersuchung subzellulärer Calcium-Signale in vielen weiteren Zelltypen ermöglichen dürfte.

Publikation: 
Yujing Zhang, Jing Yu-Strzelczyk, Dmitri Sisario, Rebecca Holzapfel, Zoltan Nagy, Congfeng Xu, Chengxing Shen, Georg Nagel, Shiqiang Gao & Markus Bender. Optogenetic induction of subcellular Ca²⁺ events in megakaryocytes and platelets using a highly Ca²⁺-conductive channelrhodopsin. Commun Biol 8, 1433 (2025). https://doi.org/10.1038/s42003-025-08924-w

Das Phäochromozytom und das Paragangliom sind gutartige Wucherungen in der Nebennierenrinde bzw. in den Nebennierenmark-Zellen. Diese Tumoren produzieren häufig Hormone, die den Blutdruck stark steigern, und sind schwierig zu kontrollieren, wenn sie sich bereits ausgebreitet haben. Die meisten Fälle von metastasiertem Phäochromozytom und Paragangliom werden durch eine Fehlregulation des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α) verursacht. Belzutifan kann bei Patienten mit bestimmten Blutkrankheiten die Wirkung von Tumoren verringern.

Die Ergebnisse zeigen, dass rund ein Viertel der insgesamt 72 Patientinnen und Patienten, die an der Studie teilnahmen, eine deutliche Tumorverkleinerung erlebte und 85 % der Teilnehmenden zumindest ein dauerhaftes Stillstehen der Krankheit erreichten – also ohne Fortschreiten über längere Zeit stabil blieben. Die mediane Ansprechdauer betrug 20,4 Monate mit einer medianen progressionsfreien Überlebensdauer von 22,3 Monaten. Nach zwei Jahren lebten noch etwa 76 % der Teilnehmenden.

Ein weiterer interessanter Befund war, dass bei einem Drittel derjenigen, die Bluthochdruckmedikamente benötigten, die Dosis nach Beginn der Behandlung deutlich reduziert werden konnte – ein Hinweis darauf, dass Belzutifan auch den hormonellen Einfluss der Tumoren günstig beeinflusst. 

Nebenwirkungen traten häufig auf – fast alle Teilnehmenden (11%) berichteten über unerwünschte Effekte. Acht Teilnehmer hatten behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen. Allerdings sind diese Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten, die für das metastasierte Phäochromozytom eingesetzt werden, eher weniger beeinträchtigend. 

Insgesamt deutet diese Studie darauf hin, dass Belzutifan eine wirksame und dauerhafte Behandlungsoption für Menschen mit fortgeschrittenem Phäochromozytom oder Paragangliom sein kann, für die es bislang nur begrenzt wirksame Therapien gab.

Publikation
Camilo Jimenez, Mikkel Andreassen, Alice Durand, Sophie Moog, Andrew Hendifar, Staffan Welin, Francesca Spada, Rohini Sharma, Edward Wolin, Joseph Ruether, Rocio Garcia-Carbonero, Martin Fassnacht, Jaume Capdevila, Jaydira Del Rivero, Othon Iliopoulos, Olivier Huillard, Raymond Jang, Knut Mai, Elena Artamonova, Andreas Hallqvist, Tobias Else, Amos Odeleye-Ajakaye, Alexander Gozman, Girish S Naik, Alfredo Berruti 26; LITESPARK-015 Investigators. Belzutifan for Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2504964. Epub 2025 Oct 18. PMID: 41124218.
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Ein möglicher Kandidat hierfür, das Agouti-related Peptide (AgRP), ein appetitanregendes Neuropeptid des Hypothalamus, wird auch von der Nebenniere produziert. Seine Expression in Nebennierentumoren war jedoch bislang unklar. 

In einer groß angelegten Würzburger Querschnittsanalyse untersuchte ein Team der Endokrinologie die AgRP-Spiegel in Gewebe und Plasma von Patientinnen und Patienten mit ACC, gutartigen Nebennierentumoren (Adenome) und anderen malignen Erkrankungen.

Dabei zeigte sich, dass bei Patientinnen und Patienten mit ACC im Vergleich zu Adenomen und anderen Krebsarten deutlich höhere AgRP-Werte gemessen wurden, sowohl im Tumorgewebe als auch im Blut.

Besonders interessant war, dass hohe AgRP-Werte eng mit der Tumorlast zusammenhingen: Je größer der Tumor oder je mehr Metastasen vorhanden waren, desto höher war auch der AgRP-Spiegel im Blut. Außerdem hatten Betroffene mit erhöhten AgRP-Werten insgesamt eine schlechtere Prognose – die Erkrankung schritt schneller voran und die Überlebenszeit war kürzer.

Die starke Assoziation mit der Tumorlast und der Prognose unterstreicht das Potenzial von AgRP als Biomarker bei ACC, um den Schweregrad der Erkrankung besser einzuschätzen, Therapien gezielter zu planen und möglicherweise auch in der Tumornachsorge. Weitere Studien sind allerdings notwendig und bereits in Planung, bevor dieser Marker routinemäßig in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann.

Publikation
Mario Detomas, Lisa R Kagan, James F H Pittaway, Marc P Schauer, Simon Kloock, Niklas Geiger, Otilia Kimpel, Martin Fassnacht, Barbara Altieri, Ulrich Dischinger, Agouti-related peptide: a promising prognostic biomarker in adrenocortical carcinoma. Results from a large single-centre cross-sectional analysis, European Journal of Endocrinology, Volume 193, Issue 5, November 2025, Pages 604–612, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf226