Deshalb vermuten Forschende – allen voran Dr. Lisa Harder-Rauschenberger und Prof. Dr. Chi Wang Ip aus der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW – dass zusätzlich ein „zweiter Auslöser“ nötig ist, damit die Krankheit entsteht. 

In ihrem Übersichtsartikel, der im Journal „Movement Disorders“ erschienen ist, fassen sie die aktuelle Forschung zusammen, die zeigt, dass Verletzungen von Nerven oder des Rückenmarks ein solcher zweiter Auslöser sein könnten. Solche Schädigungen verändern nicht nur das betroffene Gewebe, sondern auch die Art und Weise, wie Gehirn, Rückenmark und peripheres Nervensystem miteinander kommunizieren. Dabei spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle und es kommt zu Umbauprozessen im Nervensystem. Diese sollen eigentlich dabei helfen, die Verletzung zu kompensieren. Manche dieser Veränderungen können jedoch dazu führen, dass sich Bewegungsabläufe dauerhaft verändern und eine Dystonie ausgelöst oder verschlimmert wird. Harder-Rauschenberger und Ip heben zukünftige Herausforderungen und potenzielle therapeutische Implikationen dystonieauslösender Nerven- und Rückenmarksverletzungen hervor. Ein besseres Verständnis des Zusammenspiels zwischen Nervenverletzung, Rückenmarksverletzung, Neuroinflammation und Dystonie könnte den Weg für neue therapeutische Strategien ebnen. 

Hier geht es zum Interview mit der Autorin Dr. Lisa Harder-Rauschenberger und dem Autor Prof. Dr. Chi Wang Ip zur Rolle von peripheren Nerventraumen und Rückenmarksverletzungen als Auslöser einer Dystonie. 

Publikation:
Lisa Harder-Rauschenberger, Chi Wang Ip. The Second Hit Hypothesis in Animal and Human Dystonia: The Role of Peripheral Nerve Trauma and Spinal Cord Injury. Movement Disorders. October 2025. https://doi.org/10.1002/mds.70087

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260

In einer Studie des UKW, des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI und des Universitätsklinikums Leipzig wurden 78 Patienten vor und kurz nach der CAR-T-Infusion untersucht, um Biomarker zu finden, die solche Risiken vorhersagen können. Diese wurde im Fachjournal Hemasphere veröffentlicht.

Es zeigte sich, dass eine gestörte Funktion des Gefäßsystems (Endothel) und ein überaktiviertes Immunsystem besonders wichtige Risikofaktoren sind. Patientinnen und Patienten mit erhöhten Werten der Marker sVCAM-1 und sIL-2R vor der Therapie hatten eine schlechtere Überlebensrate, eine verzögerte Erholung der weißen Blutkörperchen, häufiger schwere Infektionen und die CAR-T-Zellen vermehrten sich im Körper weniger gut. Die Ergebnisse zeigen, dass diese beiden Marker unabhängig von anderen klinischen Faktoren genutzt werden können, um das Risiko für Komplikationen besser einzuschätzen.

Die Studie ist Teil der Arbeit des europäischen IMI imSAVAR-Konsortiums und bringt das Team einen Schritt näher daran, die Sicherheit neuer Immuntherapien weiter zu verbessern.

Publikation: 
Scheller L, Zhou X, Loeffler-Wirth H, Kreuz M, Kadel SK, Schimanski S, Schulze H, Ruckdeschel A, Eisele F, Konetzki V, Jornet Culubret M, Merz M, Mersi J, Waldschmidt J, Danhof S, Köhl U, Kortüm KM, Rasche L, Einsele H, Düll J, Topp MS, Hudecek M, Reiche K, Alb M. Endothelial dysfunction and proinflammatory state determine severe hematotoxicity and inferior outcome of CAR-T therapy. Hemasphere. 2025 Dec 8;9(12):e70267. doi: 10.1002/hem3.70267. PMID: 41368079; PMCID: PMC12684805.
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In einer Studie des Uniklinikums Leipzig mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI und der Uniklinik Würzburg mit 61 Patientinnen und Patienten, die entweder idecabtagene vicleucel (Ide-cel) oder ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) erhielten, wurde mittels Einzellzellsequenzierung zu mehreren Zeitpunkten vor und nach der CAR-T Zelltherapie das Therapieansprechen untersucht. Hier zeigte sich, dass Cilta-cel deutlich bessere Behandlungsergebnisse erzielt: Mehr Patientinnen und Patienten erreichten eine vollständige Remission und die Zeit ohne Krankheitsfortschreiten war länger. Die Studie wurde in Cancer Cell (Cell Press) veröffentlicht.

Analysen einzelner Blutzellen zeigten, dass Cilta-cel mit einer Vermehrung spezieller CD4⁺ CAR-T-Zellen einhergeht, die sowohl mit einem guten Therapieergebnis als auch mit immunbedingten Nebenwirkungen verbunden sind. Bei Patientinnen und Patienten ohne vollständige Remission zeigten CD8⁺ T-Zellen dagegen eine eingeschränkte Funktion. Außerdem exprimieren bestimmte Immunzellen, sogenannte plasmazytoide dendritische Zellen, besonders viel BCMA, und gezielte BCMA-Therapien könnten einen neuen Ansatz für die Behandlung einer von diesen Zellen ausgehenden Leukämie darstellen.

Schließlich zeigte sich, dass ein stärkerer Abfall von löslichem BCMA im Blut mit einer besseren CAR-T-Zell-Aktivität und entzündlichen Reaktionen einhergeht. Die Ergebnisse geben damit wichtige Einblicke, welche zellulären Mechanismen die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von BCMA-gerichteten Immuntherapien bestimmen.

Publikation:
Rade M, Fandrei D, Kreuz M, Seiffert S, Grahnert A, Friedrich M, Wiemers T, Born P, Fischer L, Weidner H, Hofbauer LC, Baber R, Wang SY, Bach E, Hoffmann S, Scolnick J, Friedrich M, Keramati F, Brazda P, Sebestyen Z, Kuball J, Alb M, Scheller L, Hudecek M, Einsele H, Metzeler KH, Herling M, Herling CD, Jentzsch M, Franke GN, Boldt A, Köhl U, Platzbecker U, Vucinic V, Reiche K, Merz M. A longitudinal single-cell atlas to predict outcome and toxicity after BCMA-directed CAR T cell therapy in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Dec 4:S1535-6108(25)00490-8. doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.014. Epub ahead of print. PMID: 41349540.
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Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation: 
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046  Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation: 
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046  Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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Umfangreiche Versuche in diesem Bereich zielen darauf ab, die Schlüsselelemente von CAR-T-Zell-Produkten für die Therapie zu optimieren, darunter Antigenspezifität und -affinität, metabolische Fitness, phänotypische Stabilität und Herstellung. Jüngste Bemühungen im Bereich der Transkriptom- und Epigenom-Profilierung sowie hochdurchsatzfähige funktionelle Screening-Methoden haben neue Klassen von Zielmolekülen, Bindemitteln und Mechanismen identifiziert, die genutzt werden können. Fortschritte in der Genbearbeitung und -übertragung bieten Möglichkeiten, diese Strategien in klinische Studien umzusetzen. 

Im Rahmen eines internationalen Gemeinschaftsprojekts stellten Forschende in einer Übersichtsarbeit dar, welche T-Zell-Engineering-Ansätze das Potenzial haben, das Tumormikromilieu gezielt umzuprogrammieren und zu überwinden. Das Ziel: intelligentere CAR-T-Zellen, die auch in schwierigen Tumorumgebungen wirksam bleiben. Vom Universitätsklinikum Würzburg war ein Team rund um Michael Hudecek und Maik Luu federführend beteiligt.

Der Artikel ist das Ergebnis einer gemeinsamen Arbeit der EU-geförderten Konsortien SmartCAR-T und T2EVOLVE, die darauf abzielen, TME-reaktive CAR-T-Zellen zu entwickeln und den Zugang zu T-Zell-Therapien zu beschleunigen. 

Publikation
Tham T. Nguyen, Patrick Ho, Sarah Staudt, Celine Gregoire, Kai Ziegler-Martin, Megane Jassin, Alix Block, Michael Hudecek, J. Joseph Melenhorst, Jo Caers & Maik Luu. Fine tuning towards the next generation of engineered T cells. Nat. Biomed. Eng 9, 1610–1631 (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01492-8