Bortezomib-induzierte Polyneuropathie

Eine der am häufigsten zur Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzten Substanzen ist der Proteasom-Inhibitor Bortezomib. Er hemmt in den Krebszellen die Aktivität bestimmter Eiweißkomplexe und damit auch das Tumorwachstum. Eine der bekannten Nebenwirkungen ist die periphere Neuropathie, die sich als taubes Gefühl, Kribbeln bis hin zu starken Schmerzen in den oberen und unteren Extremitäten manifestiert. Warum es zu dieser Nebenwirkung bei einigen Patientinnen und Patienten kommt, ja sogar chronisch werden kann, ist nicht bekannt.

Forschungsziel

Im Projekt 1 der KFO 5001 sollen in Längsschnitt- und Querschnittsstudien die Entstehungs- und Rückbildungsmuster der Nervenschmerzen von Patientinnen und Patienten analysiert werden, die aufgrund eines multiplen Myeloms mit Bortezomib behandelt wurden. In die Untersuchung fließen die individuell genetische Veranlagung, Veränderungen der mRNA und der Barriereproteine ein, die in der Zellmembran zum Schutz vor Nervenschäden liegen. Weiterhin sollen die Auswirkungen auf Mikrotubuli und Rezeptoren, wie etwa auf die sensiblen TRPV1-Schmerzrezeptoren in Hautnerven, beobachtet werden.

Durchführung

Mit innovativen strukturellen und funktionellen MRT-Methoden sollen die Veränderungen an menschlichen Nerven und Hinterwurzelganglien bei klinisch definierten Patientinnen und Patienten dargestellt und so die krankheitsspezifischen Ursachen der Schmerzentstehung entschlüsselt werden. Aus derselben Patientenkohorte fließt auch das soziale Umfeld und sein Einfluss auf das periphere Nervensystem in die Analyse mit ein. Parallel dazu werden entsprechende Tiermodelle zur Auflösung von Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bei Ratten, der Fruchtfliege Drosophila und Mäusen untersucht.

Das Gen PKNOX1 im Fokus

Konkret soll auch die Rolle des Gens PKNOX1 in seinen unterschiedlichen Erscheinungsformen und Varianten bei der Schmerzentstehung analysiert werden. In vorausgegangenen Studien hat sich herauskristallisiert, dass bestimmte Polymorphismen dieses Gens, das für die Regulation von Entzündungen mitverantwortlich ist, mit verstärkter Schmerzreaktion auf Bortezomib assoziiert sind. Deshalb will man im Labor mittels induzierter pluripotenter Zellen (hiPSCs) aus den Hautzellen Betroffener Neuronen züchten, um zu sehen, welche genetischen Polymorphismus zu welchen Veränderungen in den Nervenzellen führen.

Bedeutung

Das verbesserte Verständnis der Pathomechanismen der Bortezomib induzierten Polyneuropathie ist die Voraussetzung für einen zielgerichteten Einsatz dieses wichtigen Medikaments zur Behandlung des Multiplen Myeloms. Nicht wegen seiner Wirksamkeit, sondern aufgrund seiner schmerzhaften Nebenwirkungen wird der Wirkstoff nämlich oft abgesetzt. Neue Erkenntnisse sollen deshalb auch helfen, für Betroffene effiziente und möglicherweise personalisierte Strategien zur Linderung der Beschwerden zu entwickeln.

Forschungsteam P1

Leitung

Univ.-Prof. Dr. med. Martin Kortüm
Inhaber des Lehrstuhls für Translationale Myelomforschung
Universitätsklinikum Würzburg

Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Einsele
Klinikdirektor Medizinischen Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum Würzburg

Univ.-Prof. Dr. med. Claudia Sommer
Sprecherin von KFO 5001
Leitende Oberärztin der Neurologischen Klinik
Universitätsklinikum Würzburg

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Team

Dr. rer. nat. Umair Munawar, wissenschaftlicher Mitarbeiter

Dr. med. Xiang Zhou, Clinician Scientist

Nadine Cebulla, Doktorandin

Leon Flamm, Doktorand

Nicola Giordani, Doktorand

Johanna Güse, Doktorandin

Seungbin Han, Doktorand

Laura-Isabel Jähnel, Doktorandin

Calvin Terhorst, Doktorand

Annett Wieser, Doktorandin