Projekte der Klinischen Forschungsgruppe ResolvePain (KFO5001)
Top-down Methode: P1 bis P5
Da die Projektleiterinnen und Projektleiter der KFO nicht nur aus unterschiedlichen Einrichtungen, sondern sowohl aus der Grundlagenforschung als auch aus der Klinik stammen, sind durch diese interdisziplinäre Kooperation die besten Voraussetzungen für eine effiziente translationale Forschung gegeben. Diese wird aus zwei Richtungen angegangen: Die Projekte P1 bis P5 werden primär im Top-down-Prozess umgesetzt, bei dem die Patientinnen und Patienten Ausgangspunkt der Fragestellung sind. Es wird Probenmaterial gesammelt und analysiert. Anschließend werden Mechanismen am Tiermodell überprüft.
Bottom-up Prinzip: P6 bis P9
Die Projekte P6 bis P9 richten sich dagegen nach dem Bottom-up Prinzip. Erste Erkenntnisse werden dabei in Zellmodellen und Modellorganismen wie Fliegen und Nagetieren erworben, um im Folgenden auf die Patientinnen und Patienten übertragen zu werden. Für einen erfolgreichen Austausch von Informationen zwischen Klinik und Forschung treffen sich Projektleiterinnen und Projektleiter sowie PainScouts und Post docs bei gemeinsamen Jour Fixes, sowie beim PainScouts Training und den Hands-on Praktika.
Ziele, Mechanismen und Methoden
Im Rahmen der KFO 5001 werden verschiedene Mechanismen der Schmerzrückbildung untersucht: Vier Projekte beschäftigen sich dabei mit der verstärkten Aktivierung von antinozizeptiven Signalwegen zur Schmerzrückbildung. Bei zwei Projekten steht die Reduktion von Übererregbarkeit im Fokus der Untersuchungen, bei zwei weiteren die grundlegenden Mechanismen zur Unterstützung der Schmerzrückbildung mittels Wachstumsfaktoren. Mit speziellen Bildgebungsverfahren und Smartphoneabfragen wird der Schmerzverlauf kontrolliert.
Stärkung antinozizeptiver Signalwege
P1 – Bortezomib-induzierte Polyneuropathie
In diesem Projekt postulieren wir, dass die Schmerzauflösung bei Patientinnen und Patienten mit Neuropathie, die durch eine Therapie mit Bortezomib ausgelöst wurde, über eine Ausschüttung der entzündungshemmenden Zytokine gesteuert wird. In diesem Kontext ermitteln wir – nach der genauen klinischen Untersuchung der Patientinnen und Patienten – die genetische Veranlagung sowie Veränderungen im Blut und in der Haut, die Biomarker für den Krankheitsverlauf sein könnten.
P3 – Anti-Caspr2-Autoantikörper
Das Projekt P3 beschäftigt sich mit Autoantikörpern gegen Nervenstrukturen, die zunächst Nervenschmerzen hervorrufen, sich dann aber im Heilungsprozess über Immunmechanismen wieder zurückbilden. Deren genaue Wirkweise und ihr Einfluss insbesondere auf bestimmte Ionenkanäle der Spinalganglien wollen wir entschlüsseln.
P6 – Adhäsions-GPCR CIRL
Im Projekt P6 wird die Funktion von CIRL als ein sogenannter antinozizeptiver G-Protein gekoppelter Rezeptor auf der Zellmembran von Nervenzellen erforscht. CIRL kann durch mechanische Reize aktiviert werden. Deshalb wollen wir die detaillierten Mechanismen und Prozesse der schmerzlindernden Rolle von CIRL näher analysieren und herausfinden, wie man CIRL am besten aktivieren kann.
PZ – Zytokinsignatur und Lipidhomöostase
Das Service-Projekt Z umfasst die Identifikation der Zytokinsignatur im Blut und die Analyse der Lipidhomöostase. Aus den zentral gesammelten Bioproben und Daten sollen neue Untersuchungsmethoden etabliert sowie insbesondere für den Schmerzverlauf relevante und objektive Marker bestimmt werden.
Reduktion der Übererregbarkeit
P2 – Genetisch bedingte Neuropathien
Im Fokus von Projekt P2 stehen die krankhaften Nervenveränderungen bei Neurofibromatose (NF) als Beispiel für genbasierte Neuropathien. Die zugrundeliegenden Genmutationen führen im Tiermodell zur Übererregbarkeit von Schmerzrezeptoren.
P9 – ABC-Transporter ABCA1
Der Einfluss von Cholesterin, oxidierten Phoshpholipiden und den entsprechenden Transportproteinen auf die Schmerzrückbildung wird in Projekt P9 überprüft. Bekannt ist, dass oxidierte Phospholipide spezifische Ionenkanäle aktivieren und somit zur Erregung von Schmerzrezeptoren führen. Apolipoprotein-Bestandteile, also die Transporteiweiße der Fettmoleküle, können diesen Prozess unterbinden.
Stärkung von Netzwerken mit Wachstumsfaktoren
P7 – Netrin und Nervenbarrieren
In Projekt 7 steht die Versiegelung der Blut-Nerven-Barriere, die durch den endogenen Wachstumsfaktor Netrin-1 verursacht wird, als Voraussetzung für die Schmerzrückbildung im Fokus. Wir untersuchen die regenerative Wirkung von Netrin auf undichte Barrieren, welche die Nerven schützen, sowie die therapeutische Anwendbarkeit von Netrin bei Nervenschmerzen.
P8 – Neurotrophe Faktoren
In Projekt P8 wird der Einfluss von Nervenwachstumsfaktoren auf die Eiweißsynthese im Axon in der Rückbildungsphase von Schmerzen untersucht. Das wiederum nimmt Einfluss auf die Erregbarkeit der Nervenzelle. Es soll nun ermittelt werden, welche Botenstoffe und welche Veränderungen in der von Boten-RNA (mRNA) dabei ausschlaggebend sind.
Kontrolle schmerzauflösender Netzwerke
P5 – Rolle des sozialen Umfelds auf Schmerz
In Projekt P5 steht der Einfluss des sozialen Umfelds und entsprechende Veränderungen im Gehirn auf Schmerzempfindung und Schmerzrückbildung im Fokus. Zudem werden schmerzauflösende Netzwerke mittels Top-down Kontrolle evaluiert. Über Smartphone-Befragung versuchen wir das Sozialleben Betroffener zu erfassen und stellen es dem subjektiven Schmerzempfinden gegenüber.
Mercator Fellow – Bildgebende Verfahren
In Zusammenarbeit mit Prof. Paul Geha MD von der Universität Rochester werden Veränderungen im Gehirn von Patientinnen und Patienten bei chronischen Schmerzzuständen mittels bildgebender Verfahren untersucht. In der Langzeitbeobachtung kann das der Gruppe der Schmerzrückbildung oder der Schmerzpersistenz zugeordnet werden und es können darüber hinaus Biomarker oder Prädiktoren gefunden werden.
