Aufnahme von senorischen Neuronen

Funktion des Adhäsions-GPCR CIRL bei Schmerzempfindung und Schmerzlinderung

Gibt es neue Moleküle aus der Gruppe der Mechanosensoren, die die Rückbildung von Nervenschmerzen fördern? Dieser Frage geht unsere Forschungsgruppe im Projekt 6 der KFO 5001 nach. Die mit neuen technischen und genetischen Verfahren an der Fruchtfliege gewonnenen Erkenntnisse sollen in präklinischen Modellen und in Patientenproben in ihrer Bedeutung für den Menschen überprüft werden.

CIRL

Im Fokus unseres Interesses steht der Rezeptor CIRL– gleichermaßen als ADGRL oder Latrophilin bezeichnet, der nach jüngsten Erkenntnissen eine Rolle bei der Schmerzlinderung spielt. Er gehört zur Gruppe sogenannter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCR) vom Adhäsionstyp. Dies sind Rezeptoren, die auf der Zellmembran von Nervenzellen sitzen, nach mechanischer Aktivierung ihre Form ändern, dadurch eine Bindung mit einem Guanintriphosphat-bindenden Protein (kurz: G-Protein) eingehen können und dieses aktivieren. Das G-Protein wiederum moduliert die Weiterleitung von Signalen in das Zellinnere. Die antinozizeptiven GPCRs, zu denen CIRL zählt, hemmen nach Aktivierung entsprechend die Weiterleitung von Schmerzimpulsen und damit die Schmerzwahrnehmung.

Forschungsziel

Im Projekt 6 der klinischen Forschungsgruppe KFO sollen nun detailliertere Mechanismen und Prozesse von CIRL entschlüsselt und neue Erkenntnisse über seine Funktion im Zusammenhang mit Schmerzlinderung und Schmerzrückbildung gewonnen werden. Vor allem soll untersucht werden, wie über eine Aktivierung von CIRL möglicherweise den Schmerzsignalen, die bei Nervenschmerzen weitergeleitet werden, entgegen gesteuert werden kann.

Vorgehensweise 

Einerseits werden dazu Untersuchungen in der Fruchtfliege Drosophila durchgeführt, welche die grundsätzlichen molekularen Mechanismen aufklären. Andererseits sollen diese Erkenntnisse unmittelbar an Nagetieren mit sich zurückbildendem Nervenschaden sowie bei Patientinnen und Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndromvalidiert werden.

Moderne Techniken

Dazu stehen uns in Kooperation mit der Universität Leipzig hochmoderne Techniken einschließlich Optogenetik und Super-Resolution Mikroskopie zur Verfügung. Ferner erstellen wir einen genetischen Assay für die Rückbildung von Nervenschmerzen in der Fruchtfliege Drosophila. Hierbei werden durch das Einbringen von Mutationen wichtige Proteine identifiziert und auf ihr mechanisches Reizpotential analysiert. In der Fliege werden schmerzauslösende Nervenschäden durch das Chemotherapeutikum Bortezomib ausgelöst. Der Screen steht allen KFO-Projekten zur Verfügung, um neu entdeckte Kandidaten auf ihre Funktion in der Schmerzrückbildung hin zu testen. Dies gilt vor allem für Proteine, die evolutionär konserviert sind, also seit Urzeit gemeinsam sowohl in Fruchtfliege als auch Nager und Mensch vorkommen.

Bedeutung 

Körpereigene Schmerzlinderung ist bisher vor allem für Moleküle wie Serotonin oder Morphine nachgewiesen worden. Wenn aber auch CIRL durch mechanische Reize im Menschen aktiviert werden könnte, würden sich möglicherweise neue, nicht-medikamentöse Möglichkeiten der Schmerzbehandlung erschließen. Denkbar wären zum Beispiel physiotherapeutische Verfahren.

Forschungsteam P6

Leitung

Univ.-Prof. Dr. med. Heike Rittner
Wissenschaftliche Leitung von KFO5001
Leiterin des Schmerzzentrums des Universitätsklinikums Würzburg

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Robert J. Kittel
Institut für Biologie
Universität Leipzig

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Team

Dr. rer. nat. Jeremy Chen

Ricarda Hesse, Doktorandin

Adel Ben-Kraiem, Doktorand

Dr. rer. nat. Mareike Selcho

Mariam Atalla, Doktorandin

Liste ausgewählter Publikationen

Dannhäuser S, Lux TJ, Hu C, Selcho M, Chen JT, Ehmann N, Sachidanandan D, Stopp S, Pauls D, Pawlak M, Langenhan T, Soba P, Rittner HL, Kittel RJ (2020)
Antinociceptive modulation by the adhesion GPCR CIRL promotes mechanosensory signal discrimination
Elife. 2020 Sep 30;9:e56738. doi: 10.7554/eLife.56738.
Zur Publikation

Scholz N, Guan C, Nieberler M, Grotemeyer A, Maiellaro I, Gao S, Beck S, Pawlak M, Sauer M, Asan E, Rothemund S, Winkler J, Prömel S, Nagel G, Langenhan T, Kittel RJ (2017)
Mechano-dependent signaling by Latrophilin/CIRL quenches cAMP in proprioceptive neurons
Elife. 2017 Aug 8;6:e28360. doi: 10.7554/eLife.28360.
Zur Publikation

Scholz N, Gehring J, Guan C, Ljaschenko D, Fischer R, Lakshmanan V, Kittel RJ, Langenhan T (2015)
The adhesion GPCR latrophilin/CIRL shapes mechanosensation
Cell Rep. 2015 May 12;11(6):866-874. doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.008.
Zur Publikation

Kontakt

Portraitfoto von Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Robert J. Kittel

Univ.-Prof. Dr. rer. nat.
Robert J. Kittel

Leiter des Projekts Adhäsions-GPCR CIRL (P6)

+49 341-9736840

Portraitfoto: Univ.-Prof. Dr. med. Heike Rittner

Univ.-Prof. Dr. med.
Heike Rittner

Leiterin der Projekte Adhäsions-GPCR CIRL (P6) und Netrin (P7)

+49 931 201-30251

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