Neurotrophe Faktoren und Schmerzzustände in Nervenzellen

Verändert chronischer Schmerz die Aktivität von Genen und die genabhängige Synthese von Proteinen im Axon einer Schmerzfaser? Bei Neuropathien, also schmerzhaften Nervenentzündungen, wird über neurotrophe Faktoren wie Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und den Nervenwachstumsfaktor (NGF) die Funktion dieser sensorischen Nervenzellen verändert, sodass sich Schmerz chronifizieren kann. Beide Faktoren zählen zu den Neurotrophinen, deren Aufgabe die Stimulation von Wachstum und Vernetzung von Nervenzellen ist. Sie binden dabei an sogenannte Tyrosin Kinase Rezeptoren (TRK Rezeptoren) auf der Membranoberfläche der Nervenzelle und entfalten dadurch ihre Wirkung.

Unter deren kurz- oder längerfristiger Einwirkung auf die Nervenzelle kommt es jedoch möglicherweise zu einer Veränderung der mRNA-Verteilung in Nervenzellfortsätzen. Die zusätzliche Neusynthese von Proteinen in der Nähe synaptischer Kompartimente – den Zellregionen, welche für die Reizauslösung maßgeblich sind – kann wiederum die Erregbarkeit und die Signalübertragung auf andere Nervenzellen beeinflussen.

Forschungsziel

Im Projekt 8 von ResolvePain soll nun untersucht werden, wie sich unter Einwirkung von Neurotrophinen letztendlich die Erregbarkeit und deren Rückbildung in den Axonen der Nervenzellen verändern. Welche Botenstoffe sind dafür entscheidend und wie wirken sich welche Veränderungen der Verteilung von mRNA auf die Synthese von Proteinen aus?

Präklinische Studien

Mit speziellen Zellkulturtechniken von Neuronen werden Analysen aller exprimierten Gene, also alle Variationen der modifizierten Geninformationen, sowie der Transport der mRNA in Bezug auf die Erregbarkeit der Nervenzelle analysiert. Durchgeführt wird dies mit sogenannten Mikrofluidischen Kammern, die das Auswachsen von Nervenzellfortsätzen in einen separaten Teil der Zellkulturkammer erlauben. 

Die daraus identifizierten Moleküle werden bezüglich ihrer Funktion bei der Schmerzanregung in weiterführenden Experimenten in Gewebeproben von Patientinnen und Patienten untersucht und ihre Bedeutung bei Schmerzrückbildungsmustern analysiert.

Klinische Studie

Parallel dazu wird die Neurotrophinwirkung in Proben von Patientinnen und Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom oder mit Polyneuropathien, die oft als Nebenwirkungen des Chemotherapeutikums Bortezomib auftreten, untersucht und ihre Bedeutung bei der Schmerzauflösung festgestellt.

Moderne Techniken

In Kooperation mit der Universität Leipzig wird eine hochauflösende Mikroskopietechnik eingesetzt, um auch die strukturellen Veränderungen in den Zellen der Hinterwurzelganglien zu visualisieren.

Darüber hinaus werden durch P8 andere Projekte technisch unterstützt, etwa bei Techniken zur Zellkultur von Neuronen, die auf humanen Stammzellen basieren, oder laserassistierte qPCR aus Gewebeschnitten.

Bedeutung

Das Wissen um diese Mechanismen bei der Schmerzentstehung und -auflösung ist noch sehr begrenzt. Insbesondere Erkenntnisse über die molekularen und zellulären Funktionen von TRK-Rezeptoren unter Einfluss von Neurotrophinen und deren Folgen im Axon eines Schmerzrezeptors könnten neue Wege in der Schmerztherapie eröffnen.

Forschungsteam P8

Leitung

Univ.-Prof. Dr. med. Michael Sendtner
Institut für Klinische Neurobiologie
Universitätsklinikum Würzburg

PD Dr. rer. nat. Michael Briese
Institut für Klinische Neurobiologie
Universitätsklinikum Würzburg

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Team

Maximilian Koch, Doktorand

Manas Kshirsagar, Doktorand

Ankita Rawat, Doktorandin