ABC-Transporter ABCA1 bei der Schmerzlinderung

Wie beeinflussen Cholesterin, oxidierte Phospholipide und seine Transportproteine die Erregbarkeit von Schmerzfasern? Kann durch Einflussnahme auf den Fettstoffwechsel die Schmerzrückbildung gefördert werden? Diesen Fragen geht das Projekt 9 der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 ResolvePAIN nach. Dafür werden moderne zelluläre Methoden, Genexpressionsanalysen, genetisch veränderte Tiermodelle sowie Patientenproben genutzt.

Lipidhomöostase

Ist bei Schmerzen auch der Fettstoffwechsel in der Zelle aus dem Gleichgeweicht geraten? Anders formuliert: Kann ein ausgeglichener Fettstoffwechsel die Schmerzrückbildung fördern? In den Fettstoffwechsel greifen viele einzelne Faktoren ein: Bindungsproteine, Transportproteine oder Enzyme mit den Aufgaben, Fettmoleküle wie das Cholesterin zu binden, durch Zellmembranen hindurch zu transportieren sowie deren Ab- und Umbau zu katalysieren. Ein Missverhältnis von einzelnen Faktoren kann die Erregbarkeit an den Schmerzrezeptoren beeinflussen und so zur Neuropathie beitragen.

Modell zur Cholesterinhomöostase für die natürliche Schmerzrückbildung — Abbildung: Arbeitshypothese in Projekt P9. Ein ausgeglichener Stoffwechsel von Lipiden wie Cholesterin oder Phospholipiden unterstützt natürliche Vorgänge der Schmerzrückbildung.

ApoA1 / HDL und ABCA1

Im Projekt 9 von ResolvePAIN sollen vor allem die Funktion von Apolipoprotein A1 (ApoA1) sowie des Transportproteins ABCA1 bei der Schmerzentstehung und -rückbildung untersucht werden. ApoA1 ist ein wichtiger Bestandteil des High Density Lipoproteins (HDL) und hält mit seinen Bindungsstellen das HDL Molekül zusammen. ABCA1 hat die Aufgabe, Cholesterin und Phospholipide vom Zellinneren durch die Zellmembran auf die Zelloberfläche zu transportieren, wo diese dann zu HDL umgebaut und zum Teil auch in die Zellwand eingebaut werden. Der quantitative und qualitative Anteil von Cholesterin und Phospholipiden in der Zellmembran beeinflusst die Aktivität der Ionenkanäle und beeinflusst so Schmerzreize.

Vorgehensweise

Die Wirkungsweise und die Prinzipien der Lipidproteine werden zum einen an kultivierten Schmerzrezeptoren untersucht. Hier liegt der Schwerpunkt auf Methoden, die die Erregbarkeit der Schmerzrezeptoren erfassen. Zum anderen untersuchen wir im Tiermodell, wie sich Zellprofile, Apolipoproteine und ABC-Transporter während der Entstehung und Auflösung neuropathischer Schmerzen infolge einer chronischen Nervenligatur quantitativ und qualitativ verändern. Im Projekt sollen induzierbare, zelltypspezifische ABCA1-Knockout-Mäuse – also Tiere, bei denen selektiv ABCA1 kodierende Gene in Schmerzrezeptoren deaktiviert wurden – zur Validierung von Hypothesen entwickelt werden.

Translationale Forschung

In einem translationalen Ansatz wird der Zusammenhang zwischen Schmerzlinderung und Serum-ApoA/HDL-Cholesterin-Profilen bei Patientinnen und Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS) und chronischen postoperativen Leistenschmerzen untersucht.

Bedeutung

Erste Daten weisen bereits darauf hin, dass der zelluläre Cholesterintransporter ABCA1 als zentrales Element der Regulation von Apolipoprotein A1 und HDL eine zentrale Rolle bei Schmerzentstehung und Schmerzrückbildung spielt. Sollte sich dies bestätigen, könnten Therapiestrategien getestet werden, die natürliche, körpereigene Mechanismen der Schmerzrückbildung fördern.

In diesem Projekt werden auch Mausmodelle zur Untersuchung der Schmerzlinderung und Rückbildung für andere Projekte wie P6 entwickelt und getestet.

Forschungsteam P9

Leitung

Prof. Dr. rer. nat. Robert Blum
Universitätsklinikum Würzburg

Prof. Dr. med. Alexander Brack
Universitätsklinikum Würzburg

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Team

Dr. rer. nat. Annemarie Sodmann, wissenschaftliche Mitarbeiterin

Felicitas Schlott, Doktorandin

Liste ausgewählter Publikationen

Oehler B, Brack A, Blum R, Rittner, HL (2021)
Pain Control by Targeting Oxidized Phospholipids: Functions, Mechanisms, Perspectives.
Front Endocrinol (Lausanne), 2021 Jan 25; 11: 613868. doi:10.3389/fendo.2020.613868
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Segebarth D, Griebel M, Stein N, R von Collenberg C, Martin C, Fiedler D, Comeras LB, Sah A, Schoeffler V, Lüffe T, Dürr A, Gupta R, Sasi M, Lillesaar C, Lange MD, Tasan RO, Singewald N, Pape HC, Flath CM, Blum R (2020)
On the objectivity, reliability, and validity of deep learning enabled bioimage analyses.
Elife. 2020 Oct 19; 9:e59780. doi: 10.7554/eLife.59780
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Oehler B, Kistner K, Martin C, Schiller J, Mayer R, Mohammadi M, Sauer RS, Filipovic MR, Nieto FR, Kloka J, Pflücke D, Hill K, Schaefer M, Malcangio M, Reeh PW, Brack A, Blum R, Rittner HL (2017)
Inflammatory pain control by blocking oxidized phospholipid-mediated TRP channel activation.
Sci Rep. 2017 Jul 14; 7(1):5447. doi: 10.1038/s41598-017-05348-3
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Martin C, Stoffer C, Mohammadi M, Hugo J, Leipold E, Oehler B, Rittner HL, Blum R (2018)
NaV1.9 Potentiates Oxidized Phospholipid-Induced TRP Responses Only under Inflammatory Conditions.
Front Mol Neurosci. 2018 Jan 23; 11:7. doi: 10.3389/fnmol.2018.00007
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