Neurotrophe Faktoren und Axonwachstum

Neurotrophe Faktoren wurden ursprünglich als Überlebensfaktoren für embryonale Nervenzellen entdeckt. Sie haben vielfältige Funktionen bei der Regulation neuronaler Plastizität und spielen beim Axonwachstum und der Aufrechterhaltung der Axonen von Nervenzellen eine wichtige Rolle. Ein Ziel unserer Forschungen ist es, aufzuzeigen, wie das Axonwachstum und damit auch das Überleben von Nervenzellen stabilisiert und gesichert werden kann.

Frühere Ergebnisse der Arbeitsgruppe zeigten, dass verschiedene neurotrophe Faktoren wie Ciliary neurotrophic factor, abgekürzt CNTF,  Brain-derived neurotrophic factor, kurz: BDNF, und  Glial-derived neurotrophic factor (GDNF), unterschiedliche Funktionen bei der Kontrolle des Axonwachstums haben. Davon ausgehend wurde die lokale axonale Signaltransduktion des neurotrophen Faktors CNTF in Motoneuronen untersucht. Frühere Arbeiten der Arbeitsgruppe aus dem Jahr 1992 mit einem Mausmodell für Motoneuronerkrankungen, der pmn-Mutante zeigten, dass das Mikrotubuli-Zytoskelett in Axonen gestört ist. Diese Destabilisierung führt zu einer Motoneuronerkrankung und so zum frühen Tod der Mäuse im zweiten Lebensmonat. Bei isolierten embryonalen Motoneuronen aus diesem Mausmodell kann CNTF das Axonwachstum normalisieren. Anders als die neurotrophen Faktoren BDNF und der GDNF, die dies nicht können. CNTF aktiviert das Signalmolekül STAT-3. Ein so aktiviertes STAT-3 kann mit dem Protein Stathmin interagieren und so die destabilisierende Wirkung von Stathmin im Axon neutralisieren. Dies führt zu einer erhöhten Stabilität von Axonen, einem verlängerten Axonwachstum und einer Normalisierung des axonalen Transports in kultivierten Motoneuronen aus Mausmodellen für Motoneuronerkrankungen. Derzeit wird untersucht, ob ähnliche Mechanismen auch in anderen Regionen des Nervensystems für die Bildung und Aufrechterhaltung neuronaler Schaltkreise wichtig sind, und wie diese Signalwege für neue Therapien für Motoneuronerkrankungen moduliert werden können.