Neurotrophe Faktoren und Axonwachstum

Neurotrophe Faktoren wurden ursprünglich als Überlebensfaktoren für embryonale Nervenzellen entdeckt. Sie haben vielfältige Funktionen bei der Regulation neuronalerPlastizität und spielen beim Axonwachstum und der Aufrechterhaltung der Axonen von Nervenzellen eine wichtige Rolle. Ein Ziel unserer Forschungen ist es, aufzuzeigen, wie das Axonwachstum und damit auch das Überleben von Nervenzellen stabilisiert und gesichert werden kann.

 

Faktoren der Neurotrophin-Familie (NGF, BDNF, NT-3), aber auch aus der Neurozytokin-Familie (Ciliary neurotrophic factor, Leukemia inhibitory factor, Cardiotrophin-1) spielen beim Axonwachstum und der Aufrechterhaltung von Axonen von motorischen Nervenzellen eine wichtige Rolle. Da die Destabilisierung von Axonen eine wichtige pathophysiologische Komponente von Motoneuronerkrankungen ist, sind diese Mechanismen ein zentrales Thema unserer wissenschaftlichen Arbeit.

Zellkulturmodelle geben Aufschluss über Axonwachstum

Frühere Ergebnisse der Arbeitsgruppe zeigten, dass verschiedene neurotrophe Faktoren wie Ciliary neurotrophic factor, abgekürzt CNTF,  Brain-derived neurotrophic factor, kurz: BDNF, und  Glial-derived neurotrophic factor (GDNF), unterschiedliche Funktionen bei der Kontrolle des Axonwachstums haben. Davon ausgehend wurde die lokale axonale Signaltransduktion des neurotrophen Faktors CNTF in Motoneuronen untersucht. Frühere Arbeiten der Arbeitsgruppe aus dem Jahr 1992 mit einem Mausmodell für Motoneuronerkrankungen, der pmn-Mutante zeigten, dass das Mikrotubuli-Zytoskelett in Axonen gestört ist. Diese Destabilisierung führt zu einer Motoneuronerkrankung und so zum frühen Tod der Mäuse im zweiten Lebensmonat. Bei isolierten embryonalen Motoneuronen aus diesem Mausmodell kann CNTF das Axonwachstum normalisieren. Anders als die neurotrophen Faktoren BDNF und der GDNF, die dies nicht können. CNTF aktiviert das Signalmolekül STAT-3. Ein so aktiviertes STAT-3 kann mit dem Protein Stathmin interagieren und so die destabilisierende Wirkung von Stathmin im Axon neutralisieren. Dies führt zu einer erhöhten Stabilität von Axonen, einem verlängerten Axonwachstum und einer Normalisierung des axonalen Transports in kultivierten Motoneuronen aus Mausmodellen für Motoneuronerkrankungen. Derzeit wird untersucht, ob ähnliche Mechanismen auch in anderen Regionen des Nervensystems für die Bildung und Aufrechterhaltung neuronaler Schaltkreise wichtig sind, und wie diese Signalwege für neue Therapien für Motoneuronerkrankungen moduliert werden können.

Ausgewählte Publikationen zu neurotrophen Faktoren

Yadav P., Selvaraj, B.T., Bender, F.L., Behringer, M., Moradi, M., Sivadasan, R., Dombert, B., Blum, R., Asan, E., Sauer, M., Julien, J.P., Sendtner, M. Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling. Acta Neuropathol 132, 93-110, 2016. Doi 10.1007/s00401-016-1564-y.

Simon, C.M., Rauskolb, S., Gunnersen, J.M., Holtmann, B., Drepper, C., Dombert, B., Braga, M., Wiese, S., Jablonka, S., Pühringer, D., Zielasek, J., Hoeflich, A., Silani, V., Wolf, E., Kneitz, S., Sommer, C., Toyka, K.V., Sendtner,  M. Dysregulated IGFBP5 expression causes axon degeneration and motoneuron loss in diabetic neuropathy. Acta Neuropathol. 30, 373-387, 2015. doi: 10.1007/s00401-015-1446-8.

Selvaraj, B.T., Sendtner, M. CNTF, STAT3 and new therapies for axonal degeneration: what are they and what can they do? Expert Rev Neurother 13, 239-41, 2013,

Selvaraj, B.T., Frank. N., Bender, F.L.P., Asan, E., Sendtner, M. Local axonal function of STAT3 rescues axon degeneration in the pmn model of motoneuron disease. J Cell Biol. 199, 437-451, 2012.

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