Molekulare Pathomechanismen bei gestörter inhibitorischer Neurotransmission

Neurotransmitter und ihre Rezeptoren sind für die schnelle Signalweiterleitung im zentralen Nervensystem verantwortlich. Neurologische Erkrankungen können die Folge von Störungen in diesen komplexen Systemen sein. Der Fokus unserer Forschung liegt auf der Identifizierung von molekularen Pathomechanismen.

Die Neurotransmitter Glycin und Gammaaminobuttersäure, abgekürzt GABA, sind für die schnelle synaptische Inhibition im zentralen Nervensystem verantwortlich. Ihre Zielmoleküle sind die postsynaptisch lokalisierten Membranproteine Glycin- und GABAA Rezeptoren. Sie gehören zu der Superfamilie der Cys-Loop-Rezeptoren.

Glycinrezeptoren finden sich hauptsächlich im adulten Hirnstamm sowie im Rückenmark des Menschen und von Nagetieren. Fehlfunktionen von Glycinrezeptoren sind mit neuromotorischen Erkrankungen assoziiert.

Fokus unserer Forschungsarbeit sind molekulare Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen. Ein Schwerpunkt unserer Forschung richtet sich auf die molekularen Veränderungen bei der seltenen Bewegungsstörung Hyperekplexie. Dieser neurologischen Erkrankung liegt eine fehlende oder reduzierte glycinerge Inhibition zugrunde. Typische Symptome dieser Erkrankung sind exzessive Schreckreaktionen, die auch als „Startle Reaktion“ bezeichnet werden, der Verlust der Haltekontrolle und eine Steifheit nach einem unerwarteten akustischen oder taktilen Reiz bei Neugeborenen und im frühen Kindesalter. Bislang können lediglich die Symptome dieser Erkrankung mit einem speziellen Antikonvulsivum behandelt werden. Wir untersuchen die Signalwege, die dieser seltenen Bewegungsstörung zugrunde liegen, mit Hilfe von Zellkultursystemen und Mausmodellen. Dabei fokussieren wir uns auf Proteinexpression, Proteintransport und Reifung sowie auf die Ionenkanalfunktion.

Im Rahmen unserer Forschung identifizierten wir neue Glycinrezeptordomänen, die für die Neurotransmitterbindung, den neuronalen Transport sowie für die synaptische Verankerung essentiell sind. Sie spielen zudem eine entscheidende Rolle für das Rezeptor gating.  Diese wichtige Ionenkanaleigenschaft erlaubt Konformationsänderungen nach Transmitterbindung bis hin zur Kanalöffnung.

Aktuelle Projekte

Dank der interdisziplinären Zusammenarbeit mit anderen Zentren des Universitätklinikums Würzburg konnten wir Zusammenhänge zwischen Glycinrezeptoren und psychischen Erkrankungen aufdecken.

Glycinrezeptoren als Marker für Panik

In Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Psychische Gesundheit hat unsere Forschungsgruppe eine neue Bedeutung einer Glycinrezeptor-Beta-Untereinheit identifiziert. Im Zuge einer Studie wurden 1.370 Freiwillige mit Hilfe eines Agoraphobic Cognition Questionaire untersucht. Mithilfe dieses Fragebogens zu körperbezogenen Ängsten, Kognition und Verzögerungen wurde der Zusammenhang zwischen erhöhter Angst und Polymorphismen im Glycinrezeptor-Beta-Gen aufgedeckt. Parallel dazu zeigten wir in einem Mausmodell, dass sich Mäuse mit einem mutierten Glycinrezeptor-Beta-Gen weniger lange im Zentrum einer freien Fläche aufhalten, sondern den Schutz der Wände bevorzugen.

Stiff Person Syndrom

Das Stiff Person Syndrom, abgekürzt SPS, ist eine seltene neurologische Krankheit, die sich durch Steifheit und schmerzhafte Spasmen in den axialen und proximalen Muskeln der Extremitäten äußert. Die Krankheit entsteht durch die Bildung von Autoantikörpern gegen synaptische Proteine. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir hauptsächlich die Pathologien von Glycinrezeptor-Autoantikörpern mit Hilfe von Immunfärbungen zur Proteinlokalisation, mit elektrophysiologischen Messungen und mittels passiven Transfers in Tiermodellen.

Ultraweiche Matrixkomposite

Ein neues Projekt unserer Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Etablierung und Charakterisierung von neuronalen 3D-Kulturen in Kompositen. Diese bestehen aus ultraweichen Gelen und Thermoplastgerüsten. Ultraweiche Gele ähneln in ihren mechanischen Eigenschaften Nervengewebe. Sie sind zudem schwer händelbar. Durch die Kombination mit Thermoplastgerüsten kann jedoch die Stabilität der Gele erhöht werden. Wir kultivieren embryonale Neurone in den 3D-Kulturen und untersuchen sie dann auf neuronale Netzwerkbildung sowie auf elektrophysiologische Eigenschaften.

Ausgewählte Publikationen zu Molekulare Pathomechanismen bei gestörter inhibitorischer Neurotransmission

Kitzenmaier A, Schaefer N, Kasaragod VB, Polster T, Hantschmann R, Schindelin H, Villmann C. (2019) The P429L loss of function mutation of the human glycine transporter 2 associated with hyperekplexia. Eur J Neurosci. 50(12):3906-3920.

Schaefer N, Roemer V, Janzen D, Villmann C. (2019) Impaired glycine receptor trafficking in neurological diseases. Front Mol Neurosci. 11:291.

Janzen D, Schaefer N, Delto C, SchindelinH, Villmann C. (2017) The GlyR extracellular b8-b9 loop – a functional determinant of agonist potency. Front Mol Neurosci., 10:322.

Kasaragod VB, Hausrat TJ, Schaefer N, Kuhn M,
Christensen NR, Tessmer I, Maric HM, Madsen KL, Sotriffer C, Villmann C, Kneussel M and Schindelin H. (2019) Elucidating the Molecular Basis for Inhibitory Neurotransmission Regulation by Artemisinins. Neuron, 101: 1-17.

Langlhofer G, Villmann C. (2017) The role of charged residues in independent glycine receptor folding domains for intermolecular interactions and ion channel function. J Neurochem., 142(1):41-55.

Schaefer N, Zheng F, van Brederode J, Berger A, Leacock S, Hirata H, Paige CJ, Harvey RJ, Alzheimer C, Villmann C. (2018) Functional consequences of the postnatal switch from neonatal to mutant adult glycine receptor alpha1 subunits in the shaky mouse model of startle disease. Front. Mol. Neurosci., 11:167.
 
Schaefer N, Berger A, van Brederode J, Zheng F, Zhang Y, Leacock S, Littau L, Jablonka S, Malhotra S, Topf M, Winter F, Davydova D, Lynch JW, Paige CJ, Alzheimer C, Harvey RJ, Villmann C. (2017) Disruption of a structurally important extracellular element at
the glycine receptor leads to decreased synaptic integration and signaling resulting in severe startle disease. J Neurosci., 37(33):7948-7961.  

Schaefer N., C. J. Kluck, K.L. Price, H. Meiselbach, N. Vornberger, S. Schwarzinger, S. Hartmann, G. Langlhofer, S. Schulz, N. Schlegel, K. Brockmann, B. Lynch, C.-M. Becker, S.C.R. Lummis, C. Villmann. (2015) Disturbed neuronal ER-Golgi sorting of unassembled glycine receptors suggests altered subcellular processing is a cause of human hyperekplexia. J Neurosci, 35:422-437.

Ausgewählte Publikationen zu Glycinrezeptor als Marker für Panik

Deckert J, Weber H, Villmann C, Lonsdorf TB, Richter J, Andreatta M, Arias-Vasquez A, Hommers L, Kent L, Schartner C, Cichon S, Wolf C, Schaefer N, von Collenberg CR, Wachter B, Blum R, Schümann D, Scharfenort R, Schumacher J, Forstner AJ, Baumann  C, Schiele MA, Notzon S, Zwanzger P, Janzing JGE, Galesloot T, Kiemeney LA, Gajewska A, Glotzbach-Schoon E, Mühlberger A, Alpers G, Fydrich T, Fehm L, Gerlach AL, Kircher T, Lang T, Ströhle A, Arolt V, Wittchen HU, Kalisch R, Büchel C, Hamm A, Nöthen MM, Romanos M, Domschke K, Pauli P, Reif A. (2017) GLRB allelic Variation associated with agoraphobic cognitions, increased startle response and fear network activation: a potential neurogenetic pathway to panic disorder. Mol Psychiatry., 22(10):1431-1439.

Ausgewählte Publikationen zu Stiff Person Syndrom

Doppler K, Schleyer B, Geis C, Grünewald B, Putz E, Villmann C, Sommer C. (2015) Lockjaw in stiff-person syndrome with autoantibodies against glycine receptors. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm., 3(1):e186.

Ausgewählte Publikationen zu Ultraweiche Matrixkomposite

Janzen D, Bakirci E, Wieland A, Martin C, Dalton PD, Villmann C. (2020) Cortical neurons form a functional neuronal network in a 3D printed reinforced matrix. Adv Healthc Mater. e1901630.

Nahm D, Weigl F, Schaefer N, Sancho A, Frank A, Groll J, Villmann C, Schmidt HW, Dalton PD, Luxenhofer R. (2020) A versatile biomaterial ink platform for the melt electrowriting of chemically-crosslinked hydrogels. Material Horizons 7, 3, p. 928-933 6.

Schaefer N, Janzen D, Bakirci E, Hrynevich A,
Dalton PD, Villmann C. (2019) 3D electrophysiological measurements on cells embedded within fiber-reinforced Matrigel. Adv. Healthcare Mater., 1801226.

Ansprechpartner

Portraitfoto von Prof. Dr. Carmen Villmann

Prof. Dr.
Carmen Villmann

AG-Leiterin

+49 931 201-44035 / -44037

Kontakt, Öffnungszeiten, Sprechzeiten

Öffnungszeiten

Montag bis Donnerstag
08:00 Uhr bis 16:00 Uhr

Freitag
08:00 Uhr bis 14:00 Uhr

Telefon

Sekretariat

Judita Kiehl
Urveen Oberoi-Lehrieder
Roswitha Gerhard

+49 931 201-44001


Anschrift

Institut für Klinische Neurobiologie des Universitätsklinikums | Versbacherstraße 5 | Haus E4 | 97080 Würzburg | Deutschland

schließen