Pathomechanismen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

Die Amyotrophe Lateralsklerose, kurz: ALS, ist eine nicht heilbare, degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. In Europa erkranken pro Jahr drei von 100.000 Menschen.

 

Nach wie vor sind die Ursachen für die ALS weitgehend unklar. Bei rund 80 bis 90 Prozent der Betroffenen tritt die Erkrankung sporadisch auf. Bei 10 bis 20 Prozent der Patientinnen und Patienten spielt ein Defekt in einem Gen, also eine monogenetische Vererbung, eine entscheidende Rolle. Inzwischen wurden mehr als zwanzig unterschiedliche Gendefekte gefunden, welche die Ursache für diese Erkrankung sein könnten.

In Zusammenarbeit mit der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg und internationalen Forschungskonsortien werden die genetischen Ursachen der ALS untersucht. Diese Ergebnisse werden in Zellkultursystemen bezüglich ihrer Relevanz für die Funktion und das Überleben von Motoneuronen weiterverfolgt.

Forschung anhand von Modellen

Unsere Arbeitsgruppe erforscht mit Zellkultur- und Mausmodellen der ALS Veränderungen im RNA-Metabolismus, im axonalen Zytoskelett sowie die Dysfunktionen in der Signalübertragung zwischen Motoneuronen und Skelettmuskel. Besonders im Fokus unserer Forschung stehen Störungen der Regulation des axonalen Zytoskeletts sowie der Strukturen für die Freisetzung von synaptischen Vesikeln an neuromuskulären Endplatten, den spezifischen Synapsen zwischen motorischen Nervenzellen und Muskelfasern. 

Bisherige Ergebnisse der Arbeitsgruppen haben zur Identifikation neuer Schlüsselmoleküle geführt, die für die Entwicklung innovativer Behandlungsmethoden in verschiedenen Konsortien weiterverfolgt werden.

Ausgewählte Publikationen zu Pathomechanismen der ALS

Johnson, J.O., Pioro, E.P., Boehringer, A., Chia, R., Feit, H., Renton, A.E., Pliner, H.A., Abramzon, Y., Marangi, G., Winborn, B.J., Gibbs, J.R., Nalls, M.A., Morgan, S., Hardy, J., Pittman, A., Orrell, R.W., Malaspina, A., Sidle, K.C., Fratta, P., Harms, M.B., Baloh, R.H., Pestronk, A., Weihl, C.C., Rogaeva, E., Zinman, L., Drory, V.E., Borghero, G., Mora, G., Calvo, A., Rothstein, J.D., ITALSGEN, Drepper, C., Sendtner, M., Singleton, A.B., Taylor, J.P., Cookson, M.R., Restagno, G., Sabatelli, M., Bowser, R., Chiò, A., Traynor, B.J. (2014) Mutations in the Matrin 3 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Neurosci. 17, 664-666, Doi 10.1038/nn.3688.

Lüningschrör, P., Binotti, B., Dombert, B., Heimann, P., Perez-Lara, A., Slotta, C., Thau-Habermann, N., Rüth von Collenberg, C., Karl, F., Damme. M., Horowitz, A., Maystadt, I., Füchtbauer, A., Füchtbauer, E.M., Jablonka, S., Blum, R., Üçeyler, N., Petri, S., Kaltschmidt, B., Jahn, R., Kaltschmidt, C., Sendtner, M. (2017) Plekhg5-regulated autophagy of synaptic vesicles reveals a pathogenic mechanism in motoneuron disease. Nature Comm. 8, Art.No. 678, Doi 10.1038/s41467-017-00689-z.

Müller, K., Brenner, D., Weydt, P., Meyer, T., Grehl, T., Petri, S., Grosskreutz, J., Schuster, J., Volk, A.E., Borck, G., Kubisch, C., Klopstock, T., Zeller, D., Jablonka, S., Sendtner, M., Klebe, S., Knehr, A., Günther, K., Weis, J., Claeys, K.G., Schrank, B., Sperfeld, A.D., Hübers, A., Otto, M., Dorst, J., Meitinger, T., Strom, T.M., Andersen, P.M., Ludolph, A.C., Weishaupt, J.H., German ALS network MND-NET. (2018)Comprehensive analysis of the mutation spectrum in 301 German ALS families. J Neurol Neurosurg Psychiatry 89(8):817-827. doi: 10.1136/jnnp-2017-317611. Epub 12. PMID: 29650794.

Sivadasan, R., Hornburg, D., Drepper, C., Frank, N., Jablonka, S., Hansel, A., Lojewski, X., Sterneckert, J., Hermann, A., Shaw, P.J., Ince, P.G., Mann, M., Meissner, F., Sendtner, M. (2016) C9ORF72 interaction with cofilin modulates actin dynamics in motor neurons. Nat Neurosci. 19, 1610-1618, Doi: 10.1038/nn.4407.

Yadav, P., Selvaraj, B.T., Bender, F.L., Behringer, M., Moradi, M., Sivadasan, R., Dombert, B., Blum, R., Asan, E., Sauer, M., Julien, J.P. Sendtner, M. (2016) Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling. Acta Neuropathol 132, 93-110, Doi 10.1007/s00401-016-1564-y.

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