Das Multiple Myelom zählt zu den häufigsten Tumoren im Knochen und Knochenmark. Dauerhaft geheilt werden kann die Krebserkrankung noch nicht. Und selbst wenn die Tumorzellen mit modernen Therapien abgeräumt wurden, bleiben in der Regel Löcher im Knochen, die zu Schmerzen, Frakturen und im schlimmsten Fall zu einer Querschnittslähmung führen können. Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde nun erstmals wissenschaftlich analysiert, ob und in welchem Maß sich die Knochen während einer standardisierten Induktionstherapie, also in der ersten intensiven Behandlungsphase, regenerieren

Nach Induktionstherapie: Läsionen verkleinern sich um 22 Prozent, Trabekel remineralisiert

Nach sechs Zyklen mit dem Anti-SLAM7-Antikörper Elotuzumab in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Carfilzomib, dem Immunmodulator Lenalidomid und Kortison Dexmethason (kurz E-KRd) hat sich die Größe der Löcher im Schnitt um 22 Prozent verringert. Ferner war auf den Röntgenbildern eine deutliche Remineralisierung des Trabekels, also des Knocheninneren, zu erkennen. 

„Das ist die gute Botschaft: Eine Knochenregeneration findet statt. Es ist möglich, das Innere des Knochens wiederaufzubauen“, freut sich Prof. Dr. Franziska Jundt. Die Oberärztin der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am UKW hat selbst nicht mit so einem positiven Ergebnis gerechnet, dass man mit modernen Therapien 22 Prozent Regeneration erreichen kann. Aber die Lücke zu 100 Prozent sei noch zu groß. „Deshalb benötigen wir unbedingt neue Therapieideen, um den Knochenaufbau anzustoßen.“ 

Impact-Training: Springen und stampfen für stärkere Knochen

Einen Ansatzpunkt verfolgt Franziska Jundt derzeit mit einem Impact-Training. Durch gezieltes und regelmäßiges Springen und Stampfen soll das muskuloskelettale System stimuliert werden, sodass sich die Knochendichte erhöhen, die Mobilität verbessern und Frakturen vorgebeugt werden könnte. „Wir streben mindestens das doppelte an Knochenmineralisation an“, so die Hämatoonkologin. In einer Machbarkeitsstudie (MIMM) hat Franziska Jundt gerade geprüft, ob die Bewegungstherapie, die in Zusammenarbeit mit Freerk Baumann, Professor für onkologische Bewegungswissenschaften an der Uniklinik Köln, entwickelt wurde, den Myelom-Patientinnen und Patienten zugemutet werden kann. „Die Daten werden gerade noch ausgewertet, aber wir haben tolle Effekte hinsichtlich der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bei unseren Probandinnen und Probanden beobachtet, und das Training unter medizinischer Anleitung kann unter Umständen sogar während einer Chemotherapie laufen“, berichtet Franziska Jundt.

Die Wirksamkeit des Impact-Trainings soll nun in einer größer angelegten Studie in Würzburg, aber auch in Essen und Köln getestet werden. Für die Zielgröße galt es einen primären Endpunkt zu formulieren. Mit welchem Parameter kann die Knochenregeneration quantitativ und qualitativ beurteilt werden? 

Vermessung der Läsionsgröße ist verlässlicher Parameter 

Am Uniklinikum Würzburg haben die Radiologen Dr. Jan Peter Grunz und Privatdozent Dr. Andreas Kunz unabhängig voneinander Röntgenbilder beurteilt, die von insgesamt 20 Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom vor und nach der standardisierten E-KRd-Therapie mittels Computertomografie erstellt wurden. „Die erste Herausforderung war das Finden und Messen der Läsionen zu beiden Zeitpunkten“, kommentiert Jan-Peter Grunz, der die Ergebnisse als Erstautor im Fachjournal Cancers publiziert hat. Insgesamt sind den Radiologen 108 Läsionen aufgefallen, wovon 94 von beiden entdeckt wurden, 14 nur von jeweils einem.

„Unterm Strich haben wir in der Studie gezeigt, dass wir die Läsionen mit einer Standardabweichung von 1,2 Millimetern verlässlich erfassen und messen können“, resümiert Jan-Peter Grunz. Gemeinsam mit dem Bioinformatiker Dr. Dirk Hasenclever aus Leipzig haben die Radiologen aber nicht nur ein quantifizierbares Maß geliefert, welches man auf andere Studien übertragen kann, sondern auch den Remineralisierungsprozess qualitativ dargestellt. „Mit einer speziellen Farbkodierung konnten wir die Regeneration im inneren und äußeren Bereich der Knochen sichtbar machen“, erläutert Jan-Peter Grunz. 

Knochenzellen aus der Lethargie holen

Welche Faktoren zusammenkommen müssen, um den knochenzersetzende Prozess umzukehren und einen vollständigen stabilen Knochenaufbau zu erreichen, sei noch unklar. „Die Tumorzellen haben die Knochenzellen so verändert, dass sie in einem lethargischen Zustand sind und keinen Knochenaufbau betreiben können. Diesen Zustand gilt es zu überwinden“, erörtert Franziska Jundt. Vielleicht löst die mechanische Stimulation durch das Sprung- und Stampftraining diese Bremse, vielleicht können neue Immuntherapien weitere Anstöße liefern, vielleicht muss zusätzlich ein Signalweg in den Knochenzellen beeinflusst werden. 

Notch-Signalweg verantwortet Expression der extrazellulären Matrix 

Ihre neuesten Erkenntnisse zum Notch-Signalweg hat Franziska Jundt gerade im Blood Cancer Journal publiziert. Der Notch-Signalweg sorgt nicht nur dafür, dass die Myelomzellen besser wachsen und weniger über den programmierten Zelltod zu Grunde gehen können, er ist auch dafür zuständig, dass die Tumorzellen die sie umgebende Matrix produzieren. „Das bedeutet, dass sich die Tumorzellen ihr Bett selber formen“, erklärt Franziska Jundt. „Und diese vom Tumor gebildeten Matrix-Faktoren sind relevant für das Überleben der Myelom-Patientinnen und Patienten. Die Expression bestimmter Matrix-Faktoren steht unmittelbar mit einem besseren oder schlechteren Überleben in Verbindung.“ Die Schwierigkeit besteht nun darin, den Notch-Signalweg in den Tumorzellen spezifisch zu blockieren, ohne zu viele negative Nebeneffekte auf gesunde Zellen. 

Über das Multiple Myelom und Immuntherapien: 
Das Multiple Myelom ist nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung, bei der es zu verschiedenen bösartigen Tumorherden im Knochenmark kommt. Der Begriff leitet sich vom Lateinischen „multiple“ für vielfach und dem Griechischen „myelos“ für Mark ab. Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose. Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an. Bei den Betroffenen vermehren sich entartete Plasmazellen unkontrolliert und verdrängen die gesunden weißen Blutkörperchen, die für die Produktion von Antikörpern zuständig sind. Aufgrund des veränderten Immunität kommt es vermehrt zu Infektionen, die Knochenstruktur wird zerstört, Nerven und Organe werden geschädigt, die Betroffenen leiden unter Müdigkeit und Appetitlosigkeit. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.
Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR-T-Zellen und verschiedenen T-Zell-aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten. 

Zentrale Evolutionsmechanismen beim Multiplen Myelom hatte Privatdozent Dr. Leo Rasche vom Uniklinikum Würzburg schon im vergangenen Jahr mit einem internationalen Autorenteam entschlüsselt und im Fachjournal Nature Communications publiziert. So kann eine einzige Tumorzelle, die die Chemotherapie überlebt hat und Jahre lang im Knochenmark schlummert, zum Rückfall führen. Auch nach einer modernen Immuntherapie, welche die Behandlung des Multiplen Myeloms geradezu revolutioniert hat, müssen die Patientinnen und Patienten mit einem Rezidiv rechnen. „Mit bispezifischen Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den sogenannten CAR-T-Zellen, können wir zwar selbst bei weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien langanhaltende Remissionen erzielen, die Patientinnen und Patienten aber nicht dauerhaft heilen“, erläutert Leo Rasche. In einer neuen Publikation im Journal Nature Medicine hat der Hämatoonkologe jetzt mit einem internationalen Team aus Deutschland, Kanada und den USA dargelegt, warum die Immuntherapien ihre Wirkung verlieren. 

Zwei wesentliche Resistenzmechanismen – BCMA und GPRC5D

Die Forschenden hatten konkret zwei Antigene im Visier, die sich auf der Oberfläche von Myelomzellen befinden und entscheidende Zielstrukturen für Immuntherapien sind: das B-cel maturation Antigen, kurz BCMA und das Transmembranprotein GPRC5D (G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D). Dass BCMA eine Schlüsselrolle bei der Resistenz spielt, hatte Leo Rasche bereits vor zwei Jahren im Nature Medicine veröffentlicht. Ein intensiv vorbehandelter Myelom-Patient mit schlechter Prognose sprach spektakulär auf die CAR-T-Zell-Therapie an, das Knochenmark schien von Tumorzellen befreit zu sein. Doch nach fünf Monaten war es erneut mit Myelom-Zellen geflutet, der Patient starb. „Überraschenderweise war unser Ziel-Antigen, das BCMA, verloren gegangen“, sagt Leo Rasche. Auf den Krebszellen, die während des Rückfalls neu entstanden sind, fehlte plötzlich der Genabschnitt, der den Code für das BCMA enthält. „Unsere Vermutung, dass es schon vor der Behandlung mit CAR-T-Zellen vereinzelt gentechnische Varianten der Tumorzellen ohne BCMA gab, konnten wir nun bestätigen. Eine Punktmutation im Gen, welches für das Tumorantigen BCMA kodiert, reicht aus, dass einige bispezifische Antikörper, wenn auch nicht alle, die Tumorzellen nicht mehr erkennen können.“ Ferner konnte das Team aus Würzburg zeigen, dass eine Therapie gegen GPRC5D mit dem bispezifischen Antikörper Talquetamab zu einer Selektion von Tumor-Subklonen führt, die das Tumorantigen GPRC5D nicht mehr tragen. 

Parallelevolutionen von Tumorzellen vergleichbar mit der Evolution der Rüsseltiere 

„Interessanterweise zeigten sich eine Vielzahl unterschiedlicher Klone, die alle auf ihre eigene Weise einen genetischen Mechanismus aufwiesen, der zum GPRC5D Verlust geführt hat“, betont Leo Rasche. „Das heißt wir haben bei unseren Patientinnen und Patienten in Würzburg Parallelevolutionen entdeckt, so wie man es häufig in der Entwicklung der Lebewesen auf unserem Planeten beobachten kann.“ Der Oberarzt in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am UKW vergleicht die Parallelevolution mit der Evolution der Rüsseltiere mit den verschiedenen Entwicklungen von Mastodonten, Mammuts und Elefanten. Wenn die einen aussterben, nutzen die anderen den Überlebensvorteil und breiten sich aus. 

Immuntherapien auf mehrere Antigene richten

„Unsere Arbeit wird dazu führen, dass man gezielt nach den von uns entdeckten Mutationen in der Routineversorgung von Patienten mit Multiplem Myelom suchen wird, um passgenau alternative Immuntherapien auszuwählen“, ist sich Rasche sicher. Um den Selektionsdruck zu vermeiden könne man nicht nur gegen ein spezifisches Antigen feuern, sondern gleich zwei oder drei Ziele gleichzeitig adressieren. Die neuen Immuntherapien werden bereits sequenziell, also nacheinander angewendet. Wie sich die klonale Architektur dadurch verändert und ob eventuell zu einem späteren Zeitpunkt wieder antigenpositive Varianten auftauchen, sei Rasche zufolge aktuell ungeklärt und bliebe ein spannendes und relevantes Forschungsgebiet. 
Prof. Dr. Herrmann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Uniklinikums Würzburg resümiert: „Diese Beobachtungen werden einen erheblichen Einfluss auf die weitere Entwicklung der CAR-T-Zell-Therapie beim Multiplen Myelom haben und die in Würzburg verfolgten Strategien, neue Zielstrukturen auf Tumorzellen zu identifizieren und Multitarget-CAR-T-Zellen zu entwickeln noch aussichtsreicher machen.“

Publikation: 
Lee, H., Ahn, S., Maity, R. et al. Mechanisms of antigen escape from BCMA- or GPRC5D-targeted immunotherapies in multiple myeloma. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02491-5

Ansprechpartner: 
Nizar Bahlis und Paola Neri aus Calgary, Kanada
Francesco Maura, Miami, USA
Claudia Haferlach, München
Stefan Knop, Nürnberg
Leo Rasche, Würzburg: Rasche_L(at)ukw.de 

Weitere Informationen zu Immuntherapien beim Multiplen Myelom

Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose Multiples Myelom. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung, die von veränderten Plasmazellen im Knochenmark ausgeht, noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.

Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden. 

Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. 

Bei einer Antikörpertherapie werden den Betroffenen künstliche Proteine infundiert, die mit den körpereigenen Immunzellen reagieren, indem sie an ihr entsprechendes Antigen binden, und so letztlich zu einem besseren Anti-Tumor-Effekt führen. Bispezifische Antikörper können zeitgleich an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale binden, mit dem einen Arm an das der Immunzelle, mit dem andern an das der Tumorzelle. Dadurch werden die Immunzellen sozusagen zur Tumorzelle geführt, die es zu vernichten gilt. 

Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR T Zellen und verschiedenen T Zell aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten. Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW und Sprecher des neu gegründeten Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) WERA, gilt als Meinungsführer in der CAR-T-Zelltherapie, er hat diese als erster in Europa klinisch eingesetzt und eine internationale Studie mitkonzipiert und entwickelt, die im Juli 2023 erstmals in randomisierter Form eine Überlegenheit der CAR-T-Zelltherapie gegenüber einer konventionellen Behandlung beim fortgeschrittenen Multiplen Myelom (in der 2. und 4. Therapielinie) gezeigt hat.