Therapeutische Fusionsproteine und Antikörper

Im Arbeitskreis Therapeutische Fusionsproteine und Antikörper werden TNF-Superfamilie-(TNFSF)-Ligand-Fusionsproteine entwickelt, die ihre Aktivität bevorzugt nur im Tumorareal entfalten.

Eine Strategie, dies zu erreichen, beruht auf dem Umstand, dass die Aktivierung einer Reihe von Rezeptoren der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF, zum Beispiel 4-1BB CD27, CD95, OX40, TNFR2, TRAILR1/2) natürlicherweise durch zellständige Varianten ihrer Liganden erfolgt, die, wenn sie als lösliche Moleküle rekombinant hergestellt oder physiologisch durch proteolytische Prozessierung freigesetzt werden, zwar an ihre Rezeptoren binden, diese aber nicht oder nur sehr ineffizient aktivieren.
Die Forscherinnen und Forscher der Abteilung Molekulare Innere Medizin konnten nun zeigen, dass lösliche TNFSF-Liganden dieses Typs nach artifizieller Verankerung an der Zelloberfläche ihre starken rezeptorstimulierenden Eigenschaften wiedergewinnen. Eine solche „aktivierende“ Oberflächenimmobilisierung kann zum Beispiel dadurch erreicht werden, dass der TNFSF-Ligand gentechnisch mit einer „Targeting“-Domäne (zum Beispiel einem Antikörperfragment) versehen wird, die eine auf Zellen vorhandene Struktur spezifisch bindet. Die Verwendung von „Targeting“-Domänen, die mit Strukturen interagieren, die spezifisch im Tumor exprimiert werden, ermöglicht dann die angestrebte lokale Aktivierung der TNFRSF-Rezeptoren im Tumorareal.
Eine effiziente Aktivierung von Rezeptoren der TNFRSF, die durch ihre löslichen TNF-Liganden nur schlecht stimuliert werden, kann auch durch Oligomerisierung der löslichen Liganden erreicht werden. Es werden in diesem Arbeitskreis daher auch multimere TNFSF-Ligand-Fusionsproteine entwickelt und untersucht sowie multimere agonistische TNFRSF-Rezeptor-spezifische Antikörperformate. Hauptziel ist hierbei die Stimulation des TNFR2 zur Regulation von regulatorischen T-Zellen und die Aktivierung des immunstimulierenden CD40-Rezeptors.

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