Schwerpunkte der Forschung

Forschungsschwerpunkte der Frauenklinik umfassen zum einen die Themen Onkologische Versorgungsforschung, Physiologie und Pathophysiologie von Angiogenese, Migration, Infiltration und Zelladhäsion im weiblichen Reproduktionstrakt sowie Reproduktionsimmunologie und Tumorstoffwechsel. Des Weiteren werden eine zielgerichtete Therapie von existierenden und induzierten Brustkrebsstammzellen mit HER2-spezifischen Medikamenten, die Reprogrammierung von Krebsstammzellen in Brust- und Eierstockkrebs, die mikroskopischen und molekularbiologischen Untersuchungen zur Effizienzsteigerung im In-Vitro-Fertilisations-Labor näher erforscht. Die Verstärkung der Antitumorfunktion von ROR1 CAR T-Zellen gegen triple-negatives Mammakarzinom durch Abschirmung gegen immunsupprimierendes TGF-ß sowie die Experimentelle Tumorimmunologie schließen die Forschung der Frauenklinik ab.

Onkologische Versorgungsforschung

In der AG „Onkologische Versorgungsforschung“ werden Projekte der BRENDA-Studiengruppe bearbeitet. Hier handelt es sich um große Kohortenstudien, bei denen die Überlebensdaten von Patientinnen mit Primär-Mammakarzinomen analysiert werden. Ziel dieser laufenden Beobachtungsstudien ist die Ermittlung des Einflusses einer leitlinienkonformen Therapie des Mammakarzinoms auf relevante Endpunkte, wie rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben. Des Weiteren lassen sich an dem Kollektiv und an definierten Subgruppen, derzeitige Therapieempfehlungen unter alltäglichen Bedingungen prüfen bzw. validieren. Damit ergänzen diese Analysen die Ergebnisse aus prospektiven klinischen Therapiestudien.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Achim Wöckel
Dr. med. Tanja Stüber
Dr. med. Joachim Diessner
Dr. med. Roland Stein
Dr. med. Catharina Bartmann

Physiologie und Pathophysiologie von Angiogenese, Migration, Infiltration und Zelladhäsion im weiblichen Reproduktionstrakt

Obwohl sie eine gutartige Erkrankung ist, verhält sich die Endometriose in vielerlei Hinsicht, was die Ausbreitung im Bauchraum betrifft, wie ein Ovarialkarzinom, charakterisiert durch Streuung von Zellen, die am Peritoneum implantieren, infiltrativ wachsen und sich so „metastatisch“ verbreiten. Dies wird über Prozesse wie z.B. Migration, Proliferation, Inflammation, Zelladhäsion, Apoptose, und Angiogenese gesteuert. Die Arbeitsgruppe untersucht Zielregulatoren, wie den „Vascular endothelial growth factor“ (VEGF), das Renin-Angiotensin-System (RAS), die „Magic roundabout“-Familie (Robo/Slit), verschiedene Adhäsionsproteine und Hormone, die bei der Endometriose und/oder beim Ovariakarzinom in Verdacht stehen, oben genannte Prozesse zu regulieren. Es wird insbesondere ein neues 3D-Peritoneal-Modell in Zusammenarbeit mit dem Biozentrum (Prof. Rudel) etabliert, an dem die Regulationsmechanismen untersucht werden sollen.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Christine Wulff
Sanja Löb
Saskia-Laureen Herbert
Andrea Fick

Reproduktionsimmunologie und Tumorstoffwechsel

Aktueller Schwerpunkt ist die Charakterisierung von Schlüsselzellen der Immunantwort, den sogenannten „Myeloid derived supressor cells“ (MDSC), welche von unserer Arbeitsgruppe erstmals in der mütterlichen Uterusschleimhaut nachgewiesen und charakterisiert werden konnten.

Im Schwerpunkt Tumorstoffwechsel erfolgen Untersuchungen zur Wirkung von speziellen Metaboliten, den sogenannten „Ketonkörpern“ auf Tumorzellen von Brust- und Eierstockkrebs, auf Immunzellen und wichtige therapierelevante intrazelluläre Signalwege.

Ansprechpartner:
Dr. med. Catharina Bartmann
Michaela Kapp
apl. Prof. Dr. rer. hum. Biol. Ulrike Kämmerer

Zielgerichtete Therapie von existierenden und induzierten Brustkrebsstammzellen mit HER2-spezifischen Medikamenten

Wir untersuchen ob das neue Antibody-Drug Konjugat T-DM1, das aus dem Chemotherapeutikum DM1 und dem Antikörper Trastuzumab besteht, das Ansprechen der Therapie auf HER2 positive Tumorzellen verbessert. Unsere Ergebnisse zeigen ein  deutliches Ansprechen von CD44highCD24low Brustkrebsstammzellen auf T-DM1. Dies lässt insbesondere auf die Unterdrückung von Rezidiven hoffen, die im Rahmen der KATHERINE Studie (ClinicalTrials.gov number, NCT01772472, NEJM2018) tatsächlich belegt werden konnte.

Ansprechpartner:
Dr. med. Joachim Diessne
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen

Reprogrammierung von Krebsstammzellen in Brust- und Eierstockkrebs

Krebsstammzellen (CSC) sind eine besonders aggressive Zellsubpopulation in vielen Tumoren. Insbesondere für Rezidiv und Metastasierung von Brust- und Eierstockkrebs scheinen diese Zellen eine entscheidende Rolle zu spielen. Nachdem wir die immunmediierte Reprogrammierung von Mammakarzinomzellen charakterisiert haben, beschäftigt sich dieses von 4 / 15 bis 3 / 18 vom IZKF geförderte Projekt mit der standardisierten CSC-Reprogrammierung. Pluripotenzfaktoren sind durch ihre Expression besonders in embryonalen Stammzellen und bei der Reprogrammierung zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) bekannt geworden und sind ebenfalls in der Krebsstammzelle überexprimiert. Wir möchten eine standardisierte CSC-Reprogrammierung zunächst im Mammakarzinom etablieren, um somit diese seltenen Zellen anzureichern und etwa zur Therapieoptimierung in Zukunft individuell in Kultur zu halten. Die Grundlagen des Projektes wurden bis 12/2014 im Rahmen des Else-Kröner-Fresenius-Forschungskollegs im Kooperation mit der AG Reijo Pera an der Stanford University (Palo Alto, CA) erarbeitet.

Ansprechpartner:
Dr. med. Roland Stein
Petra Hauck
Evi Horn
Dr. med. Joachim Diessner
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen

Mikroskopische und molekularbiologische Untersuchungen zur Effizienzsteigerung im In-Vitro-Fertilisations-Labor (IVF)

Im IVF-Labor werden Untersuchungen morphokinetischer Charakteristika bei der Entwicklung humaner Embryonen durchgeführt sowie die komplexen Interaktionen von Gameten mit Faktoren des weiblichen Reproduktionssystems molekularbiologisch analysiert.
Morphokinetische Eigenschaften von Embryonen sind maßgebend für das Entwicklungspotenzial des jeweiligen Embryos. Mit State-of-the-Art-Methoden wie zum Beispiel der Time-Lapse-Mikroskopie werden morphokinetische Parameter der Embryonalentwicklung beurteilt und mit dem Implantationspotenzial korreliert, um die Effizienz der Therapie stetig steigern zu können.

In einem weiteren Projekt wurde das Potential von miRNAs, welche vom Embryo während der Kultur ins Kulturmedium sekretiert werden, als Biomarker eine erfolgreiche Implantation und Schwangerschaft vorherzusagen, analysiert.

In der Grundlagenforschung wird mittels molekularbiologischer Techniken die Interaktion von Mikroorganismen mit humanen Spermien näher charakterisiert.

Ansprechpartner:
Dr. rer. nat. Claudia Staib
Dr. med. Roman Pavlik
Dr. med. Michael Schwab

Verstärkung der Antitumorfunktion von ROR1 CAR T-Zellen gegen triple-negatives Mammakarzinom durch Abschirmung gegen immunsupprimierendes TGF-ß

Die adoptive Immuntherapie mit gentechnisch hergestellten autologen T-Zellen, die einen tumorreaktiven chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, ist eine innovative experimentelle Therapieoption für fortgeschrittene Malignome. CARs sind synthetische Rezeptoren, die an entsprechende Oberflächenmoleküle binden und damit eine T-Zell- Aktivierung induzieren. Gegenstand der Forschung ist die Vermeidung oder Reduzierung immunosuppressiver Einflüsse durch das Tumormikromilieu (TGF-ß) auf die Funktionalität von ROR1 CAR T-Zellen bei triple-negativem Mammakarzinom.
Unterstützung erhält die Würzburger Forschung durch das IZKF der Universität Würzburg und den Verein “Hilfe im Kampf gegen Krebs e.V.”.

Ansprechpartner:
Dr. med. Tanja Stüber
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen
Dr. med. Michael Hudecek
Prof. Dr. Hermann Einsele

Sektion für Experimentelle Tumorimmunologie

Ein Schwerpunkt des Forschungsinteresses liegt auf der immunologischen Charakterisierung Tumor-initiierender Zellen. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass (a) Tumor-initiierende Zellen selektiv den zytotoxischen Effekten einer HER2-spezifischen Tumor-/Immuntherapie entkommen und (b) partiell differenzierte Tumorzellen unter immunologischem Selektionsdruck in „Tumorstammzellen“ dedifferenzieren und sich so der Immunantwort entziehen.

Ferner werden Immunevasionsmechanismen fortgeschrittener Tumoren untersucht, in denen lösliche Faktoren des Tumormikromilieus (a) Effektorfunktionen der angeborenen und erworbenen Immunität unterdrücken und (b) stammzellähnliche Eigenschaften Tumor-initiierender Zellen erhalten und induzieren. Aus dem Verständnis der Mechanismen werden therapeutische Angriffspunkte abgeleitet und präklinisch analysiert. Die translationale Umsetzung der Strategien wird insbesondere in dem GO-Bio geförderten Projekt zur „Antagonisierung von GDF-15 bei soliden Tumoren“ verfolgt, zu dem ein breites Portfolio an Patenten aufgebaut wurde. Dieses bis 06 / 2016 im Rahmen der Gründungsoffensive Biotechnologie vom BMBF geförderte Projekt konnte im Anschluss an eine vom IZKF gewährte Zwischenfinanzierung in eine Risikokapital-finanzierte Ausgründung überführt werden.

Der Beginn einer ersten interventionellen Studie ist derzeit für März / April 2020 geplant. In Kooperation mit dem Lehrstuhl für Mikrobiologie werden mögliche Zusammenhänge zwischen einer Infektion mit Chlamydia trachomatis und Ovarialkarzinomen erforscht, woraus eine Publikation in der Zeitschrift Cell Reports resultierte.

Schließlich wird in klinischen Studien auch die diagnostische Nutzbarkeit tumorabhängig induzierter miRNA-Muster in Blutlymphozyten untersucht. Die Abteilung wird vom bayerischen Wirtschaftsministerium, dem IZKF, der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, dem TaNeDS Programm von Daiichi Sankyo und anderen gefördert.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen
Dr. rer. nat. Markus Haake
Dr. Valentin Bruttel
P. Romer Roche
N. Vashist
F. Ahsan
F. Wedekink
V. Thiemann
K. Thein
Dr. rer. nat. Tina Schäfer
Dr. rer. nat. Stefan Ebert
M. Wustrow
PD Dr. med. Sebastian Häusler
Dr. med. Joachim Diessner
B. Fischer
K. Eichler
H. Wecklein
Evi Horn
Petra Hauck
Dr. med. Roland Stein

Gezielte Hemmung von Autoimmunreaktionen durch AutoImmunity Modifying Biologicals (AIM Biologicals)

Während der Schwangerschaft beobachtet man eine selektive Besserung von Autoimmunerkrankungen, während schützende Immunreaktionen gegen zum Beispiel Krankheitserreger praktisch unverändert erhalten bleiben.
Gleichzeitig müssen Immunreaktionen gegen die zum Teil vom Vater abstammenden Gewebemerkmale des Embryos unterdrückt werden. Dr. Bruttel hat während seiner Promotion in der Arbeitsgruppe von Prof. Wischhusen einen neuartigen Mechanismus entdeckt, der in Modellversuchen genau eine solch gezielte und effektive Unterdrückung einzelner Immunreaktionen ermöglicht. Basierend hierauf wurde die Plattformtechnologie AIM Biologicals entwickelt, die im Rahmen der m4 Award-Förderung für Autoimmunerkrankungen angepasst und ausführlich getestet werden soll.

Ansprechpartner:
Dr. Valentin Bruttel
F. Ahsan
H. Wecklein
S. M. Jayaram
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen

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