Der Verlust von GPRC5D auf der Zelloberfläche kann jedoch unbeabsichtigt zu einem aggressiveren Krankheitsverlauf führen. In dieser Forschungsarbeit, die in der Fachzeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht wurde, hat die Arbeitsgruppe von Martin Kortüm aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II einen teilweisen und vollständigen Verlust von GPRC5D modelliert, um deren Auswirkungen auf die Zellbiologie des Multiplen Myeloms und das Ansprechen auf GPRC5D-gerichtete Immuntherapien zu untersuchen. 

Das Team, allen voran Umair Munawar als Erstautor, hat festgestellt, dass eine verminderte Expression den Krebszellen ermöglicht, GPRC5D-gerichtete Behandlungen zu umgehen, während ein vollständiger Verlust die Tumorbiologie umprogrammiert, das Zellwachstum beschleunigt und ein proliferationsförderndes Signalumfeld schafft. 

Diese Veränderungen verstärken nicht nur die Ausbreitung des Tumors , sondern könnten resistenten Krebszellen während der Therapie auch einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Dies wirft wichtige Fragen zur behandlungsinduzierten Tumorentwicklung auf und unterstreicht die Notwendigkeit von Strategien zur Vorbeugung oder Überwindung von Resistenzen in Immuntherapien der nächsten Generation.

Publikation:  Umair Munawar, Johanna Thurner, Silvia Nerreter, Thomas Nerreter, Alexander M. Leipold, Seungbin Han, Christina Verbruggen, Elena Gerhard-Hartmann, Cornelia Vogt, Björn Grams, Shilpa Kurian, Emma Besant, Sabine Roth, Julia Weingart, Patrick Eiring, Marietta Truger, Nazia Afrin, Torsten Steinbrunn, Yoko Tamamushi, Xiang Zhou, Nina Rein, Johanna Lehmann, Max Köppel, Andreas Rosenwald, Claudia Haferlach, Michael Hudecek, Antoine-Emmanuel Saliba, Leo Rasche, Markus Sauer, Hermann Einsele, Bernhard Kuster, Johannes Waldschmidt & K. Martin Kortüm. Loss of GPRC5D enhances the proliferative capacity and competitive fitness of myeloma upon anti-GPRC5D immunotherapy. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02920-7

Doch obwohl diese Therapien zunächst gut wirken, entwickeln viele Patientinnen und Patienten im Verlauf Resistenzen. Was steckt hinter diesen Resistenzen?

In zwei aktuellen Studien hat der Doktorand Seungbin Han in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. Hermann Einsele) gezeigt, dass beiden Resistenzen ein gemeinsames Prinzip zugrunde liegt: Veränderungen in der DNA-Methylierung. Diese chemischen „Markierungen" am Erbgut bestimmen, wie aktiv ein Gen abgelesen wird — und wirken bei den beiden Therapien in entgegengesetzte Richtungen.

Weniger „Bremse“ am ABCB1-Gen → mehr „Medikamenten-Ausstoß“ aus der Zelle → geringere Wirkung von Carfilzomib

Im Fokus der ersten Studie stand der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib. In resistenten Krebszellen ist das Gen ABCB1 deutlich aktiver. Es sorgt dafür, dass Medikamente aus der Zelle herausgepumpt werden — die Krebszellen können sich also gegen die Therapie „abschirmen". Entscheidend ist dabei keine klassische Mutation, sondern eine fehlende chemische Markierung (Methylierung), die das Gen normalerweise bremst. Ohne diese Bremse wird ABCB1 stärker abgelesen und das „Auspumpen" verstärkt. Die Methylierung des ABCB1-Promotors könnte zukünftig helfen, gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig zu identifizieren.

Mehr „Bremse" am GPRC5D-Gen → weniger Zielmolekül auf der Zelloberfläche → geringere Wirkung von Talquetamab

Die zweite Studie untersuchte Resistenzen gegen Talquetamab, einen bispezifischen Antikörper, der gezielt das Oberflächenmolekül GPRC5D auf Krebszellen erkennt. Hier zeigte sich das umgekehrte Bild: In resistenten Zellen ist die Methylierung am GPRC5D-Gen erhöht, sodass das Gen nicht mehr richtig abgelesen wird. Das Zielmolekül verschwindet von der Zelloberfläche — und der Antikörper findet es nicht mehr. Anders als bei ABCB1 reicht die Methylierung allein jedoch nicht aus: Erst im Zusammenspiel mit einer genetischen Veränderung wird die Wirkung der Therapie aufgehoben. Im Labor ließ sich dieser Mechanismus durch Hemmung des methylierenden Enzyms wieder umkehren. Dies eröffnet die Perspektive, solche Resistenzen pharmakologisch rückgängig zu machen.

Insgesamt zeigen die beiden Studien, dass DNA-Methylierung ein zentraler Schalter für Therapieresistenzen sein kann — mal indem sie eine Bremse löst (ABCB1), mal indem sie ein Ziel stilllegt (GPRC5D). Dieses bessere Verständnis könnte langfristig helfen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen beim Multiplen Myelom gezielter zu gestalten.

Publikationen: 

Han, S., Haertle, L., Munawar, U. et al. Promoter hypomethylation drives ABCB1-mediated carfilzomib resistance in multiple myeloma. Clin Epigenet 18, 59 (2026). https://doi.org/10.1186/s13148-026-02115-y

Han, S., Munawar, U., Truger, M. et al. Promoter hypermethylation as a reversible mechanism of resistance to GPRC5D-directed therapy in multiple myeloma. Haematologica 2026. doi: 10.3324/haematol.2025.289162 [Epub ahead of print]

Viele Therapien hinterlassen im Erbgut der Krebszellen charakteristische Veränderungen. Diese „genomischen Spuren“ können wie ein individueller Behandlungsverlauf gelesen werden – vergleichbar mit einem digitalen oder „genomischen Arztbrief“. Dadurch lässt sich nachvollziehen, welche Medikamente bereits eingesetzt wurden und ob die Tumorzellen gegen bestimmte Wirkstoffe resistent geworden sind.

Besonders relevant ist, dass die Analyse nicht nur Resistenz bestätigt, sondern in manchen Fällen auch noch mögliche Angriffspunkte für weitere Therapien aufzeigt. Das bedeutet: Auch wenn Standardtherapien versagen, können einzelne Behandlungsoptionen unter Umständen erneut wirksam sein, wenn die passenden Zielstrukturen im Tumor noch vorhanden sind.

Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichte Studie belegt zum Beispiel: Sind Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D noch vorhanden, kann eine erneute Immuntherapie wirksam sein – ein wichtiger Schritt hin zu präziserer Therapieentscheidung selbst nach sieben Vortherapien.

Zur Pressemeldung 

Publikation: C. Riedhammer, M. Truger, H. Lee, LB Leypoldt, M. Meggendorfer, S. Hutter, H. Müller, J. Mersi, SK Kadel, T. Buchwald, R. Kosch, M. Helal, N. Afrin, A. Rosenwald, E. Gerhard-Hartmann, A. Brioli, J. Krönke, T. Haferlach, C. Haferlach, KC Weisel, P. Neri, H. Einsele, KM Kortüm, JM Waldschmidt, N. Bahlis, N. Weinhold & L. Rasche. The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02889-3

Ein zentraler Ansatz ist das „Adverse Outcome Pathway“-Konzept, das beschreibt, wie biologische Reaktionen zu Nebenwirkungen führen. Besonders im Fokus stehen Tests zur Zytokinfreisetzung, die in den letzten Jahren durch neue methodische Ansätze deutlich verbessert wurden.

Auch die regulatorischen Rahmenbedingungen entwickeln sich weiter: Behörden unterstützen zunehmend sogenannte New Approach Methodologies (NAMs) als Alternative zu Tierversuchen. Diese modernen Modelle liefern oft Ergebnisse, die besser mit menschlichen Reaktionen übereinstimmen, und ermöglichen ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen. Künftig wird erwartet, dass der Einsatz von Tiermodellen weiter reduziert wird und NAMs stärker in den Mittelpunkt rücken.

Neue Entwicklungen – etwa der Einsatz patientenspezifischer Zellen – könnten zudem personalisierte Therapieansätze fördern. Insgesamt erhöhen diese Fortschritte die Sicherheit und Vorhersagekraft bereits in frühen Entwicklungsphasen und stärken das Vertrauen beim Übergang in erste klinische Studien am Menschen.

Publikation: Perkins E, Cooper C, Lund E, Alb M, Morgan H, Fogal B, Hewitt P, Mazein A, Ostaszewski M, Sewald K. Perspective of using in vitro models to understand immunotherapy-induced cytokine release syndrome. Front Immunol. 2026 Jan 9;16:1732193. doi: 10.3389/fimmu.2025.1732193. PMID: 41583485; PMCID: PMC12827592.

In einer Studie berichten UKW Forschende über einen tödlichen Fall von Parkinsonismus nach einer Behandlung mit Ciltacabtagene Autoleucel. Zur genaueren Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen wurde der Krankheitsverlauf über einen Zeitraum von sechs Monaten umfassend analysiert. Hierfür wurden wiederholt Blut- und Nervenwasserproben untersucht und mit modernen molekularbiologischen Methoden ausgewertet. 

Die Ergebnisse zeigen, dass die Immunreaktion im Gehirn in zwei Phasen verlief: Störungen des Gefäßsystems und der Blut-Hirn-Schranke scheinen in einer frühen Phase die Einwanderung bestimmter Immunzellen (vor allem CD4⁺ CAR-T-Zellen) in das Nervenwasser zu ermöglichen, noch bevor erste Symptome auftraten.

In einer späteren Phase entwickelte sich zunächst eine lokale Entzündungsreaktion im Nervensystem. Anschließend kam es zu einem zweiten Einwandern von insbesondere CAR-T Zellen aber auch klonal expandierenden CD8⁺ CAR negativen T-Zellen. Dieser Prozess ging mit neuronaler Schädigung und einer deutlichen klinischen Verschlechterung einher. 

Publikation: Kadel SK, Scheller L, Leipold AM, Krammer T, Raskó T, Alb M, Weis P, Leberzammer M, Schmitt F, Stetter C, Tamamushi Y, Köck A, Köberle P, Reich M, Musacchio T, Doppler K, Sommer C, Cebulla N, McFleder R, Ip CW, Volkmann J, Kallius M, Serfling SE, Hartrampf PE, Buck AK, Pande A, Löffler D, Gernert M, Duell J, Topp MS, Mersi J, Waldschmidt J, Einsele H, Hudecek M, Saliba AE, Rasche L, Kortüm KM. “Multiomic and Longitudinal Dissection of Immune Dynamics Associated with Parkinsonism after Ciltacabtagene Autoleucel Therapy.” Blood cancer discovery, 10.1158/2643-3230.BCD-25-0278. 26 Mar. 2026, doi:10.1158/2643-3230.BCD-25-0278

Die Würzburger Arbeitsgruppe „VR-Simulation im Medizinstudium“ untersuchte daher, ob die Fähigkeit, mit virtueller Realität (VR) umzugehen – sogenannte „immersive competence“ – die Ergebnisse medizinischer Leistungsbeurteilungen in VR verfälschen kann. 

In einem randomisierten Experiment mit Medizinstudierenden wurden drei Gruppen verglichen: eine ohne spezielles VR-Training, eine mit allgemeinem VR-Training und eine mit zusätzlichem, auf die konkrete Anwendung zugeschnittenem Training. Anschließend absolvierten alle Teilnehmenden eine standardisierte klinische Notfallsimulation in VR.

Die Ergebnisse zeigen, dass die reine Fähigkeit, sich in VR-Systemen zurechtzufinden, einen messbaren Einfluss auf die Leistung hat. Besonders ein spezifisches Training im Umgang mit der jeweiligen VR-Umgebung verbesserte die Ergebnisse deutlich. Das bedeutet: Personen schnitten besser ab, nicht unbedingt weil sie medizinisch kompetenter waren, sondern weil sie effizienter mit der virtuellen Umgebung umgehen konnten.

Zusätzlich zeigte sich, dass Faktoren wie Bediengeschwindigkeit und kognitive Belastung die Leistung in der Simulation mitbeeinflussen. Klassische Einflussgrößen wie frühere 3D- oder Gaming-Erfahrung erklärten die Leistung dagegen nur teilweise.

Die Studie kommt daher zu dem Schluss, dass „immersive competence“ eine systematische Fehlerquelle in VR-basierten Tests darstellen kann. Ohne Berücksichtigung dieses Faktors besteht das Risiko, dass nicht nur fachliche Kompetenz, sondern auch Technikvertrautheit bewertet wird. Für zukünftige Anwendungen in Ausbildung und Klinik bedeutet das, dass VR-Systeme besser standardisiert oder gezielt Trainings für die Bedienkompetenz integriert werden sollten, um faire und valide Ergebnisse zu gewährleisten.

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Publikation: Jan Schaal, Tobias Leutritz, Marco Lindner, Alexander Zamzow, Joy Backhaus, Sarah König & Tobias Mühling. Immersive competence as a source of bias in virtual reality clinical assessment. npj Digit. Med. (2026). https://doi.org/10.1038/s41746-026-02482-z

Das haben die Universitätskliniken Würzburg und Heidelberg mit Asthma-Patientinnen und -Patienten untersucht, die entweder eine solche Antikörpertherapie oder eine herkömmliche Behandlung erhielten. Nach einer COVID-19-Impfung analysierten die Forschenden die Immunreaktion im Blut und an den Schleimhäuten sowie die Aktivität von Immunzellen.

Das zentrale Ergebnis: Trotz der gezielten Eingriffe in das Immunsystem entwickelten alle Patientengruppen eine starke und vergleichbare Impfantwort. Die Bildung schützender Antikörper sowie die zelluläre Immunreaktion waren insgesamt nicht abgeschwächt.

Teilweise zeigte sich unter bestimmten Biologika-Therapien sogar eine besonders ausgeprägte Schleimhautimmunität im Nasenbereich, also genau dort, wo Viren in den Körper eintreten.

Die Studie kommt daher zu dem Schluss, dass diese Asthma-Therapien die Wirksamkeit von COVID-19-Impfungen nicht beeinträchtigen und die Impfung auch bei entsprechender Medikation weiterhin uneingeschränkt empfohlen werden kann.

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Publikation: Almanzar G, Broderdörp A, Mees J, Frey M, Herth FJF, Schneider MA, Trinkmann F, Prelog M. Significant Production of Serum and Mucosal Anti-Spike-IgA Antibodies After Vaccine-Encoded or SARS-CoV-2-Infection-Induced Spike-Exposures in Patients with Asthma Treated with Monoclonal Antibodies Compared to Conventional Therapy. J Asthma Allergy. 2026;19:1-15 https://doi.org/10.2147/JAA.S547038