Wie genau die Myelomzellen dabei mit verschiedenen Knochenzellen zusammenspielen, ist noch nicht vollständig verstanden.
Prof. Dr. Franziska Jundt aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und Prof. Bettina M. Willie von der McGill University und dem Research Centre des Shriners Hospital for Children-Canada aus Montreal haben nun mit ihren Forschungsteams eine weitere Facette dieses Zusammenspiels untersucht: die Rolle der Osteozyten. Diese Zellen sitzen tief im Knochengewebe und sind unter anderem daran beteiligt, Belastungen wahrzunehmen und den Knochenstoffwechsel zu steuern.
Ihre Studie zeigt, dass Myelomzellen ein mechanosensitives Reparaturprogramm der Osteozyten unterdrücken können. Wird der Knochen dagegen mechanisch belastet, lässt sich dieses Programm zumindest im experimentellen Modell wieder aktivieren.
Bereits 2021 gelang dem Forschungsteam um Franziska Jundt und Bettina Willie ein entscheidender Nachweis: Gezielte mechanische Belastung förderte im Myelom-Mausmodell die Knochenbildung, verringerte die Knochenzerstörung und bremste zugleich das Wachstum und die Ausbreitung der Tumorzellen. Die in Acta Biomaterialia veröffentlichten Ergebnisse warfen eine grundlegende Frage auf: Welche molekularen Vorgänge ermöglichen diese Wirkung?
Die jetzt in Bone erschienene Arbeit verbindet die biophysikalische Stimulation des Knochens mit molekularen Prozessen, die für die Myelomerkrankung relevant sind.
Osteozyten als Sensoren des Knochens: Osteozyten entstehen aus Osteoblasten, den knochenbildenden Zellen, und machen den überwiegenden Teil der Zellen im Knochengewebe aus. Über ein weit verzweigtes Netzwerk von Zellfortsätzen stehen sie miteinander und mit anderen Knochenzellen in Verbindung. Sie können mechanische Reize wahrnehmen und darauf reagieren – beispielsweise auf die Belastung, die beim Gehen oder bei körperlicher Aktivität auf den Knochen wirkt. Bei einem Multiplen Myelom gerät dieses fein abgestimmte System aus dem Gleichgewicht.
Um die Rolle der Osteozyten beim Multiplen Myelom besser zu verstehen, untersuchte das Forschungsteam in einem Mausmodell des Multiplen Myeloms die Aktivität von Genen in einer mit Osteozyten angereicherten Zellpopulation. Dabei zeigte sich eine charakteristische Signatur von Genen, die an der extrazellulären Matrix beteiligt sind. Die extrazelluläre Matrix ist das Gerüst, das die Zellen im Gewebe umgibt und ihnen Halt gibt. Viele dieser Gene reagieren normalerweise auf mechanische Belastung. Durch das Anwachsen der Myelomzellen war dieses Programm jedoch gestört.
Anschließend belasteten die Forschenden die Schienbeinknochen der Mäuse nicht-invasiv mechanisch. Bemerkenswert war, dass bereits eine kurze einmalige Belastung die Aktivität zahlreicher zuvor unterdrückter Gene wiederherstellen konnte. Insgesamt betraf dies 94 Gene, die mit der extrazellulären Matrix in Verbindung stehen, darunter Gene für Kollagene, Fibronektin und Aggrecan.
Ob diese Veränderungen auch für Menschen mit Multiplem Myelom relevant sein könnten, untersuchten die Forschenden anschließend anhand von RNA-Sequenzierungsdaten von 387 Patientinnen und Patienten. Dabei identifizierten sie acht Gene, deren Aktivität mit dem Gesamtüberleben der Betroffenen zusammenhing: VEGFA, BCAN, FGF13, TNFSF8, SDC1, LAMC1, SEMA3A und CCL2.
Vier dieser Gene – VEGFA, SDC1, SEMA3A und CCL2 – reagierten auch in einem weiteren experimentellen Modell auf mechanische Belastung. Dafür nutzte das Forschungsteam kultivierte murine Osteozyten, die in einem speziellen Bioreaktor mechanisch stimuliert werden konnten.
„Die Ergebnisse aus Mausmodell, Zellkultur und Patientendaten ergeben damit ein konsistentes Bild: Die mechanische Kommunikation der Osteozyten mit ihrer Umgebung könnte beim Multiplen Myelom eine bislang unterschätzte Rolle spielen“, resümiert Franziska Jundt.
Publikation: Fani Ziouti, Muhammad Azeem, Maximilian Rummler, Maciej Rosolowski, Gerardo Zapata, Wyonna Rindt, Catherine Julien, Josephine T. Tauer, Wen-Hui Cheng, Susanne Beck, Anja Seckinger, Dirk Hose, Ellen Leich, Bjarne Bogen, Maureen E. Lynch, Martin Kuric, Melanie Krug, Regina Ebert, Frank Zaucke, Franz Jakob, Bettina M. Willie, Franziska Jundt, Myeloma engraftment suppresses osteocytic ossification signatures rescued by loading in mice and reveals predictors of patient outcome, Bone, Volume 214, 2027, 118083, ISSN 8756-3282, https://doi.org/10.1016/j.bone.2026.118083.
