Der Verlust von GPRC5D auf der Zelloberfläche kann jedoch unbeabsichtigt zu einem aggressiveren Krankheitsverlauf führen. In dieser Forschungsarbeit, die in der Fachzeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht wurde, hat die Arbeitsgruppe von Martin Kortüm aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II einen teilweisen und vollständigen Verlust von GPRC5D modelliert, um deren Auswirkungen auf die Zellbiologie des Multiplen Myeloms und das Ansprechen auf GPRC5D-gerichtete Immuntherapien zu untersuchen. 

Das Team, allen voran Umair Munawar als Erstautor, hat festgestellt, dass eine verminderte Expression den Krebszellen ermöglicht, GPRC5D-gerichtete Behandlungen zu umgehen, während ein vollständiger Verlust die Tumorbiologie umprogrammiert, das Zellwachstum beschleunigt und ein proliferationsförderndes Signalumfeld schafft. 

Diese Veränderungen verstärken nicht nur die Ausbreitung des Tumors , sondern könnten resistenten Krebszellen während der Therapie auch einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Dies wirft wichtige Fragen zur behandlungsinduzierten Tumorentwicklung auf und unterstreicht die Notwendigkeit von Strategien zur Vorbeugung oder Überwindung von Resistenzen in Immuntherapien der nächsten Generation.

Publikation:  Umair Munawar, Johanna Thurner, Silvia Nerreter, Thomas Nerreter, Alexander M. Leipold, Seungbin Han, Christina Verbruggen, Elena Gerhard-Hartmann, Cornelia Vogt, Björn Grams, Shilpa Kurian, Emma Besant, Sabine Roth, Julia Weingart, Patrick Eiring, Marietta Truger, Nazia Afrin, Torsten Steinbrunn, Yoko Tamamushi, Xiang Zhou, Nina Rein, Johanna Lehmann, Max Köppel, Andreas Rosenwald, Claudia Haferlach, Michael Hudecek, Antoine-Emmanuel Saliba, Leo Rasche, Markus Sauer, Hermann Einsele, Bernhard Kuster, Johannes Waldschmidt & K. Martin Kortüm. Loss of GPRC5D enhances the proliferative capacity and competitive fitness of myeloma upon anti-GPRC5D immunotherapy. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02920-7

Doch obwohl diese Therapien zunächst gut wirken, entwickeln viele Patientinnen und Patienten im Verlauf Resistenzen. Was steckt hinter diesen Resistenzen?

In zwei aktuellen Studien hat der Doktorand Seungbin Han in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. Hermann Einsele) gezeigt, dass beiden Resistenzen ein gemeinsames Prinzip zugrunde liegt: Veränderungen in der DNA-Methylierung. Diese chemischen „Markierungen" am Erbgut bestimmen, wie aktiv ein Gen abgelesen wird — und wirken bei den beiden Therapien in entgegengesetzte Richtungen.

Weniger „Bremse“ am ABCB1-Gen → mehr „Medikamenten-Ausstoß“ aus der Zelle → geringere Wirkung von Carfilzomib

Im Fokus der ersten Studie stand der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib. In resistenten Krebszellen ist das Gen ABCB1 deutlich aktiver. Es sorgt dafür, dass Medikamente aus der Zelle herausgepumpt werden — die Krebszellen können sich also gegen die Therapie „abschirmen". Entscheidend ist dabei keine klassische Mutation, sondern eine fehlende chemische Markierung (Methylierung), die das Gen normalerweise bremst. Ohne diese Bremse wird ABCB1 stärker abgelesen und das „Auspumpen" verstärkt. Die Methylierung des ABCB1-Promotors könnte zukünftig helfen, gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig zu identifizieren.

Mehr „Bremse" am GPRC5D-Gen → weniger Zielmolekül auf der Zelloberfläche → geringere Wirkung von Talquetamab

Die zweite Studie untersuchte Resistenzen gegen Talquetamab, einen bispezifischen Antikörper, der gezielt das Oberflächenmolekül GPRC5D auf Krebszellen erkennt. Hier zeigte sich das umgekehrte Bild: In resistenten Zellen ist die Methylierung am GPRC5D-Gen erhöht, sodass das Gen nicht mehr richtig abgelesen wird. Das Zielmolekül verschwindet von der Zelloberfläche — und der Antikörper findet es nicht mehr. Anders als bei ABCB1 reicht die Methylierung allein jedoch nicht aus: Erst im Zusammenspiel mit einer genetischen Veränderung wird die Wirkung der Therapie aufgehoben. Im Labor ließ sich dieser Mechanismus durch Hemmung des methylierenden Enzyms wieder umkehren. Dies eröffnet die Perspektive, solche Resistenzen pharmakologisch rückgängig zu machen.

Insgesamt zeigen die beiden Studien, dass DNA-Methylierung ein zentraler Schalter für Therapieresistenzen sein kann — mal indem sie eine Bremse löst (ABCB1), mal indem sie ein Ziel stilllegt (GPRC5D). Dieses bessere Verständnis könnte langfristig helfen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen beim Multiplen Myelom gezielter zu gestalten.

Publikationen: 

Han, S., Haertle, L., Munawar, U. et al. Promoter hypomethylation drives ABCB1-mediated carfilzomib resistance in multiple myeloma. Clin Epigenet 18, 59 (2026). https://doi.org/10.1186/s13148-026-02115-y

Han, S., Munawar, U., Truger, M. et al. Promoter hypermethylation as a reversible mechanism of resistance to GPRC5D-directed therapy in multiple myeloma. Haematologica 2026. doi: 10.3324/haematol.2025.289162 [Epub ahead of print]

Viele Therapien hinterlassen im Erbgut der Krebszellen charakteristische Veränderungen. Diese „genomischen Spuren“ können wie ein individueller Behandlungsverlauf gelesen werden – vergleichbar mit einem digitalen oder „genomischen Arztbrief“. Dadurch lässt sich nachvollziehen, welche Medikamente bereits eingesetzt wurden und ob die Tumorzellen gegen bestimmte Wirkstoffe resistent geworden sind.

Besonders relevant ist, dass die Analyse nicht nur Resistenz bestätigt, sondern in manchen Fällen auch noch mögliche Angriffspunkte für weitere Therapien aufzeigt. Das bedeutet: Auch wenn Standardtherapien versagen, können einzelne Behandlungsoptionen unter Umständen erneut wirksam sein, wenn die passenden Zielstrukturen im Tumor noch vorhanden sind.

Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichte Studie belegt zum Beispiel: Sind Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D noch vorhanden, kann eine erneute Immuntherapie wirksam sein – ein wichtiger Schritt hin zu präziserer Therapieentscheidung selbst nach sieben Vortherapien.

Zur Pressemeldung 

Publikation: C. Riedhammer, M. Truger, H. Lee, LB Leypoldt, M. Meggendorfer, S. Hutter, H. Müller, J. Mersi, SK Kadel, T. Buchwald, R. Kosch, M. Helal, N. Afrin, A. Rosenwald, E. Gerhard-Hartmann, A. Brioli, J. Krönke, T. Haferlach, C. Haferlach, KC Weisel, P. Neri, H. Einsele, KM Kortüm, JM Waldschmidt, N. Bahlis, N. Weinhold & L. Rasche. The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02889-3