CRPS (Complex Regional Pain Syndrome) zählt zwar zu den seltenen Erkrankungen, doch schon ein einfacher Unterarmbruch kann solch ein komplexes regionales Schmerzsyndrom auslösen. Neben starken, anhaltenden Schmerzen treten Schwellungen, Rötungen, Temperaturveränderungen, Überempfindlichkeit sowie Bewegungseinschränkungen bis hin zur Arbeitsunfähigkeit auf. „Der Leidensdruck unserer CRPS-Patientinnen und -Patienten ist immens“, weiß Dr. Ann-Kristin Reinhold, Anästhesistin und Schmerzforscherin in der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie sowie im Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin (ZiS) am Universitätsklinikum Würzburg (UKW). Viele Betroffene fühlten sich zudem unverstanden. Allein der Weg bis zur Diagnose sei oftmals eine Odyssee. Tatsächlich ist CRPS, das vorwiegend nach Verletzungen, Frakturen oder Operationen an Armen und Beinen auftritt, aufgrund seiner komplexen Pathologie noch relativ unverstanden.

DGAI-Forschungsstipendium der Fresenius-Stiftung für bedeutendste Forschungsarbeit

„Bislang kann weder vorhergesagt werden, ob sich nach einer Verletzung ein CRPS entwickelt, sich der Schmerz zurückbildet oder er chronisch wird. Auch gibt es noch keine Biomarker, mit denen die Diagnose gestellt werden kann“, fasst Ann-Kristin Reinhold den aktuellen Stand zusammen. Bis jetzt. Denn die forschende Ärztin hat einen wichtigen Baustein für ein besseres Verständnis und somit vielleicht auch einen Hoffnungsträger für die Diagnostik und Therapie von CRPS entdeckt. Für ihre Erkenntnisse hat Ann-Kristin Reinhold bei den 36. Wissenschaftlichen Arbeitstagen der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) Mitte März in Würzburg das renommierte DGAI-Forschungsstipendium der Fresenius-Stiftung in Höhe von 15.000 Euro erhalten. „Dass die Preisträgerkommission meine Forschungsarbeit als die bedeutendste ermittelt hat, ist eine große Ehre für mich und eine tolle Anerkennung und Wertschätzung meiner wissenschaftlichen Anstrengungen in den vergangenen Jahren“, freut sich Ann-Kristin Reinhold.

In ihrer Studie konnte sie gemeinsam mit ihren Kolleginnen und Kollegen aus der AG Molekulare Schmerzforschung unter der Leitung von Prof. Heike Rittner erstmals zeigen, dass die DNA-Methylierung beim CRPS eine Rolle spielt. Die DNA-Methylierung gehört zu den so genannten epigenetischen Veränderungen. Das heißt, die Basenabfolge, in der unsere genetischen Informationen gespeichert sind, bleiben erhalten, nur die chemische Struktur verwandelt sich, wodurch sich die Genaktivität verändert. Es ist also keine Mutation, sondern eine Modifikation, die wieder rückgängig gemacht werden kann.

Die Analyse der DNA-Methylierung ist ein völlig neuer Ansatz, die Entstehung und den Verlauf des CRPS zu verstehen, zu diagnostizieren und zu therapieren

„In unseren Untersuchungen haben wir gesehen, dass sich das DNA-Methylierungs-Profil bei CRPS-Patienten stark von Personen unterscheidet, die nach einem Trauma kein CRPS gebildet hatten. Die epigenetischen Veränderungen zeigten sich vor allem im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen und der Aktivität von Schmerzrezeptoren. Außerdem veränderte sich das Profil im Krankheitsverlauf besonders deutlich bei denjenigen, die sich von den Schmerzen erholten. Dies deutet darauf hin, dass die Schmerzauflösung ein aktiver Prozess ist“, resümiert Ann-Kristin Reinhold.

Neben einem besseren Grundlagenverständnis könnten ihre Ergebnisse den Umgang mit CRPS für Behandelnde und für Betroffene verändern. So könnten besonders prägnant regulierte DNA-Stellen als Biomarker die bislang rein klinische Diagnose ergänzen und auch die Prognose erleichtern. Und durch gezielte Veränderungen der DNA-Methylierung durch Medikamente ergeben sich ganz neue Behandlungsmöglichkeiten. In weiteren Methylierungsuntersuchungen sollen nun Patientinnen und Patienten identifiziert werden, bei denen (de-)methylierende Medikamente im Sinne einer personalisierten Medizin eingesetzt werden können.

Ferner gilt es, die Ergebnisse an einer anderen Patientenkohorte und in anderem Gewebe zu überprüfen, sowie durch detaillierte Untersuchungen und Validierungen einzelne DNA-Stellen als Biomarker und therapeutische Zielstrukturen auszumachen.

Förderungen und Kooperationspartner

Die bisherigen Untersuchungen wurden im Rahmen der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Forschergruppe KFO5001 ResolvePAIN unterstützt sowie von der Europäischen Kommission im Rahmen des Projekts ncRNAPain im siebten Forschungsprogramm (7 FP) und vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg. Einen wesentlichen Beitrag zu den Forschungsergebnissen haben neben der AG Molekulare Schmerzforschung in der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie am UKW, Prof. Dr. Martin Kortüm und Dr. Larissa Haertle aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (UKW) sowie Prof. Dr. Peter Krawitz vom Institut für genomische Statistik und Bioinformatik an der Universität Bonn geleistet.

Zum Forschungsstipendium der Fresenius-Stiftung:

Das DGAI-Forschungsstipendium der Fresenius-Stiftung gilt als eine der wichtigsten wissenschaftlichen Auszeichnungen in der deutschen Anästhesiologie. Die Gesellschaft würdigt damit herausragende Forschungsleistungen von Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftlern. Um den jährlich ausgeschriebenen Preis können sich junge Anästhesistinnen und Anästhesisten bis zur Habilitation bewerben. Die eingereichten Arbeiten werden auf den Wissenschaftlichen Arbeitstagen der DGAI vorgestellt und von einer unabhängigen Jury bewertet (https://www.wat-wuerzburg.de/stipendium).

Bild: Die Würzburger Anästhesistin Dr. Ann-Kristin Reinhold hat für ihre Untersuchungen zur DNA-Methylierung im komplexen regionalen Schmerzsyndrom CRPS auf den Wissenschaftlichen Arbeitstagen (WAT) der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) das prestigeträchtige DGAI-Forschungsstipendium der Fresenius-Stiftung erhalten. © Heike Rittner / UKW 

Dabei werden nicht nur spezifische Methoden geschult, die in unseren Projekten angewendet werden, sondern die Teilnehmenden werden dazu aufgefordert, sich aktiv an Diskussionen und Experimenten zu beteiligen. Die Kurse haben sich auch als eine ausgezeichnete Gelegenheit erwiesen, den Austausch zwischen den Gruppen zu fördern.

Fotoeinblicke in drei Kurse, die im Jahr 2022 stattfanden:

Kurs: Aufnahme von Ionenkanälen

Konzipiert von Prof. Dr. rer. nat.  Carmen Villmann, gehalten von Prof. Dr. rer. nat. Camen Villmann und Dr. Natascha Schäfer, wissenschaftliche Mitarbeiterin

Doktorand Maximilian Koch betrachtet unter dem Fluoreszenzmikroskop hippocampale Neurone in Mikro-Fluid-Kammern. Die Patch-Clamp Methode wurde hier für elektrophysiologische Ganzzellableitungen von diesen Neuronen benutzt. Prof. Dr. rer. nat. Carmen Villmann erläutert die verschiedenen Möglichkeiten zur Ableitung von Aktionspotentialen bzw. dem Aufzeichnen von Strom-Spannungskorrelationen bei spannungsgesteuerten Ionenkanälen oder den nach Agonistenapplikationen aufgezeichneten Strömen bei der Aktivierung von Liganden-gesteuerten Ionenkanälen.

Kurs: Messung des Schmerzverhaltens bei Tieren

Konzipiert von Prof. Dr. med. Alexander Brack, gehalten von Doktorand Adel Ben-Kraiem und Dr. rer. nat. Jeremy Chen, wissenschaftlichen Mitarbeiter

Doktorand Adel Ben-Kraiem erklärt Dr. med. Anna Widder (links) und Doktorandin Ankita Rawar den sogenannten manuellen Frey-Test. Dieser Test ist eine der am häufigsten verwendeten Methoden zur Untersuchung der pathophysiologischen Mechanismen von Schmerzen. Vorausgegangen war eine Einführung in grundlegende Konzepte der Schmerzwahrnehmung sowie ein Ausführung über die Bedeutung des Einsatzes von Nagetieren in der Schmerzgrundlagenforschung

Kurs: Nozizeptives Verhalten in Drosophila

Konzipiert von Prof. Dr. rer. nat. Robert Kittel und Dr. Mareike Selcho, Gruppenleiterin, gehalten von Dr. Mareike Selcho, Ricarda Hesse und Sarah Stopp

Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster wird aufgrund der genetischen Manipulationsmöglichkeiten und ihrer hohen genetischen Ähnlichkeit zu Säugetieren als In-vivo-Modell in der Schmerzforschung verwendet. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer des Kurses von Dr. rer. nat. Mareike Selcho, Ricarda Hesse und Sarah Stopp von der Universität Leipzig hatten die Möglichkeit, Verhaltensexperimente mit Drosophila Larven durchzuführen. Darüber hinaus wurden die Vor- und Nachteile des Einsatzes von Fruchtfliegen in der Schmerzforschung diskutiert.

Anschließend an bereits vorgestellte Forscherinnen am UKW, schildert Prof. Dr. med. Sommer im Blog der #WomenInScience ihren Lebensweg, wie sie zu ihren derzeitigen Forschungsgebieten gefunden hat, welche Projekte sie dabei besonders fasziniert haben und die Erfolge, die sie dabei erzielen konnte.

Dabei spricht sie auch darüber, wie männerdominiert die Wissenschaft zu einem großen Teil war und immer noch ist, teilt Anreize für mehr Frauen in der Wissenschaft und berichtet über den Grund darüber, weshalb für sie Mentoring und Netzwerken so wichtig sind.

Prof. Dr. med. Claudia Sommer zählt im Ranking von Research.com zu den Top 100 Wissenschaftlerinnen in Deutschland und zu den Top 1000 weltweit.

Den vollständigen Blogbeitrag finden Sie auf der auf dem Blog der #WomenInScience - Forschende Frauen am UKW.

Unter dem Titel „Schmerzmedizin heute und morgen: Bilanz und Ausblick“ fand vom 19. bis 22. Oktober 2022 in Mannheim der diesjährige Deutsche Schmerzkongress der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V. und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft statt. Einmal im Jahr treffen sich bei der größten Veranstaltung im deutschsprachigen Raum zum Thema Schmerz Expertinnen und Experten, um sich über die neuesten Erkenntnisse auf dem Gebiet der Schmerforschung auszutauschen. Eine namhafte Delegation vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW), vornehmlich aus der KFO-Forschungsgruppe, nahm ebenfalls an der Tagung teil und brachte sich mit Symposien, Vorträgen und Postern ein. 

Förderpreis für Schmerzforschung in der Kategorie Grundlagenforschung

Höhepunkt für die Würzburger Teilnehmerinnen und Teilnehmer war wohl die Verleihung des Förderpreises für Schmerzforschung an Christoph Erbacher M.Sc. gleich zu Beginn des Kongresses. Der Biologe aus der Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler, Oberärztin der Neurologischen Klinik am UKW und Projektleiterin der KFO, erhielt die Auszeichnung für seine Arbeit „Distinct CholinomiR Blood Cell Signature as a Potential Modulator of the Cholinergic System in Women with Fibromyalgia Syndrom.“ Er konnte in seiner Forschung nachweisen, dass im Blut von Patientinnen mit Fibromyalgie-Syndrom eine CholinomiR-Signatur vorliegt, die auf immunologische Prozesse hindeutet und den Krankheitsverlauf vermutlich beeinflusst.  

Frau Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler selbst organisierte ein Symposium zum Thema Fibromyalgie-Syndrom und hielt bei einem weiteren von ihr geleiteten Symposium zum Thema Makro- und Mikro-Bildgebung in der Schmerzforschung den Vortrag „Die neuro-kutane Einheit: gute Nerven brauchen gesunde Haut und umgekehrt“. Hinterlegt und untermauert wurden die neuesten Erkenntnisse mit den Daten, die aus humanen Zellkultur- und Gewebesystemen mittels hoch- und super-auflösender Mikroskopie erhoben wurden. Die daraus resultierende potenzielle Bedeutung wurde im Fachkreis kritisch und lebhaft diskutiert. 

Plattform für junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler

Auch drei junge Wissenschaftlerinnen aus dem Z-Projekt der KFO-Gruppe kamen erstmals auf einem Fachkongress zu Wort und hatten die Möglichkeit ihre Forschungsarbeit zu präsentieren. Die Doktorandin Nathalie Scheu, wissenschaftliche Mitarbeiterin bei der CRPS-Studie, stellte ihr Poster vor und hielt den Vortrag "DNA-Hypomethylierung im CRPS – ein neuer Ansatz der Schmerzregulierung?"Ihre Betreuerin, Clinician Scientist Dr. med. Ann-Kristin Reinhold, erklärte in einem separaten CRPS-Symposium die neusten Erkenntnisse aus der Forschung zu den epigenetischen Veränderungen bei CRPS, nämlich die Veränderungen von speziellen microRNAs und dem Methylierungsmuster der DNA.  Dr. med. Juliane Becker, die als Clinician Scientist ebenfalls an der CRPS-Studie mitarbeitet, hielt einen Vortrag auf der von Prof. Dr. med. Heike Rittner koordinierten Session zum Thema „Auswirkungen der SARS-CoV-2-Pandemie auf Patientinnen und Patienten mit Schmerzen“.

Impressionen von Doktorandin Nathalie Scheu 

Ihre Eindrücke und ein kleines Résumé zu ihren ersten Kongresserfahrungen gibt die Doktorandin Nathalie Scheu: "Die Schmerzkonferenz in Mannheim war für mich die erste fachspezifische Konferenz auf der ich meine Daten vorstellen konnte. Tatsächlich war es eine tolle und fordernde Erfahrung, auf die ich gerne zurücksehe und von der ich viel mitnehmen konnte. Besonders beeindruckend war es, anderen WissenschaftlerInnen und KlinikerInnen meine Daten über die epigenetischen Modifikationen beim CRPS zu präsentieren und zu beobachten, dass großes Interesse bestand und die Rückmeldungen sehr positiv waren. Zusätzlich zu den persönlichen Erfahrungen nehme ich von der Schmerzkonferenz zahlreiche interessante wissenschaftliche Anregungen aus der Diskussion nach dem Vortrag bzw. der Posterpräsentation mit."

Die Zahl der Verkehrsunfälle unter Drogeneinfluss stieg 2021 um knapp fünf Prozent auf 586. Der bayerische Innenminister Joachim Herrmann eröffnete die bayrische Verkehrssicherheitskonferenz, die am 17.Oktober an der Technischen Hochschule in Ingolstadt stattfand, mit den Worten:  "Drogeneinfluss im Straßenverkehr ist lebensgefährlich, für sich und andere!" Er kritisierte in diesem Zusammenhang auch die geplante Freigabe von Cannabis durch die Bundesregierung. 

Allerdings umfasste das Themengebiet der Konferenz nicht nur den bewussten Drogenkonsum im Straßenverkehr, sondern umriss auch die Nebenwirkungen zahlreicher Medikamente. Insbesondere Schmerzmittel, darunter eben auch Cannabis, können die Reaktionsfähigkeit einschränken und die Wahrnehmung verändern.  Wie man dieser Problematik beikommen könne, wurde im Rahmen einer Expertenrunde diskutiert. Dazu wurde auch eine Delegation der Ludwig-Maximilian-Universität (LMU) München sowie Prof. Dr. med. Claudia Sommer vom Universitätsklinikum Würzburg eingeladen, die nicht nur Sprecherin der KFO ist, sondern bis September 2022 auch Präsidentin der internationalen Schmerzgesellschaft IASP war.

Die weltweit größte und bedeutendste Schmerzkonferenz zieht alle zwei Jahre das Who ist Who der Schmerzforschung an. Unter der Organisation der International Association for the Study of Pain (IASP) kommen Expertinnen und Experten aus Forschung, Klinik oder Gesundheitsdienst zusammen, um die neuesten Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung zusammenzutragen, deren Möglichkeiten zur Umsetzung und praktischen Anwendung darzulegen sowie Perspektiven im Fachkreis zu diskutieren.

KFO-Forschungsgruppe vor Ort

Präsidentin der IASP ist die Neurologin Univ.-Prof. Dr. med. Claudia Sommer vom Universitätsklinikum Würzburg, die mit Univ.-Prof. Dr. med. Heike Rittner, der wissenschaftlichen Leiterin der KFO-Forschungsgruppe ResolvePain sowie Leiterin des Interdisziplinären Schmerzzentrums des Universitätsklinikums
anreiste. Begleitet wurden sie von mehreren wissenschaftlichen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern – Projektleiterinnen, Doktorandinnen und Clinician Scientists – der Forschungsgruppe.

Das Wissenschaftsprogramm wurde durch einen Beitrag von Univ.-Prof. Dr. med. Heike Rittner bereichert, die den Workshop "Plexus Injury: Plasticity Of The Human Dorsal Root Ganglion, Satellite Glia And Reinnervation" zum Thema Plexusläsionen und regenerative Möglichkeiten organisierte. Dabei präsentierte sie die eigenen Daten einer Studie an menschlichen Dorsalwurzel-Ganglien (DRG) und stellte die Analyse der Plastizität in Verbindung mit klinischen Daten.

Erfahrungsbericht einer Doktorandin

Mit auf dem Kongress war auch die Doktorandin Nadine Cebulla aus dem Projekt 1 der KFO-Forschungsgruppe, das sich mit der Schmerzentstehung und Schmerzauflösung von Neuropathien befasst, die durch das Medikament Bortezomib ausgelöst werden. Das erste Mal auf einem großen internationalen Wissenschaftskongress mit dabei, fasst sie ihre Eindrücke zusammen:  

"For me, this was my first world congress in science. It started with the Neuropathic Pain Symposium, where I could learn a lot about my topic. The rest of the week was followed by educational talks and great poster presentations. I talked with many young and senior scientists and people inspired each other. My own poster presentation was also a wonderful, challenging experience! The nicest thing was to have gotten the feeling that the voice of us young scientists is wanted and even considered necessary. This was one of the important points that Claudia Sommer wanted to fulfill in her tenure as IASP president – as you can see, a complete success (not only in IASP)!

I am very grateful that this research group gave me the opportunity to participate and that I came home not only with souvenirs from Toronto, but also with many new ideas, experiences and memories in my luggage."

Der Mercator Fellow Prof. Paul Geha vom Medical Center der University of Rochester, New York, befand sich kürzlich in Würzburg, um sich mit allen Projektleiterinnen und Projektleitern der Klinische Forschungsgruppe KFO 5001 ResolvePain zu treffen und erste Ergebnisse auszutauschen. Vor Ort brachte sich Prof. Geha jedoch auch aktiv in die Forschungsarbeit mit ein. Deren Fokus liegt dabei auf den Veränderungen, die das Gehirn bei der Entstehung und dem Verlauf von chronischem Schmerz durchläuft. Mittels Magnetresonanztomographie (MRI) sollen dabei sowohl die strukturellen Veränderungen als auch die sich bildenden Interaktionen oder Vernetzungen bestimmter Gehirnregionen untereinander optisch erfasst werden. Daraus erhofft man sich vertiefende Erkenntnisse, wie sich das zentrale und periphere Nervensystem gegenseitig beeinflussen und wie diese Erkenntnisse irgendwann therapeutisch genutzt werden können.

Als Patientenkollektiv dienten Prof. Geha hier am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) die Probandinnen und Probanden, die im Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin (ZiS) im Rahmen einer klinischen Studie zum Komplexen regionalen Schmerzsyndrom erfasst worden sind. Bei seinen Untersuchungen standen ihm kooperativ Prof. Dr. med. Mirko Pham und Dr. Jiechu Chen von der Neuroradiologie sowie Univ. Prof. Dr. med. Claudia Sommer und Dr. med. Christoph Aster von der Neurologischen Klinik zur Seite.

Weitere Informationen zur Forschungsarbeit von Prof. Geha finden Sie auf der Seite Mercator Fellow.