Das Forschungsteam rund um Prof. Dr. Niels Voigt (UMG) und Prof. Dr. Christoph Maack (DZHI) zeigt, dass eine gestörte Kommunikation zwischen zentralen Zellstrukturen des Herzmuskels eine Schlüsselrolle spielt. Konkret ist der Austausch von Kalzium zwischen dem sarkoplasmatischen Retikulum (ein feines Röhrchensystem innerhalb der Herzmuskelzelle, das Kalzium speichert und bei jedem Herzschlag freisetzt) und den Mitochondrien beeinträchtigt – mit weitreichenden Folgen für die Energieversorgung und elektrische Stabilität der Herzmuskelzellen.

Bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern nehmen die Mitochondrien weniger Kalzium auf, wodurch wichtige Energieträger schlechter regeneriert werden. Hochauflösende Bildgebung belegt zudem, dass die räumliche Nähe zwischen den „Kraftwerken der Zelle“ und dem Kalziumspeicher verloren geht. Das Herz gerät dadurch energetisch und elektrisch aus dem Gleichgewicht.

Ein überraschender Befund der Studie: Ein bereits zugelassenes cholesterinsenkendes Medikament konnte die Kalziumaufnahme der Mitochondrien teilweise wieder verbessern. Daten aus Patientengruppen deuten zudem darauf hin, dass Menschen unter dieser Therapie seltener an Vorhofflimmern erkranken. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Circulation Research, eröffnen neue Perspektiven für gezielte Behandlungsansätze, die auf die Stabilisierung der zellulären Energie- und Kalziumhaushalte abzielen.

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Publikation
Julius Ryan D. Pronto, Fleur E. Mason, Eva A. Rog-Zielinska, Funsho E. Fakuade, Donata Bülow, Marcell Tóth, Khaled Machwart, Paulina Brandes, Felix Wiedmann, Michael Kohlhaas, Alexander Nickel, Matthias Wolf, Julian Mustroph, Kim-Chi Vu, Sören Brandenburg, Tri Q. Do, Peter Joshua Siedler, Katharina Ritzenhoff, Zongqian Xue, Xiaobo Zhou, Stefanie Kestel, Olga Dschun, Oksana Kyshynska, George Kensah, Robyn T. Rebbeck, Aschraf El-Essawi, Ahmad Fawad Jebran, Bernhard C. Danner, Hassina Baraki, Johann Schredelseker, Ivan Bogeski, Bianca J.J.M. Brundel, Stephan E. Lehnart, Constanze Bening, Ingo Kutschka, Felix Bremmer, Stefan M. Kallenberger, Silvio O. Rizzoli, Björn C. Knollmann, Stefan Neef, Katrin Streckfuss-Bömeke, Constanze Schmidt, Christoph Maack, and Niels Voigt. Impaired Atrial Mitochondrial Calcium Handling in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation Research (2025). DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.325658

Die Forschenden rund um Anton Xu, Erstautor der Studie, und Vasco Sequeira, Letztautor, zeigen, dass die krankhaft erhöhte Kontraktionskraft des Herzmuskels zu oxidativem Stress in den Mitochondrien führt. Dabei wird das Enzym Kreatinkinase – zentral für den schnellen Energietransport im Herzen – an entscheidenden Stellen ausgeschaltet. Die Folge: Das energetische Gleichgewicht des Herzens gerät aus dem Takt, was das Risiko für gefährliche Herzrhythmusstörungen erhöht.

Besonders vielversprechend ist ein therapeutischer Ansatz mit sogenannten Myosinhemmern. Diese Medikamente reduzieren die übermäßige Muskelkontraktion, senken den oxidativen Stress, schützen die Kreatinkinase-Funktion und konnten in Modellen sowie in Patientenproben Herzrhythmusstörungen verringern. Künftige Arbeiten konzentrieren sich auf die hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) und darauf, messbare Marker zu entwickeln, mit denen sich Patientinnen und Patienten identifizieren lassen, die besonders von dieser entlastenden Therapie profitieren könnten.

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Publikation
Anton Xu, David Weissman, Katharina J. Ermer, Edoardo Bertero, Jan M. Federspiel, Felix Stadler, Elisa Grünler, Melina Tangos, Sevasti Zervou, Mark T. Waddingham, James T. Pearson, Jan-Christian Reil, Smita Scholtz, Jan Dudek, Michael Kohlhaas, Alexander G. Nickel, Lucie Carrier, Thomas Eschenhagen, Michelle Michels, Cris Dos Remedios, Sean Lal, Leticia Prates Roma, Nazha Hamdani, Diederik Kuster, Inês Falcão-Pires, Christopher N. Johnson, Craig A. Lygate, Jolanda van der Velden, Christoph Maack, Vasco Sequeira. Hypercontractility and Oxidative Stress Drive Creatine Kinase Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy, Circulation (American Heart Associationi), October 2025, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074120

Um sowohl die normale Herzfunktion als auch krankhafte Veränderungen besser zu verstehen, ist es wichtig, die dynamischen Abläufe direkt im lebenden Herzen zu untersuchen.

In dieser Arbeit hat die Translationale Forschung des DZHI gemeinsam mit Kooperationspartnern aus Japan erstmals die zeitliche Regulation der Myosinköpfe - die „Greifarme“ des Myosins, die ATP in mechanische Arbeit umwandeln und so den Herzschlag antreiben - im schlagenden Herzen in vivo analysiert – und mit etablierten Modellen aus In-vitro- und Ex-vivo-Studien verglichen. Die Ergebnisse zeigen deutliche Unterschiede, insbesondere bei diastolischer Dysfunktion, also wenn sich die Herzkammer in der Diastole nicht ausreichend entspannen und füllen kann, obwohl die Pumpkraft oft noch normal ist.

In der ersten Studie wurde die Aktivierung und Deaktivierung von Myosin in einem Mausmodell der ernährungsinduzierten Adipositas (fettreiche, zuckerreiche Diät) mit moderater Beeinträchtigung von Kontraktion und Relaxation untersucht. In einer zweiten Studie wurde die Myosinregulation in einem neuartigen Mausmodell der hypertrophen Kardiomyopathie untersucht, das auf einer Trunkationsmutation im sarkomerischen Gen beruht, welches für das kardiale Myosin-bindende Protein C (Mybpc3; Deletion von Exon 33) kodiert. 

Mithilfe von in vivo Small-Angle X-ray Scattering (SAXS) in Kombination mit Druck-Volumen-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Myosinregulation innerhalb der linken Herzkammer räumlich stark variiert – über alle Schichten der Herzwand hinweg, vom Epikard bis zum Subendokard. Dabei unterschieden sich das Verhalten der Myosinköpfe sowohl in der Systole als auch in der Diastole deutlich zwischen den einzelnen Herzschichten.

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Aktivierung und Deaktivierung von Myosin fein auf die mechanischen Anforderungen und die Arbeit jeder Myokardschicht abgestimmt ist. Eine regionale Fehlregulation der Myosinfilamente trägt wesentlich zu gestörter Muskelrelaxation bei und eröffnet neue Perspektiven für gezielte therapeutische Ansätze bei Herzerkrankungen.

Publikation 
James T Pearson, Mark T Waddingham, Hirotsugu Tsuchimochi, Takashi Sonobe, Nozomi Tokuhara, Kentaro Hirose, MD Junayed Nayeem, Yoshitaka Fujihara, Kohki Aoyama, Christoph Maack, Vasco Sequeira. Myosin motor dynamics and cardiac function: Insights from in vivo small-angle X-ray scattering and pressure-volume analysis. J Physiol. First published: 10 November 2025 https://doi.org/10.1113/JP287759