Universitätsklinikum Würzburg: Publikations-Highlights: Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie

Neue Ansätze zur Vorhersage des Zytokinfreisetzungssyndroms beim Menschen

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome; CRS) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Überreaktion des Immunsystems, die u.a. bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit neuartigen Immuntherapien auftreten kann.

Vorgeschlagenes biologisches Wirkmodell für die Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS). Nach dem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) aktiviert das Immunsystem ortsansässige Immunzellen. Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an, wodurch sich die Entzündungsreaktion verstärkt. In der Folge werden unter anderem Prostaglandin E₂ (PGE₂) im Hypothalamus gebildet und die Funktion der Blutgefäßinnenwand gestört. Diese Prozesse führen schließlich zum Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). — Die Abbildung zeigt einen vorgeschlagenen Adverse Outcome Pathway (AOP), also den biologischen Wirkpfad, der zur Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) führt. Ausgehend von einem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) werden zunächst ortsansässige Immunzellen aktiviert (Key Event, KE). Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an. Dadurch entsteht eine sich selbst verstärkende Entzündungsreaktion. Die rechte Bildhälfte zeigt die Folgen dieser überschießenden Immunantwort: Im Hypothalamus wird die Bildung von Prostaglandin E₂ angeregt, was Fieber auslösen kann. Gleichzeitig kommt es zu einer Funktionsstörung der Blutgefäßinnenwand (Endotheldysfunktion), zu Veränderungen der Stickstoffmonoxid-(NO)-Signalwege und zu einer gestörten Regulation der Gefäßweite. Dies kann unter anderem zu Ödemen, Sauerstoffmangel und niedrigem Blutdruck führen. Zusammengenommen münden diese Prozesse in das CRS. Der gelb hinterlegte Bereich umfasst die frühen KE, die bereits mit einem PBMC-Assay (Test mit peripheren mononukleären Blutzellen) untersucht werden können. Der rot markierte Bereich zeigt dagegen nachgelagerte KE, für deren Untersuchung geeignete New Approach Methodologies (NAMs) – moderne tierfreie Testmethoden – noch entwickelt oder weiter verbessert werden müssen.

Dieses Syndrom kann besonders bei Therapien auftreten, welche das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen aktivieren beispielsweise der CAR-T-Zelltherapie. Dabei werden große Mengen entzündungsfördernder Botenstoffe (Zytokine) freigesetzt, was unter anderem Fieber, Blutdruckabfall, Atemprobleme und in schweren Fällen Organversagen verursachen kann.

Durch moderne in vitro Modelle, welche auf menschlichen Zellen basieren, und weitere neue Testverfahren (NAMs; next approach methodologies) sollen Risiken künftig genauer vorhergesagt werden – ohne sich allein auf Tierversuche zu verlassen.

Das internationale Autorenteam, darunter Miriam Alb vom Würzburger Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, schlagen auf Basis eines in der toxikologischen Forschung entwickelten Konzepts (AOP; adverse outcome pathway) vor, die einzelnen Schritte einer überschießenden Immunreaktion miteinander zu verbinden und dabei auch die verschiedenen Symptome des CRS in einem gemeinsamen Endpunkt (AO = adverse outcome) zu vereinen.

Dabei werden Vorgänge wie die Aktivierung von Immunzellen, die Freisetzung entzündlicher Botenstoffe und mögliche Folgen wie Blutdruckabfall, Sauerstoffmangel oder Organschäden berücksichtigt.

Dieser Ansatz könnte helfen, die Entwicklung von Zelltherapien sicherer zu machen, Nebenwirkungen besser einzuschätzen und Behandlungen stärker auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen.

Publikation: Clerbaux LA, Alb M, Fogal B, Hartung T, Hench VK, Morgan H, Gavins FNE, Lindeman B, Margiotta-Casaluci L, Ostaszewski M, Reiche K, Sachana M, Wittwehr C, Sewald K. Filling the mechanistic and methodological gaps for predicting cytokine release syndrome in humans. Front Pharmacol. 2026 Jun 16;17:1839092. Front. Pharmacol. 17:1839092. doi: 10.3389/fphar.2026.1839092

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CAR-T-Zelltherapie: Kombination unterschiedlicher CAR-T-Zellen könnte Vorteile bringen

CAR-T-Zellen mit einer starken Bindung an Krebszellen bekämpfen Tumore besonders effektiv, können aber stärkere Nebenwirkungen verursachen und mit der Zeit an Leistungsfähigkeit verlieren.

Figure 4 aus der Publikation: CAR-T-cell-associated toxicities are influenced by T-cell dose and receptor affinity. — Schematische Darstellung des experimentellen Designs des humanisierten CRS-Mausmodells unter Verwendung sortierter CAR-T-Zellen. Das grundlegende Studiendesign ist in allen CRS-Experimenten identisch; die dargestellten Bedingungen für den Transfer der CAR-T-Zellen veranschaulichen die Vergleiche zwischen unterschiedlichen Dosen von CAR-T-Zellen mit hoher bzw. niedriger Affinität.

CAR-T-Zellen mit einer schwächeren Bindung lösen dagegen weniger Entzündungsreaktionen aus und bleiben länger aktiv, sind allein jedoch weniger wirksam gegen den Tumor.

Ein Forschungsteam konnte in Labor- und Tiermodellen zeigen, dass eine Kombination aus CAR-T-Zellen mit hoher und niedriger Bindungsstärke die Vorteile beider Ansätze vereinen kann: eine wirksame Tumorbekämpfung bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen und einer längeren Aktivität der CAR-T-Zellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombination verschiedener CAR-T-Zellen künftig wirksamere und zugleich sicherere Krebsbehandlungen ermöglichen könnte.

Publikation: Warmuth L, Dötsch S, Trebo M, Bellucci S, Engels S, Valdivia Manrique R, Moukarzel K, Schütz JM, Hammel M, Straub A, Wagner S, Hochholzer A, Salinno C, Seigner J, Zajc CU, Schmidt GP, Michael J, Nerreter T, Hudecek M, Traxlmayr MW, Casucci M, Riddell SR, Poltorak MP, Busch DH, D'Ippolito E. Balancing the efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy by affinity combination. Nat Commun 17, 3413 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71354-7

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Neuer CAR-T-Zell-Ansatz gegen das Glioblastom

Das Glioblastom ist ein besonders aggressiver Hirntumor, der nach aktuellen Behandlungsverfahren als nicht heilbar gilt.

4 grafische Darstellungen — Die gleichzeitige Erkennung der Glioblastom-Zielstrukturen PDPN und GD2 durch eine neue CAR-T-Zell-Therapie zeigt in präklinischen Modellen eine besonders wirksame Tumorbekämpfung.

Eine vielversprechende Behandlungsform ist die CAR-T-Zell-Therapie, bei der körpereigene Immunzellen gentechnisch so verändert werden, dass sie Tumorzellen gezielt angreifen. Da Glioblastome jedoch sehr heterogen sind, reicht die Erkennung eines einzelnen Zielmoleküls oft nicht aus. In dieser Arbeit wurde eine neuartige CAR-T-Zell-Therapie entwickelt, die gleichzeitig zwei Zielstrukturen auf Tumorzellen (PDPN und GD2) erkennt. Dadurch soll verhindert werden, dass einzelne Tumorzellen der Behandlung entkommen und der Tumor erneut wächst.

Diese kombinierte Therapie erwies sich in umfangreichen präklinischen Untersuchungen als besonders wirksam. Sie zerstörte patientenabgeleitete Tumororganoide und führte in Mausmodellen zu einer langanhaltenden Rückbildung der Tumoren. Die Ergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Bekämpfung zweier Zielstrukturen ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung wirksamerer Immuntherapien gegen das Glioblastom sein könnte.

Publikation: Julian Hübner, Marah Alsalkini, Rhonda McFleder, Fabio Toppeta, Julia Wagner, Renato Liguori, Björn Grams, Moritz Meyer-Hofmann, Leopold Diener, Camelia-Maria Monoranu, Carsten Hagemann, Fulvia Ferrazzi, Chi Wang Ip, Ralf-Ingo Ernestus, Hermann Einsele, Michael Hudecek, Mario Löhr, Thomas Nerreter, Vera Nickl. Novel CAR T cell blend targeting PDPN and GD2 to overcome glioblastoma heterogeneity. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2026;14:e014693. https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014693

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