Universitätsklinikum Würzburg: Publikations-Highlights: Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie

Neue Biomarker helfen, Risiken nach CAR-T-Therapie vorherzusagen

Schwere Nebenwirkungen wie Blutbildungsstörungen und Infektionen sind die Hauptursachen für Todesfälle nach einer CAR-T-Therapie, die nicht durch einen Rückfall verursacht werden.

Grafischer Abstrakt aus der Publikation — Eine gestörte Endothelfunktion und ein überaktiviertes Immunsystem erhöhen das Risiko für Komplikationen nach CAR-T-Therapie. Hohe Werte von sVCAM-1 und sIL-2R vor der Behandlung gehen mit schlechterer Überlebensrate, verzögerter Erholung der weißen Blutkörperchen und häufigeren schweren Infektionen einher und können helfen, das Risiko individuell einzuschätzen. Quelle: doi: 10.1002/hem3.70267

In einer Studie des UKW, des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI und des Universitätsklinikums Leipzig wurden 78 Patienten vor und kurz nach der CAR-T-Infusion untersucht, um Biomarker zu finden, die solche Risiken vorhersagen können. Diese wurde im Fachjournal Hemasphere veröffentlicht.

Es zeigte sich, dass eine gestörte Funktion des Gefäßsystems (Endothel) und ein überaktiviertes Immunsystem besonders wichtige Risikofaktoren sind. Patientinnen und Patienten mit erhöhten Werten der Marker sVCAM-1 und sIL-2R vor der Therapie hatten eine schlechtere Überlebensrate, eine verzögerte Erholung der weißen Blutkörperchen, häufiger schwere Infektionen und die CAR-T-Zellen vermehrten sich im Körper weniger gut. Die Ergebnisse zeigen, dass diese beiden Marker unabhängig von anderen klinischen Faktoren genutzt werden können, um das Risiko für Komplikationen besser einzuschätzen.

Die Studie ist Teil der Arbeit des europäischen IMI imSAVAR-Konsortiums und bringt das Team einen Schritt näher daran, die Sicherheit neuer Immuntherapien weiter zu verbessern.

Publikation:
Scheller L, Zhou X, Loeffler-Wirth H, Kreuz M, Kadel SK, Schimanski S, Schulze H, Ruckdeschel A, Eisele F, Konetzki V, Jornet Culubret M, Merz M, Mersi J, Waldschmidt J, Danhof S, Köhl U, Kortüm KM, Rasche L, Einsele H, Düll J, Topp MS, Hudecek M, Reiche K, Alb M. Endothelial dysfunction and proinflammatory state determine severe hematotoxicity and inferior outcome of CAR-T therapy. Hemasphere. 2025 Dec 8;9(12):e70267. doi: 10.1002/hem3.70267. PMID: 41368079; PMCID: PMC12684805.
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Einzelzell-Atlas zur Vorhersage von Erfolg und Nebenwirkungen der BCMA-CAR-T-Therapie

CAR-T-Zelltherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, verändern die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit erneut auftretendem oder schwer behandelbarem Multiplen Myelom (RRMM) grundlegend.

Grafischer Abstrakt aus Publikation — CAR-T-Zelltherapien gegen BCMA zeigen bei Patientinnen und Patienten mit schwer behandelbarem Multiplen Myelom unterschiedliche Wirksamkeit. Cilta-cel führt häufiger zu vollständigen Remissionen aufgrund der Vermehrung bestimmter CAR-T-Zellsubpopulationen, die sowohl für den Therapieerfolg als auch für Nebenwirkungen wichtig sind. Die Ergebnisse geben neue Einblicke, wie diese Therapien wirken und wie ihre Sicherheit verbessert werden könnte. Quelle: doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.014

In einer Studie des Uniklinikums Leipzig mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI und der Uniklinik Würzburg mit 61 Patientinnen und Patienten, die entweder idecabtagene vicleucel (Ide-cel) oder ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) erhielten, wurde mittels Einzellzellsequenzierung zu mehreren Zeitpunkten vor und nach der CAR-T Zelltherapie das Therapieansprechen untersucht. Hier zeigte sich, dass Cilta-cel deutlich bessere Behandlungsergebnisse erzielt: Mehr Patientinnen und Patienten erreichten eine vollständige Remission und die Zeit ohne Krankheitsfortschreiten war länger. Die Studie wurde in Cancer Cell (Cell Press) veröffentlicht.

Analysen einzelner Blutzellen zeigten, dass Cilta-cel mit einer Vermehrung spezieller CD4⁺ CAR-T-Zellen einhergeht, die sowohl mit einem guten Therapieergebnis als auch mit immunbedingten Nebenwirkungen verbunden sind. Bei Patientinnen und Patienten ohne vollständige Remission zeigten CD8⁺ T-Zellen dagegen eine eingeschränkte Funktion. Außerdem exprimieren bestimmte Immunzellen, sogenannte plasmazytoide dendritische Zellen, besonders viel BCMA, und gezielte BCMA-Therapien könnten einen neuen Ansatz für die Behandlung einer von diesen Zellen ausgehenden Leukämie darstellen.

Schließlich zeigte sich, dass ein stärkerer Abfall von löslichem BCMA im Blut mit einer besseren CAR-T-Zell-Aktivität und entzündlichen Reaktionen einhergeht. Die Ergebnisse geben damit wichtige Einblicke, welche zellulären Mechanismen die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von BCMA-gerichteten Immuntherapien bestimmen.

Publikation:
Rade M, Fandrei D, Kreuz M, Seiffert S, Grahnert A, Friedrich M, Wiemers T, Born P, Fischer L, Weidner H, Hofbauer LC, Baber R, Wang SY, Bach E, Hoffmann S, Scolnick J, Friedrich M, Keramati F, Brazda P, Sebestyen Z, Kuball J, Alb M, Scheller L, Hudecek M, Einsele H, Metzeler KH, Herling M, Herling CD, Jentzsch M, Franke GN, Boldt A, Köhl U, Platzbecker U, Vucinic V, Reiche K, Merz M. A longitudinal single-cell atlas to predict outcome and toxicity after BCMA-directed CAR T cell therapy in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Dec 4:S1535-6108(25)00490-8. doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.014. Epub ahead of print. PMID: 41349540.
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Flexible ConvAD-CAR-T-Zellen überwinden Antigenverlust

Ein häufiger Grund für Rückfälle bei Lymphomen nach einer CAR-T-Zelltherapie ist der sogenannte Antigenverlust: Dabei verlieren die Tumorzellen das Merkmal, das von den CAR-T-Zellen erkannt wird.

grafische Abbildung der Funktionen von Conventional and Adapter Dual CAR-T-Zellen. — ConvAD-CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte Abwehrzellen, die Krebszellen gezielt bekämpfen. Sie können sowohl ein festes Tumormerkmal erkennen als auch mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Zielstrukturen reagieren. So greifen sie mehrere Merkmale von Lymphomzellen an und verhindern, dass der Tumor der Behandlung entkommt.

Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation:
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046 Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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Feinabstimmung für die nächste Generation von gentechnisch veränderten T-Zellen

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen hat bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen bemerkenswerte Erfolge erzielt. Die zunehmende klinische Anwendung hat jedoch erhebliche Herausforderungen im Zusammenhang mit T-Zell- und tumorintrinsischen Mechanismen aufgezeigt. Darüber hinaus kann die Tumormikroumgebung diese Behandlungen unwirksam machen.

Grafischer Abstrackt aus der Publikation mit Illustration von verschiedenen Bindungsdomänen — Alternative Bindungsdomänen im CAR-Engineering: Die Bindungsdomäne herkömmlicher CARs kann durch alternative Antikörperderivate und andere Gerüstproteine wie Monokörper, Affibody, DNA-bindende Proteine, DARPins oder D-Domänen ersetzt werden. Die physiologische Bindung kann für CARs durch Verwendung der Ektodomäne natürlicher Rezeptoren, Liganden und Zytokine genutzt werden. Quelle: https://doi.org/10.1038/s41551-025-01492-8

Umfangreiche Versuche in diesem Bereich zielen darauf ab, die Schlüsselelemente von CAR-T-Zell-Produkten für die Therapie zu optimieren, darunter Antigenspezifität und -affinität, metabolische Fitness, phänotypische Stabilität und Herstellung. Jüngste Bemühungen im Bereich der Transkriptom- und Epigenom-Profilierung sowie hochdurchsatzfähige funktionelle Screening-Methoden haben neue Klassen von Zielmolekülen, Bindemitteln und Mechanismen identifiziert, die genutzt werden können. Fortschritte in der Genbearbeitung und -übertragung bieten Möglichkeiten, diese Strategien in klinische Studien umzusetzen.

Im Rahmen eines internationalen Gemeinschaftsprojekts stellten Forschende in einer Übersichtsarbeit dar, welche T-Zell-Engineering-Ansätze das Potenzial haben, das Tumormikromilieu gezielt umzuprogrammieren und zu überwinden. Das Ziel: intelligentere CAR-T-Zellen, die auch in schwierigen Tumorumgebungen wirksam bleiben. Vom Universitätsklinikum Würzburg war ein Team rund um Michael Hudecek und Maik Luu federführend beteiligt.

Der Artikel ist das Ergebnis einer gemeinsamen Arbeit der EU-geförderten Konsortien SmartCAR-T und T2EVOLVE, die darauf abzielen, TME-reaktive CAR-T-Zellen zu entwickeln und den Zugang zu T-Zell-Therapien zu beschleunigen.

Publikation
Tham T. Nguyen, Patrick Ho, Sarah Staudt, Celine Gregoire, Kai Ziegler-Martin, Megane Jassin, Alix Block, Michael Hudecek, J. Joseph Melenhorst, Jo Caers & Maik Luu. Fine tuning towards the next generation of engineered T cells. Nat. Biomed. Eng 9, 1610–1631 (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01492-8

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Neues Zielmolekül für zelluläre Immuntherapien gegen Krebs

Das Protein ROR2 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 2) spielt bei vielen Krebsarten eine wichtige Rolle. Es wird in zahlreichen Tumoren verstärkt gebildet und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden – ein Hinweis darauf, dass ROR2 ein vielversprechendes Ziel für neuartige Immuntherapien sein könnte.

Schnitte und Färbungen von Gewebe aus verschiedenen Bereichen des Körpers — Repräsentative Hämatoxylin- und Eosin-Färbungen der angegebenen Gewebe, die am Tag 3 nach dem T-Zell-Transfer von Mäusen gewonnen wurden. Die Maßstabsbalken entsprechen 100 μm, die Pfeile zeigen Bereiche der Lymphozyteninfiltration an. Quelle: doi: 10.3389/fimmu.2025.1601670

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in Cell Reports Medicine (Cell Press), hat ein UKW-Team gemeinsam mit weiteren Partnern öffentliche Genexpressionsdaten untersucht. Dabei zeigte sich, dass hohe ROR2-Werte bei sechs verschiedenen Krebsarten, darunter Gehirn-, Schilddrüsen-, Magen-, Blasen- und Nierenkrebs, mit einer verkürzten Überlebenszeit der Patienten und Patientinnen zusammenhängen.

Auf Grundlage dieser Erkenntnisse entwickelte das Forschungsteam ROR2-spezifische CAR-T-Zellen, die in präklinischen Modellen hohe Wirksamkeit gegen das Multiple Myelom zeigten. Auch bei Nierenkrebs erwiesen sich die ROR2-CAR-T-Zellen in vitro und in vivo als effektiv, ohne dabei gesundes Gewebe anzugreifen.

Diese Ergebnisse bestätigen ROR2 als innovatives und sicheres Ziel für die CAR-T-Zelltherapie. Eine erste klinische Studie am Menschen mit ROR2-CAR-T-Zellen ist bereits in Vorbereitung und soll Anfang 2026 starten.

Publikation:
Justus Weber, Michael Rade, Josefine Michael, Liz Therese Tony, Fabian Freitag, Peter Spieler, Claudia Müller, Charis Kalogirou, Laura Mainz, Jörg Lehmann, Robert Klopfleisch, Mathias T. Rosenfeldt, Sophia Danhof, K. Martin Kortüm, Ulrike Köhl, Hermann Einsele, Christoph Rader, Kristin Reiche, Thomas Nerreter, Michael Hudecek. ROR2-specific CAR T cells are effective against hematologic and solid tumors and well tolerated in mice. Cell Reports Medicine, October 21, 2025. doi: 10.3389/fimmu.2025.1601670
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00473-2

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