Universitätsklinikum Würzburg: Publikations-Highlights Archiv: Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie

Neue Ansätze zur Vorhersage des Zytokinfreisetzungssyndroms beim Menschen

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome; CRS) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Überreaktion des Immunsystems, die u.a. bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit neuartigen Immuntherapien auftreten kann.

Vorgeschlagenes biologisches Wirkmodell für die Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS). Nach dem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) aktiviert das Immunsystem ortsansässige Immunzellen. Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an, wodurch sich die Entzündungsreaktion verstärkt. In der Folge werden unter anderem Prostaglandin E₂ (PGE₂) im Hypothalamus gebildet und die Funktion der Blutgefäßinnenwand gestört. Diese Prozesse führen schließlich zum Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). — Die Abbildung zeigt einen vorgeschlagenen Adverse Outcome Pathway (AOP), also den biologischen Wirkpfad, der zur Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) führt. Ausgehend von einem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) werden zunächst ortsansässige Immunzellen aktiviert (Key Event, KE). Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an. Dadurch entsteht eine sich selbst verstärkende Entzündungsreaktion. Die rechte Bildhälfte zeigt die Folgen dieser überschießenden Immunantwort: Im Hypothalamus wird die Bildung von Prostaglandin E₂ angeregt, was Fieber auslösen kann. Gleichzeitig kommt es zu einer Funktionsstörung der Blutgefäßinnenwand (Endotheldysfunktion), zu Veränderungen der Stickstoffmonoxid-(NO)-Signalwege und zu einer gestörten Regulation der Gefäßweite. Dies kann unter anderem zu Ödemen, Sauerstoffmangel und niedrigem Blutdruck führen. Zusammengenommen münden diese Prozesse in das CRS. Der gelb hinterlegte Bereich umfasst die frühen KE, die bereits mit einem PBMC-Assay (Test mit peripheren mononukleären Blutzellen) untersucht werden können. Der rot markierte Bereich zeigt dagegen nachgelagerte KE, für deren Untersuchung geeignete New Approach Methodologies (NAMs) – moderne tierfreie Testmethoden – noch entwickelt oder weiter verbessert werden müssen.

Dieses Syndrom kann besonders bei Therapien auftreten, welche das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen aktivieren beispielsweise der CAR-T-Zelltherapie. Dabei werden große Mengen entzündungsfördernder Botenstoffe (Zytokine) freigesetzt, was unter anderem Fieber, Blutdruckabfall, Atemprobleme und in schweren Fällen Organversagen verursachen kann.

Durch moderne in vitro Modelle, welche auf menschlichen Zellen basieren, und weitere neue Testverfahren (NAMs; next approach methodologies) sollen Risiken künftig genauer vorhergesagt werden – ohne sich allein auf Tierversuche zu verlassen.

Das internationale Autorenteam, darunter Miriam Alb vom Würzburger Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, schlagen auf Basis eines in der toxikologischen Forschung entwickelten Konzepts (AOP; adverse outcome pathway) vor, die einzelnen Schritte einer überschießenden Immunreaktion miteinander zu verbinden und dabei auch die verschiedenen Symptome des CRS in einem gemeinsamen Endpunkt (AO = adverse outcome) zu vereinen.

Dabei werden Vorgänge wie die Aktivierung von Immunzellen, die Freisetzung entzündlicher Botenstoffe und mögliche Folgen wie Blutdruckabfall, Sauerstoffmangel oder Organschäden berücksichtigt.

Dieser Ansatz könnte helfen, die Entwicklung von Zelltherapien sicherer zu machen, Nebenwirkungen besser einzuschätzen und Behandlungen stärker auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen.

Publikation: Clerbaux LA, Alb M, Fogal B, Hartung T, Hench VK, Morgan H, Gavins FNE, Lindeman B, Margiotta-Casaluci L, Ostaszewski M, Reiche K, Sachana M, Wittwehr C, Sewald K. Filling the mechanistic and methodological gaps for predicting cytokine release syndrome in humans. Front Pharmacol. 2026 Jun 16;17:1839092. Front. Pharmacol. 17:1839092. doi: 10.3389/fphar.2026.1839092

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CAR-T-Zelltherapie: Kombination unterschiedlicher CAR-T-Zellen könnte Vorteile bringen

CAR-T-Zellen mit einer starken Bindung an Krebszellen bekämpfen Tumore besonders effektiv, können aber stärkere Nebenwirkungen verursachen und mit der Zeit an Leistungsfähigkeit verlieren.

Figure 4 aus der Publikation: CAR-T-cell-associated toxicities are influenced by T-cell dose and receptor affinity. — Schematische Darstellung des experimentellen Designs des humanisierten CRS-Mausmodells unter Verwendung sortierter CAR-T-Zellen. Das grundlegende Studiendesign ist in allen CRS-Experimenten identisch; die dargestellten Bedingungen für den Transfer der CAR-T-Zellen veranschaulichen die Vergleiche zwischen unterschiedlichen Dosen von CAR-T-Zellen mit hoher bzw. niedriger Affinität.

CAR-T-Zellen mit einer schwächeren Bindung lösen dagegen weniger Entzündungsreaktionen aus und bleiben länger aktiv, sind allein jedoch weniger wirksam gegen den Tumor.

Ein Forschungsteam konnte in Labor- und Tiermodellen zeigen, dass eine Kombination aus CAR-T-Zellen mit hoher und niedriger Bindungsstärke die Vorteile beider Ansätze vereinen kann: eine wirksame Tumorbekämpfung bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen und einer längeren Aktivität der CAR-T-Zellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombination verschiedener CAR-T-Zellen künftig wirksamere und zugleich sicherere Krebsbehandlungen ermöglichen könnte.

Publikation: Warmuth L, Dötsch S, Trebo M, Bellucci S, Engels S, Valdivia Manrique R, Moukarzel K, Schütz JM, Hammel M, Straub A, Wagner S, Hochholzer A, Salinno C, Seigner J, Zajc CU, Schmidt GP, Michael J, Nerreter T, Hudecek M, Traxlmayr MW, Casucci M, Riddell SR, Poltorak MP, Busch DH, D'Ippolito E. Balancing the efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy by affinity combination. Nat Commun 17, 3413 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71354-7

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Review: Nutzung von In-vitro-Modellen zum Verständnis des durch Immuntherapien ausgelösten Zytokinfreisetzungssyndroms

Moderne Testverfahren (in vitro) gewinnen zunehmend an Bedeutung, um das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) vorhersagen zu können. Das 2019 gegründete EU-Konsortium imSAVAR vereint Wissenschaft, Industrie und regulatorische Aufsichtsbehörden, um bessere Methoden zur Bewertung der Sicherheit von immunwirksamen Therapien zu entwickeln.

Adverse-Outcome-Pathway des CRS — Übersicht über den immunbezogenen Adverse-Outcome-Pathway des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS), entwickelt vom imSAVAR-Konsortium. Übergeordnete Darstellung der Schlüsselereignisse in der Pathogenese des CRS; TCE, T-Zell-Engager; CAR-T, chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle; ICI, Immun-Checkpoint-Inhibitor; TNFα, Tumornekrosefaktor α; IFNγ, Interferon γ; IL, Interleukin; GM-CSF, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor. Erstellt mit BioRender.com.

Ein zentraler Ansatz ist das „Adverse Outcome Pathway“-Konzept, das beschreibt, wie biologische Reaktionen zu Nebenwirkungen führen. Besonders im Fokus stehen Tests zur Zytokinfreisetzung, die in den letzten Jahren durch neue methodische Ansätze deutlich verbessert wurden.

Auch die regulatorischen Rahmenbedingungen entwickeln sich weiter: Behörden unterstützen zunehmend sogenannte New Approach Methodologies (NAMs) als Alternative zu Tierversuchen. Diese modernen Modelle liefern oft Ergebnisse, die besser mit menschlichen Reaktionen übereinstimmen, und ermöglichen ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen. Künftig wird erwartet, dass der Einsatz von Tiermodellen weiter reduziert wird und NAMs stärker in den Mittelpunkt rücken.

Neue Entwicklungen – etwa der Einsatz patientenspezifischer Zellen – könnten zudem personalisierte Therapieansätze fördern. Insgesamt erhöhen diese Fortschritte die Sicherheit und Vorhersagekraft bereits in frühen Entwicklungsphasen und stärken das Vertrauen beim Übergang in erste klinische Studien am Menschen.

Publikation: Perkins E, Cooper C, Lund E, Alb M, Morgan H, Fogal B, Hewitt P, Mazein A, Ostaszewski M, Sewald K. Perspective of using in vitro models to understand immunotherapy-induced cytokine release syndrome. Front Immunol. 2026 Jan 9;16:1732193. doi: 10.3389/fimmu.2025.1732193. PMID: 41583485; PMCID: PMC12827592.

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Analyse von Immunveränderungen bei Parkinsonismus nach Therapie mit Ciltacabtagene Autoleucel

Während die CAR-T-Zell-Therapie die Behandlungsergebnisse beim multiplen Myelom revolutioniert hat, sind seltene, verzögert auftretende Neurotoxizitäten wie Parkinsonismus bislang nur unzureichend verstanden.

Figure aus der Publikation — Krankheitsverlauf eines Patienten mit Parkinson-Symptomen nach BCMA-gerichteter CAR-T-Zelltherapie. Der Verlauf ist in fünf Krankheitsphasen unterteilt. In der Mitte sind die Zeitpunkte der Probenentnahme (Liquor und Blut) für Einzelzell- und TCR-Sequenzierung dargestellt, unten die Zeitpunkte für die Durchflusszytometrie. Die DAT-Scans sind entlang der Zeitachse den jeweiligen Krankheitsphasen zugeordnet.

In einer Studie berichten UKW Forschende über einen tödlichen Fall von Parkinsonismus nach einer Behandlung mit Ciltacabtagene Autoleucel. Zur genaueren Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen wurde der Krankheitsverlauf über einen Zeitraum von sechs Monaten umfassend analysiert. Hierfür wurden wiederholt Blut- und Nervenwasserproben untersucht und mit modernen molekularbiologischen Methoden ausgewertet.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Immunreaktion im Gehirn in zwei Phasen verlief: Störungen des Gefäßsystems und der Blut-Hirn-Schranke scheinen in einer frühen Phase die Einwanderung bestimmter Immunzellen (vor allem CD4⁺ CAR-T-Zellen) in das Nervenwasser zu ermöglichen, noch bevor erste Symptome auftraten.

In einer späteren Phase entwickelte sich zunächst eine lokale Entzündungsreaktion im Nervensystem. Anschließend kam es zu einem zweiten Einwandern von insbesondere CAR-T Zellen aber auch klonal expandierenden CD8⁺ CAR negativen T-Zellen. Dieser Prozess ging mit neuronaler Schädigung und einer deutlichen klinischen Verschlechterung einher.

Publikation: Kadel SK, Scheller L, Leipold AM, Krammer T, Raskó T, Alb M, Weis P, Leberzammer M, Schmitt F, Stetter C, Tamamushi Y, Köck A, Köberle P, Reich M, Musacchio T, Doppler K, Sommer C, Cebulla N, McFleder R, Ip CW, Volkmann J, Kallius M, Serfling SE, Hartrampf PE, Buck AK, Pande A, Löffler D, Gernert M, Duell J, Topp MS, Mersi J, Waldschmidt J, Einsele H, Hudecek M, Saliba AE, Rasche L, Kortüm KM. “Multiomic and Longitudinal Dissection of Immune Dynamics Associated with Parkinsonism after Ciltacabtagene Autoleucel Therapy.” Blood cancer discovery, 10.1158/2643-3230.BCD-25-0278. 26 Mar. 2026, doi:10.1158/2643-3230.BCD-25-0278

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Neue Biomarker helfen, Risiken nach CAR-T-Therapie vorherzusagen

Schwere Nebenwirkungen wie Blutbildungsstörungen und Infektionen sind die Hauptursachen für Todesfälle nach einer CAR-T-Therapie, die nicht durch einen Rückfall verursacht werden.

Grafischer Abstrakt aus der Publikation — Eine gestörte Endothelfunktion und ein überaktiviertes Immunsystem erhöhen das Risiko für Komplikationen nach CAR-T-Therapie. Hohe Werte von sVCAM-1 und sIL-2R vor der Behandlung gehen mit schlechterer Überlebensrate, verzögerter Erholung der weißen Blutkörperchen und häufigeren schweren Infektionen einher und können helfen, das Risiko individuell einzuschätzen. Quelle: doi: 10.1002/hem3.70267

In einer Studie des UKW, des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI und des Universitätsklinikums Leipzig wurden 78 Patienten vor und kurz nach der CAR-T-Infusion untersucht, um Biomarker zu finden, die solche Risiken vorhersagen können. Diese wurde im Fachjournal Hemasphere veröffentlicht.

Es zeigte sich, dass eine gestörte Funktion des Gefäßsystems (Endothel) und ein überaktiviertes Immunsystem besonders wichtige Risikofaktoren sind. Patientinnen und Patienten mit erhöhten Werten der Marker sVCAM-1 und sIL-2R vor der Therapie hatten eine schlechtere Überlebensrate, eine verzögerte Erholung der weißen Blutkörperchen, häufiger schwere Infektionen und die CAR-T-Zellen vermehrten sich im Körper weniger gut. Die Ergebnisse zeigen, dass diese beiden Marker unabhängig von anderen klinischen Faktoren genutzt werden können, um das Risiko für Komplikationen besser einzuschätzen.

Die Studie ist Teil der Arbeit des europäischen IMI imSAVAR-Konsortiums und bringt das Team einen Schritt näher daran, die Sicherheit neuer Immuntherapien weiter zu verbessern.

Publikation:
Scheller L, Zhou X, Loeffler-Wirth H, Kreuz M, Kadel SK, Schimanski S, Schulze H, Ruckdeschel A, Eisele F, Konetzki V, Jornet Culubret M, Merz M, Mersi J, Waldschmidt J, Danhof S, Köhl U, Kortüm KM, Rasche L, Einsele H, Düll J, Topp MS, Hudecek M, Reiche K, Alb M. Endothelial dysfunction and proinflammatory state determine severe hematotoxicity and inferior outcome of CAR-T therapy. Hemasphere. 2025 Dec 8;9(12):e70267. doi: 10.1002/hem3.70267. PMID: 41368079; PMCID: PMC12684805.
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Einzelzell-Atlas zur Vorhersage von Erfolg und Nebenwirkungen der BCMA-CAR-T-Therapie

CAR-T-Zelltherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, verändern die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit erneut auftretendem oder schwer behandelbarem Multiplen Myelom (RRMM) grundlegend.

Grafischer Abstrakt aus Publikation — CAR-T-Zelltherapien gegen BCMA zeigen bei Patientinnen und Patienten mit schwer behandelbarem Multiplen Myelom unterschiedliche Wirksamkeit. Cilta-cel führt häufiger zu vollständigen Remissionen aufgrund der Vermehrung bestimmter CAR-T-Zellsubpopulationen, die sowohl für den Therapieerfolg als auch für Nebenwirkungen wichtig sind. Die Ergebnisse geben neue Einblicke, wie diese Therapien wirken und wie ihre Sicherheit verbessert werden könnte. Quelle: doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.014

In einer Studie des Uniklinikums Leipzig mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI und der Uniklinik Würzburg mit 61 Patientinnen und Patienten, die entweder idecabtagene vicleucel (Ide-cel) oder ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) erhielten, wurde mittels Einzellzellsequenzierung zu mehreren Zeitpunkten vor und nach der CAR-T Zelltherapie das Therapieansprechen untersucht. Hier zeigte sich, dass Cilta-cel deutlich bessere Behandlungsergebnisse erzielt: Mehr Patientinnen und Patienten erreichten eine vollständige Remission und die Zeit ohne Krankheitsfortschreiten war länger. Die Studie wurde in Cancer Cell (Cell Press) veröffentlicht.

Analysen einzelner Blutzellen zeigten, dass Cilta-cel mit einer Vermehrung spezieller CD4⁺ CAR-T-Zellen einhergeht, die sowohl mit einem guten Therapieergebnis als auch mit immunbedingten Nebenwirkungen verbunden sind. Bei Patientinnen und Patienten ohne vollständige Remission zeigten CD8⁺ T-Zellen dagegen eine eingeschränkte Funktion. Außerdem exprimieren bestimmte Immunzellen, sogenannte plasmazytoide dendritische Zellen, besonders viel BCMA, und gezielte BCMA-Therapien könnten einen neuen Ansatz für die Behandlung einer von diesen Zellen ausgehenden Leukämie darstellen.

Schließlich zeigte sich, dass ein stärkerer Abfall von löslichem BCMA im Blut mit einer besseren CAR-T-Zell-Aktivität und entzündlichen Reaktionen einhergeht. Die Ergebnisse geben damit wichtige Einblicke, welche zellulären Mechanismen die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von BCMA-gerichteten Immuntherapien bestimmen.

Publikation:
Rade M, Fandrei D, Kreuz M, Seiffert S, Grahnert A, Friedrich M, Wiemers T, Born P, Fischer L, Weidner H, Hofbauer LC, Baber R, Wang SY, Bach E, Hoffmann S, Scolnick J, Friedrich M, Keramati F, Brazda P, Sebestyen Z, Kuball J, Alb M, Scheller L, Hudecek M, Einsele H, Metzeler KH, Herling M, Herling CD, Jentzsch M, Franke GN, Boldt A, Köhl U, Platzbecker U, Vucinic V, Reiche K, Merz M. A longitudinal single-cell atlas to predict outcome and toxicity after BCMA-directed CAR T cell therapy in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Dec 4:S1535-6108(25)00490-8. doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.014. Epub ahead of print. PMID: 41349540.
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Flexible ConvAD-CAR-T-Zellen überwinden Antigenverlust

Ein häufiger Grund für Rückfälle bei Lymphomen nach einer CAR-T-Zelltherapie ist der sogenannte Antigenverlust: Dabei verlieren die Tumorzellen das Merkmal, das von den CAR-T-Zellen erkannt wird.

grafische Abbildung der Funktionen von Conventional and Adapter Dual CAR-T-Zellen. — ConvAD-CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte Abwehrzellen, die Krebszellen gezielt bekämpfen. Sie können sowohl ein festes Tumormerkmal erkennen als auch mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Zielstrukturen reagieren. So greifen sie mehrere Merkmale von Lymphomzellen an und verhindern, dass der Tumor der Behandlung entkommt.

Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation:
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046 Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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