Neue Ansätze zur Vorhersage des Zytokinfreisetzungssyndroms beim Menschen

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome; CRS) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Überreaktion des Immunsystems, die u.a. bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit neuartigen Immuntherapien auftreten kann.

Dieses Syndrom kann besonders bei Therapien auftreten, welche das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen aktivieren beispielsweise der CAR-T-Zelltherapie. Dabei werden große Mengen entzündungsfördernder Botenstoffe (Zytokine) freigesetzt, was unter anderem Fieber, Blutdruckabfall, Atemprobleme und in schweren Fällen Organversagen verursachen kann.

Durch moderne in vitro Modelle, welche auf menschlichen Zellen basieren, und weitere neue Testverfahren (NAMs; next approach methodologies) sollen Risiken künftig genauer vorhergesagt werden – ohne sich allein auf Tierversuche zu verlassen.

Das internationale Autorenteam, darunter Miriam Alb vom Würzburger Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, schlagen auf Basis eines in der toxikologischen Forschung entwickelten Konzepts (AOP; adverse outcome pathway) vor, die einzelnen Schritte einer überschießenden Immunreaktion miteinander zu verbinden und dabei auch die verschiedenen Symptome des CRS in einem gemeinsamen Endpunkt (AO = adverse outcome) zu vereinen.

Dabei werden Vorgänge wie die Aktivierung von Immunzellen, die Freisetzung entzündlicher Botenstoffe und mögliche Folgen wie Blutdruckabfall, Sauerstoffmangel oder Organschäden berücksichtigt.

Dieser Ansatz könnte helfen, die Entwicklung von Zelltherapien sicherer zu machen, Nebenwirkungen besser einzuschätzen und Behandlungen stärker auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen.

Publikation: Clerbaux LA, Alb M, Fogal B, Hartung T, Hench VK, Morgan H, Gavins FNE, Lindeman B, Margiotta-Casaluci L, Ostaszewski M, Reiche K, Sachana M, Wittwehr C, Sewald K. Filling the mechanistic and methodological gaps for predicting cytokine release syndrome in humans. Front Pharmacol. 2026 Jun 16;17:1839092. Front. Pharmacol. 17:1839092. doi: 10.3389/fphar.2026.1839092

Vorgeschlagenes biologisches Wirkmodell für die Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS). Nach dem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) aktiviert das Immunsystem ortsansässige Immunzellen. Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an, wodurch sich die Entzündungsreaktion verstärkt. In der Folge werden unter anderem Prostaglandin E₂ (PGE₂) im Hypothalamus gebildet und die Funktion der Blutgefäßinnenwand gestört. Diese Prozesse führen schließlich zum Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). — Die Abbildung zeigt einen vorgeschlagenen Adverse Outcome Pathway (AOP), also den biologischen Wirkpfad, der zur Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) führt. Ausgehend von einem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) werden zunächst ortsansässige Immunzellen aktiviert (Key Event, KE). Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an. Dadurch entsteht eine sich selbst verstärkende Entzündungsreaktion. Die rechte Bildhälfte zeigt die Folgen dieser überschießenden Immunantwort: Im Hypothalamus wird die Bildung von Prostaglandin E₂ angeregt, was Fieber auslösen kann. Gleichzeitig kommt es zu einer Funktionsstörung der Blutgefäßinnenwand (Endotheldysfunktion), zu Veränderungen der Stickstoffmonoxid-(NO)-Signalwege und zu einer gestörten Regulation der Gefäßweite. Dies kann unter anderem zu Ödemen, Sauerstoffmangel und niedrigem Blutdruck führen. Zusammengenommen münden diese Prozesse in das CRS. Der gelb hinterlegte Bereich umfasst die frühen KE, die bereits mit einem PBMC-Assay (Test mit peripheren mononukleären Blutzellen) untersucht werden können. Der rot markierte Bereich zeigt dagegen nachgelagerte KE, für deren Untersuchung geeignete New Approach Methodologies (NAMs) – moderne tierfreie Testmethoden – noch entwickelt oder weiter verbessert werden müssen.

Die Abbildung zeigt einen vorgeschlagenen Adverse Outcome Pathway (AOP), also den biologischen Wirkpfad, der zur Entstehung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) führt. Ausgehend von einem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE) werden zunächst ortsansässige Immunzellen aktiviert (Key Event, KE). Diese setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei und locken weitere Immunzellen an. Dadurch entsteht eine sich selbst verstärkende Entzündungsreaktion. Die rechte Bildhälfte zeigt die Folgen dieser überschießenden Immunantwort: Im Hypothalamus wird die Bildung von Prostaglandin E₂ angeregt, was Fieber auslösen kann. Gleichzeitig kommt es zu einer Funktionsstörung der Blutgefäßinnenwand (Endotheldysfunktion), zu Veränderungen der Stickstoffmonoxid-(NO)-Signalwege und zu einer gestörten Regulation der Gefäßweite. Dies kann unter anderem zu Ödemen, Sauerstoffmangel und niedrigem Blutdruck führen. Zusammengenommen münden diese Prozesse in das CRS. Der gelb hinterlegte Bereich umfasst die frühen KE, die bereits mit einem PBMC-Assay (Test mit peripheren mononukleären Blutzellen) untersucht werden können. Der rot markierte Bereich zeigt dagegen nachgelagerte KE, für deren Untersuchung geeignete New Approach Methodologies (NAMs) – moderne tierfreie Testmethoden – noch entwickelt oder weiter verbessert werden müssen.

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