Genau das hat eine neue experimentelle Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. Andreas Beilhack und Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen untersucht.

In einem Mausmodell simulierten die Forschenden eine allogene Stammzelltransplantation mit einer leichten Form der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), bei der Immunzellen des Spenders den Körper des Empfängers angreifen. Die Tiere erhielten zusätzlich eine fettreiche westliche Ernährung, um Herz-Kreislauf-Risiken zu verstärken.

Das Ergebnis: Mäuse, die neben den Stammzellen auch Immunzellen (T-Zellen) vom Spender bekamen, entwickelten deutlich stärkere Ablagerungen in den Blutgefäßen als Vergleichstiere. Besonders auffällig war eine vermehrte Ansammlung bestimmter Immunzellen, sogenannter CD8-T-Zellen, in der Gefäßwand. Gleichzeitig waren bei diesen Tieren die Cholesterinwerte im Blut erhöht.

Wurden diese CD8-T-Zellen gezielt entfernt, nahmen sowohl die Gefäßverkalkung als auch die Cholesterinwerte deutlich ab. Das zeigt, dass diese Immunzellen eine zentrale Rolle bei der Schädigung der Gefäße spielen.

Publikation: 
Ivana Jorgacevic, Haroon Shaikh, Hla Ali, Maja Bundalo, Sarah Schäfer, Michael A G Kern, Maike Büttner-Herold, Simone Reu-Hofer, Clément Cochain, Hendrik Bartolomaeus, Antoine-Emmanuel Saliba, Melanie Rösch, Giuseppe Rizzo, Estibaliz Arellano Viera, Juan Gamboa Vargas, Friederike Berberich-Siebelt, Wolfgang Herr, Louis Boon, Andreas Rosenwald, Elke Butt, Heike M Hermanns, Andreas Beilhack, Alma Zernecke. Allogeneic haematopoietic cell transplantation promotes atherosclerosis in mice via CD8+ T cells. Cardiovasc Res. 2025;121(17):2668-2678. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf229 

Editorial zur Publikation: 
Anton Gisterå, Hannes Lindahl, Graft vs. atheroma in a battle of host dominion, Cardiovascular Research, Volume 121, Issue 17, December 2025, Pages 2614–2615, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf266

Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260

Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation: 
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046  Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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