Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260