Teclistamab gehört zu den modernen Immuntherapien und verbindet gezielt körpereigene Abwehrzellen (T-Zellen) mit den Myelomzellen. Dadurch werden die T-Zellen aktiviert und können die Krebszellen erkennen und zerstören. In der Studie erhielten 49 Patientinnen und Patienten aus Heidelberg, Würzburg und weiteren deutschen Myelomzentren Teclistamab in Kombination mit etablierten Medikamenten wie Daratumumab, Lenalidomid und teilweise Bortezomib. 

Die in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse sind vielversprechend: Bei allen auswertbaren Patientinnen und Patienten waren nach sechs Monaten mit hochsensitiven Untersuchungsmethoden keine verbliebenen Myelomzellen mehr im Knochenmark nachweisbar (sogenannte MRD-Negativität). Diese besonders tiefe Form des Ansprechens gilt als wichtiger Hinweis auf eine längere Kontrolle der Erkrankung. Die Nebenwirkungen entsprachen weitgehend den Erwartungen bei dieser Art der Behandlung und waren behandelbar. 

Die Studie könnte dem Letztautor Leo Rasche zufolge, ein großer und wichtiger Schritt sein, mit dem das Multiple Myelom dank moderner Immuntherapien endlich aus dem Bereich der unheilbaren Erkrankungen herauskommt und die Patientinnen und Patienten ähnlich wie beim Hodgkin-Lymphom oder der chronischen myeloischen Leukämie in eine extrem tiefe Remission geschickt werden können.

Das Ergebnis muss nun in randomisierten Phase-III-Studien validiert werden, damit diese Kombination zugelassen wird und von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen wird. Es gibt natürlich viele weitere Fragen: Brauchen wir die anderen Medikamente noch? Können wir ein oder zwei Wirkstoffe weglassen oder die Therapie verkürzen, wenn die Patientinnen und Patienten bereits nach drei Monaten so gut auf den bispezifischen Antikörper ansprechen? „Vielleicht erleben wir auch schon bald die Abkehr von der Chemotherapie und behandeln künftig nur noch mit Immuntherapien“, spekuliert Rasche. „Eine Tumortherapie ist kein Krieg. Bei allen Kämpfen gegen den Tumor dürfen wir die Person und deren Leben dahinter nicht vergessen. Unser Ziel ist es, unseren Patientinnen und Patienten bestmöglich zu helfen und dabei so viele Wirkstoffe wie nötig, aber so wenige wie möglich einzusetzen.“ Heilung definiert Rasche als Kombination aus Tumorfreiheit und Behandlungsfreiheit – mit möglichst wenigen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen der Therapien.

Im Moment testet das Team in verschiedenen Kombinationen das Potenzial der Immuntherapien in der Erstlinientherapie beim Myelom. „Wir hoffen, dass wir unsere Patientinnen und Patienten damit heilen können und dass die Therapien gut verträglich sind. Bei einer 100-prozentigen MRD-Negativität können wir durchaus sagen, dass der Patient nicht mehr am Abgrund steht und es nicht nur um den Tumor, sondern auch um die Lebensqualität geht“, sagt Rasche. „Das ist eine sehr gute Nachricht für unsere Patientinnen und Patienten.“

Die Studie ist der erste Report der Deutschen Myelomstudie, in der das UKHD und das UKW ihre beiden Studiengruppen zum Multiplen Myelom zusammengeführt haben: die von Würzburg aus geleitete Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) und die von Heidelberg aus geleitete German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG). „Zusammen sind wir einfach stärker“, sagt Leo Rasche, der die Studie in Würzburg gemeinsam mit Prof. Dr. Hermann Einsele (Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Leiter der DSMM) sowie Prof. Dr. Martin Kortüm (Leiter der Translationalen Myelomforschung) vorangetrieben.

Zur Pressemeldung

Publikation: Marc S. Raab, Niels Weinhold, K. Martin Kortüm, Jan Krönke, Roland Fenk, Katja Weisel, Lilli Podola, Uta Bertsch, Alexander Brobeil, Julia Mersi, Stefanie Huhn, Ryan Arlinghaus, Michael Hundemer, Stephan R. Bohl, Elias K. Mai, Natalie Schub, Johannes Waldschmidt, Florian Bassermann, Carsten Müller-Tidow, Christoph Heuck, Caline Sakabedoyan, Josephine Khan, Elena Ershova, Bas D. Koster, Monika Engelhardt, Mathias Hänel, Hans Salwender, Raphael Teipel, Hartmut Goldschmidt, Hermann Einsele, Leo Rasche, on behalf of the GMMG-HD10/DSMM-XX (MajesTEC-5) investigators. Teclistamab-based induction treatment in transplant-eligible, newly diagnosed multiple myeloma: a phase 2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04471-x

Die in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichte Phase-3-Studie EMN24 IsKia untersuchte, ob eine zusätzliche Immuntherapie mit Isatuximab die Behandlungsergebnisse verbessern kann. Verglichen wurde eine Vierfachkombination aus Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) mit der bisherigen Kombination Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd). In die Studie wurden unter anderem auch in Würzburg, 302 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom aufgenommen, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender eigener Stammzelltransplantation geeignet waren. Die Teilnehmenden wurden zufällig einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt. 

Ein wichtiger Untersuchungsparameter war die sogenannte messbare Resterkrankung (MRD, minimal residual disease). Dabei wird mit sehr empfindlichen Methoden geprüft, ob nach der Behandlung noch kleinste Mengen von Krebszellen nachweisbar sind. Eine MRD-Negativität gilt als Hinweis darauf, dass die Erkrankung besonders tief zurückgedrängt wurde und kann mit einer längeren krankheitsfreien Zeit zusammenhängen.

Die Ergebnisse zeigen, dass die zusätzliche Behandlung mit Isatuximab zu deutlich mehr sehr tiefen Remissionen führte. Nach Abschluss der Behandlung waren 77 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Isa-KRd MRD-negativ (gegenüber 67 Prozent unter KRd). Bei einer noch empfindlicheren Messmethode war der Unterschied größer: 68 Prozent unter Isa-KRd erreichten diesen besonders tiefen Behandlungserfolg, verglichen mit 48 Prozent unter KRd. Auch nach der ersten Therapiephase zeigte sich bereits ein Vorteil für die Isatuximab-Kombination. 

Besonders bemerkenswert war, dass der Vorteil der Isa-KRd-Therapie auch bei Patientinnen und Patienten mit ungünstigeren genetischen Risikofaktoren beobachtet wurde. Die zusätzliche Immuntherapie konnte offenbar dazu beitragen, auch bei diesen Betroffenen eine ähnlich tiefe Krankheitskontrolle zu erreichen wie bei Personen mit niedrigerem Risiko. 

Die Sicherheit der Behandlung war insgesamt vergleichbar. Bestimmte Nebenwirkungen wie eine Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie) traten unter Isa-KRd häufiger auf, schwere Komplikationen und Therapieabbrüche waren jedoch in beiden Gruppen ähnlich häufig. Daten dazu, ob die bessere MRD-Rate auch langfristig zu einem längeren Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung führt, waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht vollständig verfügbar. 

Fazit:Die Studie zeigt, dass die Ergänzung der bisherigen Behandlung durch den Antikörper Isatuximab bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom zu einer tieferen und anhaltenderen Krankheitskontrolle führen kann. Besonders für Patientinnen und Patienten, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind, könnte diese Vierfachtherapie eine wichtige Weiterentwicklung der Erstbehandlung darstellen. Ob sich der Vorteil auch in einer längeren Lebenszeit oder einer dauerhaft besseren Prognose zeigt, müssen weitere Nachbeobachtungen noch bestätigen.

Publikation: Gay F, Roeloffzen W, Dimopoulos MA, Rosiñol L, van der Klift M, Mina R, Oriol A, Katodritou E, Wu KL, Rodríguez Otero P, Hájek R, Antonioli E, van Duin M, D'Agostino M, Martínez-López J, van Leeuwen-Segarceanu EM, Zamagni E, van de Donk NWCJ, Weisel KC, Pour L, Radocha J, Belotti A, Schjesvold F, Bladé J, Einsele H, Sonneveld P, Boccadoro M, Broijl A. Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a randomized phase 3 trial.  Nat Med. 2026 May;32(5):1773-1782. doi: 10.1038/s41591-026-04282-0. Epub 2026 Apr 6.

In dieser Studie werteten Forschende, unter anderem aus Würzburg, Daten aus dem International Myeloma Working Group (IMWG) Immunotherapy Registry aus. Ziel war es zu untersuchen, wie wirksam und verträglich Talquetamab im klinischen Alltag außerhalb von kontrollierten Zulassungsstudien ist. Dabei wurden 151 Patientinnen und Patienten aus fünf Ländern betrachtet, die wegen eines wiedergekehrten oder therapieresistenten multiplen Myeloms behandelt wurden. Viele der Betroffenen hatten bereits zahlreiche andere Therapien erhalten und wiesen ungünstige Krankheitsmerkmale auf. 

Die Ergebnisse zeigen, dass Talquetamab auch bei diesen stark vorbehandelten Patientinnen und Patienten wirksam war: Rund zwei Drittel der Betroffenen sprachen auf die Behandlung an. Die mediane Zeit, in der die Erkrankung ohne Fortschreiten kontrolliert werden konnte, lag bei etwa sieben Monaten. Nach einem Jahr lebten noch etwa 65 Prozent der Patientinnen und Patienten. 

Die Therapie mit Talquetamab war zudem bei vielen Menschen wirksam, die zuvor bereits andere moderne Immuntherapien, darunter BCMA-gerichtete Therapien, erhalten hatten. 

Neben der Wirksamkeit untersuchte die Studie auch Nebenwirkungen. Häufig traten Veränderungen an Haut, Nägeln, Schleimhäuten und Geschmacksempfinden auf. Dazu gehörten beispielsweise Hautveränderungen, Nagelprobleme, ein veränderter Geschmack oder Beschwerden im Mundbereich. Schwere Ausprägungen dieser Nebenwirkungen waren jedoch selten, und nur wenige Patientinnen und Patienten mussten die Behandlung deshalb unterbrechen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine gute unterstützende Behandlung und Beratung für den Therapieerfolg und die Lebensqualität wichtig sind, um diese Nebenwirkungen möglichst gut zu kontrollieren. 

Publikation: Janakiram M, Tan CR, Mian H, Huang CY, Popat R, Martínez-Lopez J, Kastritis E, Chng WJ, Kapoor P, Dave M, Bal S, Garderet L, Corraes AMS, Riedhammer C, Steinbrunn T, Corona M, Nagarajan C, Einsele H, Martin T, Krishnan A, Lin Y. Real-World Evaluation of Talquetamab for the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): An International Myeloma Working Group Immunotherapy Registry Real-World Analysis. Am J Hematol. 2026 May 19. doi: 10.1002/ajh.70376. Online ahead of print.

Dabei werden körpereigene Abwehrzellen der Patientinnen und Patienten im Labor gezielt verändert, damit sie die Krebszellen besser erkennen und bekämpfen können.

In dieser Studie untersuchten Forschende mit Würzburger Beteiligung anhand von Daten aus dem Deutschen Register für hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelltherapie (DRST), ob die CAR-T-Zelltherapie Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-cel) erfolgreicher ist, wenn sie bereits in einem früheren Krankheitsstadium eingesetzt wird. 

Die Ergebnisse zeigen, dass Patientinnen und Patienten, die Cilta-cel bereits in einer früheren Behandlungslinie erhielten, häufiger und länger von der Therapie profitierten als Personen, die erst nach mehreren anderen Therapien behandelt wurden. Die Erkrankung konnte bei diesen Betroffenen häufiger zurückgedrängt werden, und die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung war länger. Gleichzeitig zeigte sich kein wesentlicher Nachteil hinsichtlich der Sicherheit der Behandlung.

Die Studie liefert damit wichtige Hinweise aus der realen klinischen Versorgung, dass der frühere Einsatz der CAR-T-Zelltherapie bei geeigneten Patientinnen und Patienten mit wiedergekehrtem oder therapieresistentem multiplem Myelom Vorteile bringen kann. Die Ergebnisse unterstützen die zunehmende Entwicklung, hochwirksame Therapien nicht erst in sehr späten Krankheitsstadien einzusetzen, sondern ihren optimalen Zeitpunkt früher im Behandlungsverlauf zu prüfen.

Publikation: Gagelmann N, Einsele H, Flossdorf S, Smaili S, Metzeler K, Scheid C, Bullinger L, Sauer S, Raab M, Duyster J, Reinhardt HC, Teipel R, Alsdorf W, Lengerke C, Herr W, Schub N, Ayuk FA, Bassermann F, Schultze-Florey C, Schroers R, Hänel M, Giesen N, Elmaagacli A, Burchert A, Weber T, Mougiakakos D, Knop S, Müller F, Kröger N, Merz M; German Registry for Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cell Therapy, DRST. Standard-of-care ciltacabtagene autoleucel in earlier versus later lines of therapy for relapsed or refractory multiple myeloma: a nationwide registry analysis. J Hematol Oncol. 2026 May 20;19(1):46. doi: 10.1186/s13045-026-01806-6. 

Der Verlust von GPRC5D auf der Zelloberfläche kann jedoch unbeabsichtigt zu einem aggressiveren Krankheitsverlauf führen. In dieser Forschungsarbeit, die in der Fachzeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht wurde, hat die Arbeitsgruppe von Martin Kortüm aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II einen teilweisen und vollständigen Verlust von GPRC5D modelliert, um deren Auswirkungen auf die Zellbiologie des Multiplen Myeloms und das Ansprechen auf GPRC5D-gerichtete Immuntherapien zu untersuchen. 

Das Team, allen voran Umair Munawar als Erstautor, hat festgestellt, dass eine verminderte Expression den Krebszellen ermöglicht, GPRC5D-gerichtete Behandlungen zu umgehen, während ein vollständiger Verlust die Tumorbiologie umprogrammiert, das Zellwachstum beschleunigt und ein proliferationsförderndes Signalumfeld schafft. 

Diese Veränderungen verstärken nicht nur die Ausbreitung des Tumors , sondern könnten resistenten Krebszellen während der Therapie auch einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Dies wirft wichtige Fragen zur behandlungsinduzierten Tumorentwicklung auf und unterstreicht die Notwendigkeit von Strategien zur Vorbeugung oder Überwindung von Resistenzen in Immuntherapien der nächsten Generation.

Publikation:  Umair Munawar, Johanna Thurner, Silvia Nerreter, Thomas Nerreter, Alexander M. Leipold, Seungbin Han, Christina Verbruggen, Elena Gerhard-Hartmann, Cornelia Vogt, Björn Grams, Shilpa Kurian, Emma Besant, Sabine Roth, Julia Weingart, Patrick Eiring, Marietta Truger, Nazia Afrin, Torsten Steinbrunn, Yoko Tamamushi, Xiang Zhou, Nina Rein, Johanna Lehmann, Max Köppel, Andreas Rosenwald, Claudia Haferlach, Michael Hudecek, Antoine-Emmanuel Saliba, Leo Rasche, Markus Sauer, Hermann Einsele, Bernhard Kuster, Johannes Waldschmidt & K. Martin Kortüm. Loss of GPRC5D enhances the proliferative capacity and competitive fitness of myeloma upon anti-GPRC5D immunotherapy. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02920-7

Doch obwohl diese Therapien zunächst gut wirken, entwickeln viele Patientinnen und Patienten im Verlauf Resistenzen. Was steckt hinter diesen Resistenzen?

In zwei aktuellen Studien hat der Doktorand Seungbin Han in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. Hermann Einsele) gezeigt, dass beiden Resistenzen ein gemeinsames Prinzip zugrunde liegt: Veränderungen in der DNA-Methylierung. Diese chemischen „Markierungen" am Erbgut bestimmen, wie aktiv ein Gen abgelesen wird — und wirken bei den beiden Therapien in entgegengesetzte Richtungen.

Weniger „Bremse“ am ABCB1-Gen → mehr „Medikamenten-Ausstoß“ aus der Zelle → geringere Wirkung von Carfilzomib

Im Fokus der ersten Studie stand der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib. In resistenten Krebszellen ist das Gen ABCB1 deutlich aktiver. Es sorgt dafür, dass Medikamente aus der Zelle herausgepumpt werden — die Krebszellen können sich also gegen die Therapie „abschirmen". Entscheidend ist dabei keine klassische Mutation, sondern eine fehlende chemische Markierung (Methylierung), die das Gen normalerweise bremst. Ohne diese Bremse wird ABCB1 stärker abgelesen und das „Auspumpen" verstärkt. Die Methylierung des ABCB1-Promotors könnte zukünftig helfen, gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig zu identifizieren.

Mehr „Bremse" am GPRC5D-Gen → weniger Zielmolekül auf der Zelloberfläche → geringere Wirkung von Talquetamab

Die zweite Studie untersuchte Resistenzen gegen Talquetamab, einen bispezifischen Antikörper, der gezielt das Oberflächenmolekül GPRC5D auf Krebszellen erkennt. Hier zeigte sich das umgekehrte Bild: In resistenten Zellen ist die Methylierung am GPRC5D-Gen erhöht, sodass das Gen nicht mehr richtig abgelesen wird. Das Zielmolekül verschwindet von der Zelloberfläche — und der Antikörper findet es nicht mehr. Anders als bei ABCB1 reicht die Methylierung allein jedoch nicht aus: Erst im Zusammenspiel mit einer genetischen Veränderung wird die Wirkung der Therapie aufgehoben. Im Labor ließ sich dieser Mechanismus durch Hemmung des methylierenden Enzyms wieder umkehren. Dies eröffnet die Perspektive, solche Resistenzen pharmakologisch rückgängig zu machen.

Insgesamt zeigen die beiden Studien, dass DNA-Methylierung ein zentraler Schalter für Therapieresistenzen sein kann — mal indem sie eine Bremse löst (ABCB1), mal indem sie ein Ziel stilllegt (GPRC5D). Dieses bessere Verständnis könnte langfristig helfen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen beim Multiplen Myelom gezielter zu gestalten.

Publikationen: 

Han, S., Haertle, L., Munawar, U. et al. Promoter hypomethylation drives ABCB1-mediated carfilzomib resistance in multiple myeloma. Clin Epigenet 18, 59 (2026). https://doi.org/10.1186/s13148-026-02115-y

Han, S., Munawar, U., Truger, M. et al. Promoter hypermethylation as a reversible mechanism of resistance to GPRC5D-directed therapy in multiple myeloma. Haematologica 2026. doi: 10.3324/haematol.2025.289162 [Epub ahead of print]

Viele Therapien hinterlassen im Erbgut der Krebszellen charakteristische Veränderungen. Diese „genomischen Spuren“ können wie ein individueller Behandlungsverlauf gelesen werden – vergleichbar mit einem digitalen oder „genomischen Arztbrief“. Dadurch lässt sich nachvollziehen, welche Medikamente bereits eingesetzt wurden und ob die Tumorzellen gegen bestimmte Wirkstoffe resistent geworden sind.

Besonders relevant ist, dass die Analyse nicht nur Resistenz bestätigt, sondern in manchen Fällen auch noch mögliche Angriffspunkte für weitere Therapien aufzeigt. Das bedeutet: Auch wenn Standardtherapien versagen, können einzelne Behandlungsoptionen unter Umständen erneut wirksam sein, wenn die passenden Zielstrukturen im Tumor noch vorhanden sind.

Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichte Studie belegt zum Beispiel: Sind Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D noch vorhanden, kann eine erneute Immuntherapie wirksam sein – ein wichtiger Schritt hin zu präziserer Therapieentscheidung selbst nach sieben Vortherapien.

Zur Pressemeldung 

Publikation: C. Riedhammer, M. Truger, H. Lee, LB Leypoldt, M. Meggendorfer, S. Hutter, H. Müller, J. Mersi, SK Kadel, T. Buchwald, R. Kosch, M. Helal, N. Afrin, A. Rosenwald, E. Gerhard-Hartmann, A. Brioli, J. Krönke, T. Haferlach, C. Haferlach, KC Weisel, P. Neri, H. Einsele, KM Kortüm, JM Waldschmidt, N. Bahlis, N. Weinhold & L. Rasche. The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02889-3