Der Verlust von GPRC5D auf der Zelloberfläche kann jedoch unbeabsichtigt zu einem aggressiveren Krankheitsverlauf führen. In dieser Forschungsarbeit, die in der Fachzeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht wurde, hat die Arbeitsgruppe von Martin Kortüm aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II einen teilweisen und vollständigen Verlust von GPRC5D modelliert, um deren Auswirkungen auf die Zellbiologie des Multiplen Myeloms und das Ansprechen auf GPRC5D-gerichtete Immuntherapien zu untersuchen. 

Das Team, allen voran Umair Munawar als Erstautor, hat festgestellt, dass eine verminderte Expression den Krebszellen ermöglicht, GPRC5D-gerichtete Behandlungen zu umgehen, während ein vollständiger Verlust die Tumorbiologie umprogrammiert, das Zellwachstum beschleunigt und ein proliferationsförderndes Signalumfeld schafft. 

Diese Veränderungen verstärken nicht nur die Ausbreitung des Tumors , sondern könnten resistenten Krebszellen während der Therapie auch einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Dies wirft wichtige Fragen zur behandlungsinduzierten Tumorentwicklung auf und unterstreicht die Notwendigkeit von Strategien zur Vorbeugung oder Überwindung von Resistenzen in Immuntherapien der nächsten Generation.

Publikation:  Umair Munawar, Johanna Thurner, Silvia Nerreter, Thomas Nerreter, Alexander M. Leipold, Seungbin Han, Christina Verbruggen, Elena Gerhard-Hartmann, Cornelia Vogt, Björn Grams, Shilpa Kurian, Emma Besant, Sabine Roth, Julia Weingart, Patrick Eiring, Marietta Truger, Nazia Afrin, Torsten Steinbrunn, Yoko Tamamushi, Xiang Zhou, Nina Rein, Johanna Lehmann, Max Köppel, Andreas Rosenwald, Claudia Haferlach, Michael Hudecek, Antoine-Emmanuel Saliba, Leo Rasche, Markus Sauer, Hermann Einsele, Bernhard Kuster, Johannes Waldschmidt & K. Martin Kortüm. Loss of GPRC5D enhances the proliferative capacity and competitive fitness of myeloma upon anti-GPRC5D immunotherapy. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02920-7

Doch obwohl diese Therapien zunächst gut wirken, entwickeln viele Patientinnen und Patienten im Verlauf Resistenzen. Was steckt hinter diesen Resistenzen?

In zwei aktuellen Studien hat der Doktorand Seungbin Han in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. Hermann Einsele) gezeigt, dass beiden Resistenzen ein gemeinsames Prinzip zugrunde liegt: Veränderungen in der DNA-Methylierung. Diese chemischen „Markierungen" am Erbgut bestimmen, wie aktiv ein Gen abgelesen wird — und wirken bei den beiden Therapien in entgegengesetzte Richtungen.

Weniger „Bremse“ am ABCB1-Gen → mehr „Medikamenten-Ausstoß“ aus der Zelle → geringere Wirkung von Carfilzomib

Im Fokus der ersten Studie stand der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib. In resistenten Krebszellen ist das Gen ABCB1 deutlich aktiver. Es sorgt dafür, dass Medikamente aus der Zelle herausgepumpt werden — die Krebszellen können sich also gegen die Therapie „abschirmen". Entscheidend ist dabei keine klassische Mutation, sondern eine fehlende chemische Markierung (Methylierung), die das Gen normalerweise bremst. Ohne diese Bremse wird ABCB1 stärker abgelesen und das „Auspumpen" verstärkt. Die Methylierung des ABCB1-Promotors könnte zukünftig helfen, gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig zu identifizieren.

Mehr „Bremse" am GPRC5D-Gen → weniger Zielmolekül auf der Zelloberfläche → geringere Wirkung von Talquetamab

Die zweite Studie untersuchte Resistenzen gegen Talquetamab, einen bispezifischen Antikörper, der gezielt das Oberflächenmolekül GPRC5D auf Krebszellen erkennt. Hier zeigte sich das umgekehrte Bild: In resistenten Zellen ist die Methylierung am GPRC5D-Gen erhöht, sodass das Gen nicht mehr richtig abgelesen wird. Das Zielmolekül verschwindet von der Zelloberfläche — und der Antikörper findet es nicht mehr. Anders als bei ABCB1 reicht die Methylierung allein jedoch nicht aus: Erst im Zusammenspiel mit einer genetischen Veränderung wird die Wirkung der Therapie aufgehoben. Im Labor ließ sich dieser Mechanismus durch Hemmung des methylierenden Enzyms wieder umkehren. Dies eröffnet die Perspektive, solche Resistenzen pharmakologisch rückgängig zu machen.

Insgesamt zeigen die beiden Studien, dass DNA-Methylierung ein zentraler Schalter für Therapieresistenzen sein kann — mal indem sie eine Bremse löst (ABCB1), mal indem sie ein Ziel stilllegt (GPRC5D). Dieses bessere Verständnis könnte langfristig helfen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen beim Multiplen Myelom gezielter zu gestalten.

Publikationen: 

Han, S., Haertle, L., Munawar, U. et al. Promoter hypomethylation drives ABCB1-mediated carfilzomib resistance in multiple myeloma. Clin Epigenet 18, 59 (2026). https://doi.org/10.1186/s13148-026-02115-y

Han, S., Munawar, U., Truger, M. et al. Promoter hypermethylation as a reversible mechanism of resistance to GPRC5D-directed therapy in multiple myeloma. Haematologica 2026. doi: 10.3324/haematol.2025.289162 [Epub ahead of print]

Viele Therapien hinterlassen im Erbgut der Krebszellen charakteristische Veränderungen. Diese „genomischen Spuren“ können wie ein individueller Behandlungsverlauf gelesen werden – vergleichbar mit einem digitalen oder „genomischen Arztbrief“. Dadurch lässt sich nachvollziehen, welche Medikamente bereits eingesetzt wurden und ob die Tumorzellen gegen bestimmte Wirkstoffe resistent geworden sind.

Besonders relevant ist, dass die Analyse nicht nur Resistenz bestätigt, sondern in manchen Fällen auch noch mögliche Angriffspunkte für weitere Therapien aufzeigt. Das bedeutet: Auch wenn Standardtherapien versagen, können einzelne Behandlungsoptionen unter Umständen erneut wirksam sein, wenn die passenden Zielstrukturen im Tumor noch vorhanden sind.

Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichte Studie belegt zum Beispiel: Sind Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D noch vorhanden, kann eine erneute Immuntherapie wirksam sein – ein wichtiger Schritt hin zu präziserer Therapieentscheidung selbst nach sieben Vortherapien.

Zur Pressemeldung 

Publikation: C. Riedhammer, M. Truger, H. Lee, LB Leypoldt, M. Meggendorfer, S. Hutter, H. Müller, J. Mersi, SK Kadel, T. Buchwald, R. Kosch, M. Helal, N. Afrin, A. Rosenwald, E. Gerhard-Hartmann, A. Brioli, J. Krönke, T. Haferlach, C. Haferlach, KC Weisel, P. Neri, H. Einsele, KM Kortüm, JM Waldschmidt, N. Bahlis, N. Weinhold & L. Rasche. The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02889-3

Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260

Zu diesen modernen Behandlungsformen, die das körpereigene Immunsystem nutzen, um Krebszellen gezielt anzugreifen, gehören CAR-T-Zell-Therapien und bispezifische Antikörper. Sie haben in den letzten Jahren zu beeindruckenden Behandlungserfolgen geführt, stellen Ärztinnen und Ärzte jedoch auch vor neue praktische und medizinische Herausforderungen.

Die Autorinnen und Autoren empfehlen bei Patienten, die sowohl für eine CAR-T-Zell-Therapie als auch für bispezifische Antikörper infrage kommen, aufgrund der hohen Ansprechrate und des dauerhaften progressionsfreien Überlebens, begleitet von einer verbesserten Lebensqualität, zunächst die CAR-T-Zell-Therapie. Eine vorherige Behandlung mit bispezifischen Antikörpern wirkt sich negativ auf die Wirksamkeit der nachfolgenden CAR-T-Zelltherapie aus. Dagegen gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass ein Rückfall nach einer auf B-Zell-Reifungsantigene gerichteten (BCMA-) CAR-T-Zelltherapie mit bispezifischen Antikörpern wirksam behandelt werden kann. Eine rechtzeitige Überweisung und Planung vor Beginn der T-Zell-Immuntherapie ist von entscheidender Bedeutung, um die Auswahl der Behandlung zu optimieren, geeignete diagnostische Tests (z. B. zum Ausschluss latenter Infektionen) durchzuführen und modifizierbare Risikofaktoren zu identifizieren. So lassen sich die klinischen Ergebnisse verbessern. Eine unterstützende Behandlung ist für alle Patienten, die eine T-Zell-Immuntherapie erhalten, von entscheidender Bedeutung, um eine Rückfallmortalität zu verhindern.

Niels W C J van de Donk, Philippe Moreau, Jesús F San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte LBM Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, Hermann Einsele. Optimising T-cell immunotherapy in patients with multiple myeloma: practical considerations from the European Myeloma Network, The Lancet Haematology, Volume 12, Issue 8, 2025, Pages e635-e649, ISSN 2352-3026, https://doi.org/10.1016/S2352-3026(25)00117-6.

Die extramedulläre Erkrankung gilt als besonders schwierig zu behandeln – selbst mit den neuen Immuntherapien. In einer Kooperation der Universitätskliniken Würzburg, Hamburg-Eppendorf und der Charité Berlin konnte nun gezeigt werden, dass CAR-T-Zellen, die gegen das Oberflächenmolekül BCMA gerichtet sind, eine höhere Ansprechrate und ein längeres progressionsfreies Überleben erzielen als bispezifische Antikörper.

Konkret lag die Ansprechrate bei CAR-T-Zell-Therapien (cilta-cel und ide-cel) bei 82–100 %, während sie bei Antikörperbehandlungen nur bei 29–36 % lag. Eine vollständige Rückbildung der Tumore wurde bei bis zu 50 % der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten erreicht, aber nur bei etwa 15 % der mit Antikörpern behandelten Patienten. Auch die Krankheitsfreiheit hielt bei CAR-T-Patienten länger an. Bei cilta-cel war der Rückfallzeitpunkt noch gar nicht erreicht, bei ide-cel lag er bei rund sieben Monaten und bei den Antikörper-Patienten nur bei 2,6 bis vier Monaten. Patienten, die vor der CAR-T-Therapie eine wirksame „Vorbehandlung“ zur Tumorreduktion erhalten hatten, blieben länger krankheitsfrei.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CAR-T-Zell-Therapien bei dieser schwierigen Myelomform wirksamer sind als bispezifische Antikörper. Sie weisen höhere Erfolgsraten, ein tieferes Ansprechen und eine längere Wirkung auf und sollten deshalb, falls möglich, bevorzugt zum Einsatz kommen.

Maximilian J. Steinhardt, Christoph Schaefers, Lisa B. Leypoldt, Igor-Wolfgang Blau, Marie Harzer, Xiang Zhou, Christine Riedhammer, Abdulaziz Kamili, Ricardo Kosch, Laura S. Topp, Isabel Molwitz, Nils-Ole Gross-Fengels, Yasmin Fede Melzer, Jule Artzenroth, Maximilian Al-Bazaz, Winfried Alsdorf, Max S. Topp, Johannes Duell, Julia Mersi, Johannes Waldschmidt, Carsten Bokemeyer, Hermann Einsele, K. Martin Kortüm, Katja Weisel & Leo Rasche. Activity of CAR-T cells and bispecific antibodies in multiple myeloma with extramedullary involvement. Blood Cancer J. 15, 126 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01330-9