Neben Maack sind eine Reihe weiterer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie Klinikerinnen und Kliniker aus der Universitätsmedizin Würzburg an der sogenannten COST Action (CA22169) beteiligt. Einen umfassenden Überblick über EU-METAHEART (EUropean network to tackle METAbolic alterations in HEART failure) liefert die Pressemeldung vom 30. Juni 2025.

In der Übersichtsarbeit „Mechano-energetic uncoupling in heart failure“ fassen Christoph Maack und Vasco Sequeira mit einem Team aus Würzburg, England, Österreich, Slowenien, Frankreich, Italien und den Niederlanden erstmals die enge Wechselwirkung zwischen Herzmechanik und mitochondrialer Energetik zusammen. Zudem entschlüsseln die Forscherinnen und Forscher, wie diese energetische Kopplung bei verschiedenen erworbenen und erblichen Formen der Herzinsuffizienz gestört ist. 

Herzinsuffizienz entsteht durch ein Zusammenspiel verschiedener Störungen im Herzen, insbesondere in der Weiterleitung von elektrischen Signalen, der Energieversorgung und durch sogenannten oxidativen Stress, also einer Anhäufung von bestimmten Sauerstoffverbindungen, welche die Zellen schädigt. Diese Probleme sind eng miteinander verknüpft: Ist entweder die Kommunikation innerhalb der Herzmuskelzellen oder die Funktion der Mitochondrien gestört, kann sich ein Teufelskreis entwickeln, der zu einer dauerhaften Schädigung und Schwächung des Herzens führt.

Im gesunden Herzen ist die Energiegewinnung über die Mitochondrien fein abgestimmt: Einerseits wird sie durch Kalzium (Ca²⁺) angestoßen, das die Energieproduktion anschiebt, („Push“). Andererseits wird sie durch den Energiebedarf in Form von Adenosindiphosphat (ADP) gezogen („Pull“). 

Die Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF) wird in den meisten Fällen durch eine Herzschädigung ausgelöst. Diese führt zu einer Überaktivierung von Stresshormonen, welche die Signalweiterleitung im Herzen stören und den Kalziumhaushalt in den Mitochondrien aus dem Gleichgewicht bringen. Dies beeinträchtigt wiederum die Energieproduktion (gestörter „Push“). 

Bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) wird das Herz dagegen in der Regel durch starkes Übergewicht, Bluthochdruck oder altersbedingten Veränderungen der Blutgefäße stark belastet, denn es muss gegen mehr Widerstand arbeiten. Die Energie, die das Herz dafür braucht, können die Mitochondrien jedoch nicht bereitstellen. Die Folge ist ein Energiemangel, der in oxidativen Stress umschlägt. Dieser kann schädliche Signalwege aktivieren, die das Herz übermäßig zusammenziehen lassen, das Zellwachstum fördern oder im schlimmsten Fall sogar zum Absterben der Zellen führen.

Auch bei erblich bedingten Herzkrankheiten kann es zu einer Entkopplung von Herzarbeit und Energieversorgung kommen. So führen beispielsweise bestimmte Gendefekte bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) dazu, dass das Herz übermäßig arbeiten muss (gestörter „Pull“). Beim seltenen Barth-Syndrom können die Mitochondrien dagegen kein Kalzium aufnehmen (gestörter „Push“).

Maack zufolge ist ein besseres Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen zwischen Herzarbeit und Energiehaushalt entscheidend, um bestehende Therapien gezielter einzusetzen und neue Behandlungen zu entwickeln. Ansätze, das Ungleichgewicht zu beheben wären eine Entlastung des Herzens, eine Verbesserung der Signalweiterleitung oder eine gezielte Unterstützung der Energieproduktion in den Mitochondrien. So könnte der Teufelskreis aus Energiemangel, Herzumbau und nachlassender Herzfunktion durchbrochen werden.

Dunja Aksentijevic, Simon Sedej, Jeremy Faucconier, Melanie Paillard, Mahmoud Abdellatif, Katrin Streckfuss-Bömeke, Renée Ventura-Clapier, Jolanda van der Velden, Rudolf A. de Boer, Edoardo Bertero, Jan Dudek, Vasco Sequeira & Christoph Maack. Mechano-energetic uncoupling in heart failure. Nat Rev Cardiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41569-025-01167-6

Maack, C. Metabolic alterations in heart failure. Nat Rev Cardiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41569-025-01181-8

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Dies trägt dazu bei, das Schlagvolumen trotz schwerer Kreislaufbelastungen aufrechtzuerhalten. Das Verständnis dieses Mechanismus liefert neue Informationen darüber, wie Noradrenalin das Herz bei kritischen Erkrankungen unterstützt, und könnte zu einem gezielteren kardiovaskulären Management bei Sepsis führen.

Vasco Sequeira, Christoph Maack, Gert-Hinrich Reil, Jan-Christian Reil. The Anrep effect in septic shock: a mechanism of cardiac adaptation. British Journal of Anaesthesia. Volume 134, Issue 4, 2025. Pages 1204-1207, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.01.023.

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Cannabis aktiviert verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und kann bei fortwährendem Konsum Bradykardie (verlangsamter Herzschlag) und Hypotonie (niedriger Blutdruck) verursachen. Zudem legen in vitro Studien nahe, dass Stimulation von Cannabinoid-Rezeptoren die Kontraktionskraft und Hypertrophie von Kardiomyozyten, also die stress-bedingte Zunahme der Zellgröße, beeinflussen könnten.

Forschende aus München, Würzburg und Aachen um Sarah-Lena Puhl vom Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK) an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und dem DZHI am UKW haben nun die Rolle des Cannabinoid-sensitiven Rezeptors GPR55 in der Regulation der Herzfunktion, des Kardiomyozyten-Stoffwechsels und der Hypertrophie an Mäusen untersucht. Dabei zeigte sich, dass dieser Rezeptor besonders bei weiblichen Mäusen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Funktion von Herzmuskelzellen und deren Reaktion auf Belastungen wie Bluthochdruck hat.

Weibliche Mäuse ohne GPR55 zeigten in Abwesenheit kardialer Belastung bereits eine veränderte Herzfunktion und Struktur: ein größeres Füllungsvolumen, verlangsamten Herzschlag und schnellere Kontraktionen der kontraktilen Einheiten der Herzmuskelzellen, der Sarkomere. Diese Veränderungen waren verbunden mit einer Hochregulation von Faktoren, die den Glukose- und Fettsäuretransport fördern, sowie einer beschleunigten mitochondrialen Atmung. Bei experimentell erzeugter hypertensiver Herzerkrankung (durch das Hormon Angiotensin II) schützte die GPR55-Defizienz die weiblichen Herzen vor schädlichen Veränderungen, wie gestörtem Stoffwechsel und Verlust der Fähigkeit, die Pumpleistung des Herzens zu erhöhen, um unter Stressbedingungen den erhöhten Blutversorgungsbedarf des Körpers zu decken (kontraktile Reserve).

Das heißt: Insbesondere in weiblichen Mäusen modifiziert ein Fehlen der GPR55 Aktivität Herzfunktion und -stoffwechsel erheblich und mildert die maladaptiven Umbauprozesse des Herzens als Antwort auf Belastungen, wie Bluthochdruck, ab. GPR55 könnte also ein vielversprechendes Ziel für neue Behandlungen sein, um hypertensive Herzkrankheiten – insbesondere bei Frauen – zu behandeln. Der Rezeptor bietet demnach potentielle, neue Ansätze, um schädliche Anpassungen des Herzens bei druck-induzierten Herzerkrankungen entgegen zu wirken.

Brigitte Schopohl, Michael Kohlhaas, Alexander G. Nickel, Anna-Florentine Schiuma, Sanne L. Maas, Emiel P. C. van der Vorst, Yi Xuan Shia, Christoph Maack, Sabine Steffens, Sarah-Lena Puhl. Gpr55 deficiency crucially alters cardiomyocyte homeostasis and counteracts angiotensin II induced maladaption in female mice. Br J Pharmacol. 2025 Feb;182(3):670-691. doi: 10.1111/bph.17350. Epub 2024 Oct 20. PMID: 39428581.

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Bei stark übergewichtigen Ratten, die durch eine fettreiche Ernährung Herzprobleme entwickelt hatten, zeigte sich, dass die Funktion der Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) gestört war: verstärkte L-Typ-Kalziumströme und eine erhöhte Kalziumspeicherung im Sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Das heißt: Der Kalziumhaushalt in diesen Zellen war überaktiv, was zu übermäßigen Kontraktionen führte.

Semaglutid konnte diese Überaktivität normalisieren. Es reduzierte die überschüssige Kalziumspeicherung in den Zellen und brachte die Funktion der Herzmuskelzellen auf ein gesünderes Niveau zurück. Diese Ergebnisse sind besonders wichtig für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpleistung (HFpEF), einer Form der Herzschwäche, die bei übergewichtigen Menschen häufig auftritt.

Neben der bekannten Wirkung auf das Gewichtsmanagement könnte Semaglutid also auch direkt das Herz schützen und die Lebensqualität von Betroffenen verbessern. Die Studie liefert mechanistische Beweise dafür, warum der Wirkstoff in klinischen Studien bereits positive Effekte bei herzkranken, übergewichtigen Patientinnen und Patienten gezeigt hat.

Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten, Semaglutid und ähnliche Medikamente gezielt zur Behandlung von Herzproblemen einzusetzen, bei denen der gestörte Kalziumhaushalt eine Rolle spielt. Weitere Studien könnten dazu beitragen, die Rolle dieser Medikamente bei der Therapie metabolisch bedingter Herzkrankheiten besser zu verstehen.

Vasco Sequeira, Julia Theisen, Katharina J. Ermer, Marie Oertel, Anton Xu, David Weissman, Katharina Ecker, Jan Dudek, Martin Fassnacht, Alexander Nickel, Michael Kohlhaas, Christoph Maack, Ulrich Dischinger. Semaglutide normalizes increased cardiomyocyte calcium transients in a rat model of high fat diet-induced obesity. ESC Heart Fail. 2024 Oct 31. doi: 10.1002/ehf2.15152. Epub ahead of print. PMID: 39482267.

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Dabei funktioniert die linke Herzkammer vorübergehend nicht richtig, sie erweitert sich und es entstehen Wassereinlagerungen (Ödeme), wobei sich die Herzkranzgefäße interessanterweise nicht verengen. Die Mechanismen sind bisher nur unzureichend verstanden.

In einer in (Nature) Communications Medicine publizierten Studie haben Vasco Sequeira und Christoph Maack vom Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI) mit Partnern aus Bad Oeynhausen, Oldenburg, Lübeck und Leiden die Herzmechanik bei Patientinnen und Patienten mit TTS im Vergleich zu gesunden Personen (CON) mithilfe einer fortschrittlichen Leitkatheter-Technologie analysiert. Die Technik ermöglicht sowohl Druck- als auch Volumenmessungen und erfasst spezifische Segmente in der linken Herzkammer, wodurch ein detailliertes Bild der Funktionsweise einzelner Herzabschnitte erstellt werden konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen mit TTS eine ausgeprägte mechanische Dyssynchronie, also unregelmäßige Herzkontraktionen aufweisen, insbesondere in der Mitte und an der Spitze der linken Herzkammer, obwohl die elektrischen Signale normal waren, was auf eine mechanische und nicht auf eine elektrische Ursache für die eingeschränkte Herzfunktion hinweist. Ihr Herz pumpt weniger effizient Blut.

Das Verständnis dieser mechanischen Grundlage des TTS liefert neue Einblicke in die Herzfunktionsstörungen und unterstützt die Entwicklung verbesserter Diagnosemethoden und zukünftiger Therapien. Die Studie erweitert das Verständnis stressbedingter Herzerkrankungen und unterstreicht den Wert einer segmentalen Analyse, um wichtige Details der Herzmechanik aufzudecken. Mit weiterer Forschung könnten Behandlungsoptionen verfeinert werden, um die Herzgesundheit von Menschen mit Takotsubo-Syndrom und ähnlichen Erkrankungen besser zu unterstützen.

Jan-Christian Reil*, Vasco Sequeira*, Gert-Hinrich Reil, Paul Steendijk, Christoph Maack, Thomas Fink, Elias Rawish, Ingo Eitel*, Thomas Stiermaier*. Regional mechanical dyssynchrony and shortened systole are present in people with Takotsubo syndrome. Commun Med (Lond). 2024 Nov 1;4(1):223. doi: 10.1038/s43856-024-00641-5. PMID: 39487225; PMCID: PMC11530451.
*contributed equally

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