Dabei zeigte sich, dass die unmittelbare Reaktion auf die Verletzung bei männlichen und weiblichen Ratten weitgehend ähnlich verläuft, die Mechanismen der Schmerzrückbildung jedoch geschlechtsspezifisch sind.

Bei weiblichen Tieren blieben Immunreaktionen, insbesondere die Aktivität von Makrophagen, länger bestehen. Bei männlichen Tieren hielten dagegen Aktivierung und Kontakt der Satellitengliazellen zu den Nervenzellen länger an. Trotz dieser Unterschiede löste sich der Schmerz bei beiden Geschlechtern zum gleichen Zeitpunkt auf.

Mithilfe KI-gestützter Analysen und einer umfassenden Untersuchung der Genaktivität konnten die Forschenden zudem zeigen, dass die Schmerzrückbildung nicht einfach eine Rückkehr zum Ausgangszustand nach der Verletzung ist. Stattdessen werden neue, geschlechtsspezifische genetische Programme aktiviert. Hunderte Gene waren während der Schmerzrückbildung unterschiedlich reguliert.

Die in Cell Reports veröffentlichten Ergebnisse verdeutlichen, dass das Geschlecht in der zellulären und molekularen Schmerzbiologie eine größere Rolle spielt als bisher angenommen. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, geschlechtsspezifische Unterschiede künftig stärker in der Schmerzforschung und in der personalisierten Schmerzmedizin zu berücksichtigen.

Ausführliche Details zu dem Forschungsprojekt und wie es weitergeht finden Sie in der Pressemeldung. 

Publikation: Felicitas Schlott, Beate Hartmannsberger, Thorsten Bischler, Tom Gräfenhan, Alexander Brack, Heike L. Rittner, Annemarie Sodmann, Robert Blum. Sex-specific molecular and cellular phenotypes during resolution of neuropathic pain in dorsal root ganglia. Cell Reports. Volume 45, Issue 6, 2026, 117442, ISSN 2211-1247, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117442

Da viele Autoimmunerkrankungen mit bestimmten HLA-Klasse-II-Genen assoziiert sind, untersuchte diese europäische Multicenterstudie, ob auch Patienten mit diesen autoimmunen Nodopathien charakteristische HLA-Merkmale aufweisen. HLA-Moleküle bestimmen nämlich wichtige Faktoren in der Kette der Immunaktivierung, z.B. welche Peptide CD4+-T-Zellen präsentiert werden, welche T-Helferzellen aktiviert werden, welche B-Zellen Hilfe erhalten, und letztlich gegen welches Protein hochaffine IgG-Antikörper entstehen. 

Die Studie zeigte erstmals, dass verschiedene Autoantikörper mit unterschiedlichen genetischen Risikokonstellationen assoziiert sind. Fast die Hälfte der Patienten mit anti-Contactin-1 Antikörpern trug ein HLA-DRB1*11-Allel, deutlich mehr als in der Allgemeinbevölkerung oder bei anderen entzündlichen Neuropathien. Dies spricht für eine genetische Prädisposition zur Entwicklung dieser Autoantikörper. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Caspr1 fand sich in 64 % das Allel HLA-DRB1*03:01, auch hier bestand somit eine ausgeprägte genetische Assoziation. Im Gegensatz dazu war in einer früheren Studie eine starke Assoziation von Antikörpern gegen Neurofaszin 155 und HLA-CRB1*15 gezeigt worden. Zusätzliche computergestützte Analysen zeigten, dass HLA-DRB1*11 bestimmte Contactin-Peptide besonders gut präsentieren könnte. Damit wäre ein möglicher immunologischer Mechanismus für die Entstehung der anti-Contactin-Autoimmunität gegeben. 

Die Arbeit zeigt, dass bei der Erforschung seltener Erkrankungen die multizentrische Kooperation von großem Vorteil ist. Die Ergebnisse liefern ein anschauliches Beispiel dafür, wie genetische Faktoren und adaptive Immunität miteinander verknüpft sind. HLA-Allele bestimmen die Qualität der Antigenpräsentation und können dadurch selektiv die Entwicklung einer Autoantikörperantwort gegen definierte nodale Proteine und letztlich die Entstehung einer entzündlichen Neuropathie begünstigen. 

Publikation: Lleixà C, Pascual-Goñi E, Martín-Aguilar L, Caballero-Ávila M, Collet-Vidiella R, Tejada-Illa C, Llarch P, Gallardo E, Boera-Carnicero G, Calahorro V, Callegari I, Cortese A, Delmont E, Devaux J, Giannotta CC, Nobile-Orazio E, Höftberger R, Sellner J, Herdewyn S, Alejandra C, Torné L, Jericó I, Rinaldi S, Sommer C, Doppler K, Armangue T, Titulaer MJ, Jacobs BC, Huizinga R, Wanschitz JV, Ortiz Castellon N, Sparasci D, Ripellino P, Pérez-Pérez H, Horga A, Alonso-Jiménez A, De Winter J, Jauregui A, de la Calle-Martin O, Martinez-Martinez L, Querol L. Specific HLA-DRB1 Alleles Associate With Anti-Caspr1 and Anti-CNTN1 Autoantibodies in Autoimmune Nodopathies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2026;13:e200602. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200602

Diese speziellen Schmerzrezeptoren sind normalerweise inaktiv und reagieren in gesundem Gewebe nicht auf Reize. Bei chronischen Nervenschmerzen können sie jedoch „aufwachen“ und dauerhaft Schmerzsignale auslösen.

Bislang war es schwierig, diese Nervenzellen im Körper zuverlässig zu erkennen. Durch die neu gefundenen Biomarker ist es nun möglich, sie gezielter zu identifizieren und besser zu verstehen, welche Rolle sie bei chronischen Schmerzen spielen.

Die Ergebnisse gelten als wichtiger Schritt für die Schmerzforschung, da sie eine Grundlage schaffen, um künftig gezieltere Therapien gegen neuropathische Schmerzen zu entwickeln. Langfristig könnte dies dazu beitragen, genau jene Nervenzellen zu behandeln, die für chronische Schmerzen verantwortlich sind, ohne andere Nervenfunktionen zu beeinträchtigen.

Zur Pressemeldung

Publikation: Jannis Körner*, Derek Howard*, Hans Jürgen Solinski, Marisol Mancilla Moreno, Natja Haag, Andrea Fiebig, Anna Maxion, Shamsuddin A. Bhuiyan, Idil Toklucu, Raya A. Bott, Ishwarya Sankaranarayanan, Diana Tavares-Ferreira, Stephanie Shiers, Nikhil N. Inturi, Esther Eberhardt, Lisa Ernst, Lorenzo Bonaguro, Jonas Schulte-Schrepping, Marc D. Beyer, Thomas Stiehl, William Renthal,Ingo Kurth, Jenny Tigerholm, Jordi Serra, Theodore Price, Martin Schmelz, Barbara Namer*, Shreejoy Tripathy*, and Angelika Lampert*. Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors. Cell (2026), doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.048

Viele Betroffene entwickeln zusätzlich eine ausgeprägte Beeinträchtigung der Alltagsfunktion und der Lebensqualität, sodass CRPS zu den belastendsten Schmerzerkrankungen überhaupt zählt. 

Im Zentrum für interdisziplinäre Schmerzmedizin (ZiS) werden Patientinnen und Patienten mit CRPS behandelt und in der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 interdisziplinär und international erforscht.

In dieser Studie wurden Patientinnen und Patienten mit akuten CRPS-Beschwerden (unter 12 Monaten) mit Personen mit chronischem CRPS (über 12 Monate) anhand von Schmerztests und funktioneller MRT im Ruhezustand verglichen. Denn CRPS geht nicht nur mit körperlichen Symptomen der Arme oder Beine einher, sondern verändert auch die Aktivität des Gehirns.

Es zeigte sich, dass Patientinnen und Patienten mit chronischem CRPS empfindlicher auf Druckschmerz reagierten als Betroffene mit akutem CRPS. Gleichzeitig war die Spontanaktivität im Nucleus accumbens bei chronischem CRPS deutlich verlangsamt. Dabei handelt es sich um eine Hirnstruktur, die bereits aus anderen chronischen Schmerzsyndromen als wichtiger Schaltknoten für die Schmerzchronifizierung bekannt ist. 

Dieses veränderte Aktivitätsmuster im Gehirn konnte gut zwischen akutem und chronischem CRPS unterscheiden. Es zeigt, dass chronisches CRPS ähnliche Veränderungen im Gehirn aufweist wie andere chronische Schmerzkrankheiten, insbesondere in Bereichen, die mit Motivation, Belohnung und Schmerzverarbeitung zusammenhängen.

Bei akutem CRPS waren hingegen Hirnnetzwerke stärker miteinander verbunden, die für die Selbstwahrnehmung und die Verarbeitung von Schmerz wichtig sind, etwa im Precuneus/posterioren Cingulum und in der vorderen Insula. 

Das Universitätsklinikum Würzburg ist eines der führenden Zentren für CRPS-Forschung und leistet mit dieser Arbeit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Hirnmechanismen bei CRPS. Aktuell läuft bereits eine zweite klinische Studie ResolveCRPS 2.0, um diese Erkenntnisse weiter zu vertiefen. 

Publikation
Jiechu Chen, Mohammad Jammoul, Ann-Kristin Reinhold, Juliane Becker, Michael Harnik, Madalina Tivarus, György A. Homola, Magnus Schindehütte, Grit Hein, Claudia Sommer, Mirko Pham, Heike L. Rittner, Paul Geha. Resting-State Brain Activity in Acute and Chronic Complex Regional Pain Syndrome. Eur J Neurosci. 2025 Aug;62(3):e70220. doi: 10.1111/ejn.70220. PMID: 40799147.

Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Das Contactin-assoziierte Protein 2 (CASPR2) ist ein Adhäsionsprotein, welches auf der Oberfläche und den Fortsätzen unterschiedlicher Nervenzellen exprimiert wird. Autoantikörper gegen CASPR2 können im Patienten eine Vielzahl an Symptomen auslösen. Zu diesen können neuropathische Schmerzen gehören. 

Als Teil der Klinischen Forschungsgruppe KFO5001 erforscht Margarita Habib aus der Klinischen Neurobiologie im Rahmen ihrer Dissertation die Pathomechanismen von CASPR2 Autoantikörpern. Sie untersuchte strukturelle und funktionelle Aspekte des spannungsabhängigen Kalium-Kanal Komplexes, dem CASPR2 angehört und stellte Beeinträchtigungen auf beiden Ebenen fest. Strukturell konnte mittels hochauflösender Mikroskopie eine Veränderung in der Expression von CASPR2 sowie eine Erhöhung der Distanz der Moleküle im Proteinkomplex sichtbar gemacht werden. Funktionell konnte Margarita Habib eine Übererregbarkeit sensorischer Neurone und eine Reduktion der Kalium-Kanal-Funktion beobachten. Mit diesen Entdeckungen wird dazu beigetragen, durch Autoantikörper vermittelte neuropathische Schmerzen besser zu verstehen und geeignete Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. 

Margarita Habib, Anna-Lena Wiessler, Patrik Fischer, Michele Niesner, Mareike Selcho, Ligia Abrante, Christian Werner, Annmarie Sodmann, Maximilian Koch, Abdolhossein Zare, Harald Prüss, Justina Dargvainiene, Jan Lewerenz, Robert Handreka, Peter Körtvelyessy, Dirk Reinhold, Franziska S. Thaler, Kalliopi Pitarokoili, Robert J. Kittel, Michael Briese, Michael Sendtner, Heike Rittner, Frank Leypoldt, Claudia Sommer, Robert Blum, Kathrin Doppler, Carmen Villmann. Neuropathic Pain and Distinct CASPR2 Autoantibody IgG Subclasses Drive Neuronal Hyperexcitability, First published: 25 June 2025, https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200423

Um diese Schmerzen, mögliche Ursachen und Risikofaktoren besser zu verstehen hat ein Team des ZIS Krankenkassendaten von über 11000 Patientinnen und Patienten analysiert. Auch führten sie detaillierte Untersuchungen bei Betroffenen durch: Quantitative sensorische Testung, Blutanalysen, Hautproben und MRT-Scans der Spinalganglien des Rückenmarks.

Bei gut zehn Prozent der Versicherten konnten Hinweise auf (CPIP) gefunden werden (1/1 + 0/1), wobei der gleiche Prozentsatz von präoperativ bestehenden Leistenschmerzen durch die Operation befreit wurden (Pain 1/0) und ebenfalls beinahe eine von zehn Personen Indizien für neue Schmerzen nach der Bruchoperation (Pain 0/1) hatte. Beinahe fünf Prozent behielten ihre präoperativen Schmerzen auch nach der Operation (Pain 1/1). Diese Gruppe hatte den größten Anteil der in Anspruch genommenen Therapien (Schmerzmedikamente, stationäre und ambulante Schmerzbehandlung, Physio- und Ergotherapie) sowie psychischen Begleiterkrankungen. Der Großteil der Patientinnen und Patienten hatte weder vor, noch nach der Operation Schmerzen (Pain 0/0). 

CPIP-Patientinnen und -Patienten zeigten eine Verkleinerung der Spinalganglien, veränderte Blutfette (ApoA1) sowie erhöhte Entzündungs- und Nervenwachstumsmarker (CCL2, BDNF). Durch diese neuartige Kombination aus bildgebenden Verfahren und Blutwerten hofft das Team, CPIP besser verstehen und diagnostizieren zu können.

Herrmann E, Schindehütte M, Kindl G, Reinhold AK, Aulbach F, Rose N, Dreiling J, Schwarzkopf D, Meir M, Jin Y, Teichmüller K, Widder A, Blum R, Sawalma A, Cebulla N, Sendtner M, Meissner W, Brack A, Pham M, Sommer C, Schlegel N, Rittner HL. Chronic postsurgical inguinal pain: incidence and diagnostic biomarkers from a large German national claims database. Br J Anaesth. 2025 Feb 4:S0007-0912(25)00009-1. doi: 10.1016/j.bja.2024.11.048. Epub ahead of print. PMID: 39909798.

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