Das haben Forschende des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern vom UKW untersucht. Im Zentrum steht dabei der Botenstoff GDF-15 sowie sein Rezeptor GFRAL, die gemeinsam eine sogenannte neuroimmune Achse bilden, also eine Verbindung zwischen Nervensystem und Immunsystem.

Die Forschenden konnten zeigen, dass GDF-15 bei entzündlichen Prozessen im Gehirn verstärkt gebildet wird und gleichzeitig auch während der Schwangerschaft erhöht ist – einer Situation, in der viele Autoimmunerkrankungen vorübergehend abgeschwächt verlaufen. Dies deutet darauf hin, dass GDF-15 eine schützende, entzündungsdämpfende Funktion haben könnte.

Mechanistisch zeigte sich, dass GDF-15 nicht direkt auf Immunzellen wirkt, sondern über Signalwege im Gehirn (insbesondere im Hirnstamm) eine Kaskade auslöst. Diese führt über das vegetative Nervensystem zur Aktivierung von Stresshormonsystemen, wodurch wiederum die Funktion bestimmter Immunzellen im Blut und in der Milz verändert wird. Konkret werden Eigenschaften von T-Zellen beeinflusst, die für das Eindringen in das zentrale Nervensystem entscheidend sind.

Dadurch wird ihre Fähigkeit reduziert, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Entzündungen im Gehirn auszulösen. In Tiermodellen führte die Aktivierung dieses Signalwegs zu einer deutlichen Abschwächung neuroinflammatorischer Prozesse.

Therapeutisch besonders interessant ist, dass dieser Effekt auf mehreren Wegen ausgelöst werden konnte – etwa durch die Gabe von rekombinantem GDF-15 oder durch gezielte Aktivierung der entsprechenden neuronalen Schaltkreise. Alle Ansätze führten zu einer verminderten Immunaktivität im zentralen Nervensystem.

Insgesamt zeigt die Studie, dass das Gehirn selbst aktiv in die Steuerung von Immunreaktionen eingreifen kann. Der GDF-15–GFRAL-Signalweg stellt damit einen neuartigen Ansatz dar, um überschießende Immunreaktionen bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose gezielt zu bremsen.

Details liefert die Pressemeldung zur Publikation.  

Publikation: Jana K. Sonner, Audrey Kahn, Lars Binkle-Ladisch, Jan Broder Engler, Beatrice Haack, Christina Zeiler, Lisa Unger, Simone Bauer, Felix Fischbach, Giovanni Almanzar, Mark Walkenhorst, Christina Mayer, Aneta Kolakowska, Sebastian Graute, Caren Ramien, Ingo Winschel, Nicola Rothammer, Markus Heine, Verena Horneffer-van der Sluis, Vincent Thiemann, Vanessa Vieira, Nina Meurs, Thomas Renné, Martina Prelog, Sebastian Beck Jørgensen, Randy J. Seeley, Anke Diemert, Petra C. Arck, Stefan M. Gold, Joerg Heeren, Jörg Wischhusen & Manuel A. Friese. A GDF-15–GFRAL axis controls autoimmune T cell responses during neuroinflammation. Nat Immunol (2026). doi.org/10.1038/s41590-025-02406-1

Tumorzellen senden Signale in den nächstliegenden Lymphknoten, den Tumor-drainierenden Lymphknoten, auch als Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node, SLN) bezeichnet. Als Hauptakteure für die Umprogrammierung der Lymphknoten identifizierte die AG Riedel die sogenannten fibroblastischen Retikulumzellen (FRCs). Diese bilden das strukturelle Gerüst der Lymphknoten und setzen über die Zytokine CCL2 und CCL7 spezielle Signale frei, die Monozyten anziehen. Monozyten sind die größten Zellen der weißen Blutkörperchen und spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Das Team von Angela Riedel beobachtete jedoch, dass die Monozyten in den TNBC-Lymphknoten korrupt wurden und die Aktivität von T-Zellen blockierten, die normalerweise für die Zerstörung von Krebszellen verantwortlich sind. 

Mithilfe neuester Methoden, wie der räumlichen Transkriptomik, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, der Proteomik, und der Immunfluoreszenz, die eigenständig im Labor etabliert wurden, konnten die Forschenden entschlüsseln, dass sich diese suppressiven Monozyten zusammen mit FRCs und T-Zellen in bestimmten Nischen innerhalb der Lymphknoten ansammeln.

Doch wie kommt es dazu, dass die FRCs die Immunflucht unterstützen und die Bildung dieser gefährlichen prä-metastatischer Nischen begünstigen? Die FRCs werden über den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert. TLR4 ist eigentlich ein Sensor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, der wie eine Alarmanlage funktioniert und Gefahren meldet. Manchmal wird er jedoch vom Tumor missbraucht, um das Immunsystem zu bremsen. 

Durch die gezielte Inhibition in Kombination mit einer modernen PD1-Immuntherapie ließ sich bei Untersuchungen an Mäusen die T-Zell-Aktivität wiederherstellen und die Fernmetastasierung in der Lunge signifikant reduzieren. Das Team konnte in Proben von Patientinnen bestätigen, dass der gleiche Prozess auch beim Menschen mit TNBC zu erkennen ist. Somit besteht die Möglichkeit, dass Therapien, die auf diese Lymphknotenumgebung abzielen, auch die Aussichten für Patientinnen mit aggressivem Brustkrebs verbessern könnten.

Weitere Informationen zu Studie und den Vorarbeiten liefert die ausführliche Pressemeldung.

Greta Mattavelli, Moutaz Helal, Ana Cetkovic, Maximilian J. Krämer, Saskia-Laureen Herbert, Kilian Mielert, Tanja Schlaiß, Anna Frank, Emily Riemer, Mara John, Josefina del Pilar, Martinez Vasquez, Laura Kindl, Jonathan J. Swietlik, Benedikt O. Gansen, Marion Krafft, Emilia Stanojkovska, Hanna Fischer, Ute-Susann Albert, Jonas Bauer, Murilo Delgobo, Arpa Aintablian, Haisam Alattar, Manfred B. Lutz, Felix Meissner, Thordur Oskarsson, Leo Rasche, Gustavo Ramos, Andreas Rosenwald, Achim Wöckel, Angela Riedel. A TLR4-dependent fibroblast-monocyte axis in tumor-draining lymph nodes contributes to metastasis in triple-negative breast cancer. Immunity. 2025. ISSN 1074-7613. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.08.015

Der am UKW entwickelte Anti-GDF-15-Antikörper, der sich derzeit unter dem Namen Visugromab in Phase 2-Studien befindet, ermöglichte bei ca. 20% der Patienten mit therapierefraktärem Lungen-, Blasen- und Leberkarzinom ein erstes oder erneutes Ansprechen auf eine Immuncheckpoint-Blockade mit Anti-PD-1 (Nivolumab). Die beobachteten lang anhaltenden und tiefen Remissionen, die in Einzelfällen bis zum kompletten Verschwinden des Tumors führten, sind für dieses Patientenkollektiv sehr ungewöhnlich. Zudem erwies sich die Therapie als sehr gut verträglich. Die Studie stellt damit ein sehr erfolgreiches Beispiel für die Würzburger translationale Forschung "from bench to bedside" dar. 

Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). doi:10.1038/s41586-024-08305-z

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Dank moderner Krebstherapien überleben viele Betroffene ihre Erkrankung langfristig. Allerdings können die Behandlungen die Fertilität beeinträchtigen. Operationen, Chemotherapie oder Bestrahlung können die Funktion der Eierstöcke (prämature Ovarialinsuffizienz, POI) oder Hoden (Azoospermie) schädigen und dadurch zu Unfruchtbarkeit führen. Deshalb ist eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen onkologischem und reproduktionsmedizinischem Zentrum zwingend erforderlich. So kann der Wunsch nach eigenen Kindern auch nach der Krebstherapie möglich bleiben.

Das Team des Kinderwunschzentrums der Frauenklinik hat einen Übersichtsartikel über die aktuellen Methoden der Fertilitätsprotektion verfasst.

Claudia Staib, Saskia-L. Herbert, Adriane Woehl Wenigerkind, Michael Schwab, Achim Wöckel, Carolin Curtaz. Fertilitätsprotektion unter onkologischer Therapie. best practice onkologie. 11/2024. DOI: 10.1007/s11654-024-00609-w

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Verbesserte Beurteilung für Läsionen der Brust im MRT

In der Studie, die in der Fachzeitschrift Magnetic Resonance Imaging veröffentlicht wurde, beurteilte das Team der Frauenklinik und Radiologie die Morphologie von Veränderungen im Brustgewebe, so genannte Brustläsionen, mit hohen b-Werten (1600 s/mm2) und Standard-b-Werten (800 s/mm2) in der diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI) bei 3 Tesla. 

DWI ist eine spezielle Form der MRT, die die Diffusion von Wasser in Gewebe misst und so detaillierte Informationen über die Mikrostruktur des Gewebes liefern kann. Traditionell wird DWI mit kontrastverstärkter Bildgebung (DCE) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass DWI, insbesondere bei höheren b-Werten, zuverlässig zur Unterscheidung zwischen bösartigen und gutartigen Läsionen eingesetzt werden kann. Hohe b-Werte erhöhten die diagnostische Genauigkeit, während die Messung der Läsionsgröße mit dem Standardwert von 800 s/mm² genauer war.

Sara Aniki Christner, Jan-Peter Grunz, Tanja Schlaiß, Carolin Curtaz, Andreas Steven Kunz, Henner Huflage, Theresa Sophie Patzer, Thorsten Alexander Bley, Stephanie Tina Sauer. Breast lesion morphology assessment with high and standard b values in diffusion-weighted imaging at 3 Tesla. Magnetic Resonance Imaging. Volume 107. Pages 100-110. ISSN 0730-725X (2024). doi:10.1016/j.mri.2024.01.005

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Bildgebung bei Wiederauftreten von Brustkrebs 

In der im Journal of Cancer Research Clinical Oncology veröffentlichten Arbeit beschreibt das Team den Stellenwert der verschiedenen bildgebenden Verfahren bei der Diagnose von Brustkrebsrezidiven in der Normalbevölkerung und bei Patientinnen mit familiärem Hochrisiko.

Bei jeder fünften Brustkrebspatientin treten in den ersten 20 Jahren nach der Erstdiagnose Rezidive in der gleichen Brust oder in der benachbarten Region (ILRR für isolierte lokoregionäre Rezidive) oder Tumore in der gegenüberliegenden Brust (CBC für kontralateralen Brustkrebs) auf. Die Früherkennung ist entscheidend, daher ist die Verbesserung der Brustbildgebung wichtig. Patientinnen mit hereditärem Brust- oder Eierstockkrebs (HBOC) werden in der Brustkrebsnachsorge mit MRT, Mammographie und Ultraschall untersucht, während Patientinnen ohne HBOC (nHBOC) in der Regel keine MRT erhalten. Um die Erkennungsraten der verschiedenen bildgebenden Verfahren zu vergleichen, analysierte das Team die Daten von 1499 ehemaligen Brustkrebspatientinnen, die zwischen 2015 und 2020 an einem Universitätsklinikum untersucht wurden. 176 Patientinnen wurden mit ILRR oder CBC diagnostiziert. Die Sensitivität für rezidivierende Malignität betrug 97,9% für MRT, 66,3% für Mammographie und 67,8% für Ultraschall. Die Detektionsraten waren unabhängig von einer HBOC-Anamnese ähnlich. Eine geringere Brustdichte und eine größere Tumorgröße verbesserten die Entdeckungsrate. MRT könnte also die Früherkennung von ILRR und CBC bei Brustkrebsüberlebenden mit und ohne HBOC verbessern.

Tanja Schlaiß, Lisa Bott, Saskia-Laureen Herbert, Catharina Bartmann, Matthias Kiesel, Jessica Salmen, Stephanie Tina Sauer, Sara Aniki Christner, Bernhard Petrisch, Jan-Peter Grunz, Achim Wöckel, Sanja Löb, Joachim Diessner. Imaging for local recurrence of breast cancer. Journal of Cancer Research Clinical Oncology 150, 200 (2024). doi:10.1007/s00432-024-05709-2

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Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BHS), einer dichten Barriere, die das Gehirn schützt und den Durchtritt vieler Medikamente verhindert, werden häufig keine therapeutisch ausreichenden Medikamentenkonzentrationen im Gehirn erreicht. Daher werden Methoden und Medikamente benötigt, um die Durchlässigkeit der BHS zu manipulieren und die Behandlungsmöglichkeiten von Hirnmetastasen zu verbessern.

Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening zur Untersuchung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke

Die Forschungsgruppe um Dr. Carolin Curtaz (Frauenklinik) und ihrer Kooperationspartnerin Prof. Dr. Malgorzata Burek (Anästhesie) untersuchte im Hochdurchsatz-Screening zwei in der Chemotherapie eingesetzte Substanzklassen, GW2974 (Tyrosinkinase-Inhibitor) und 4-Amino-1,8-naphthalimid (ANI) (PARP-Inhibitor), die möglicherweise die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen. 

Diese Substanzen veränderten die Protein- und mRNA-Expression in Endothelzellen und könnten die Ansprechrate auf systemische Therapien verbessern.

Carolin J. Curtaz, Sophia Wucherpfennig, Emad Al-Masnaea, Saskia-Laureen Herbert, Achim Wöckel, Patrick Meybohm, Malgorzata Burek. High-throughput drug screening to investigate blood-brain barrier permeability in vitro with a focus on breast cancer chemotherapeutic agents. Frontiers in Drug Delivery, Volume 4 (2024). doi:10.3389/fddev.2024.1331126

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Prognostische Faktoren in Therapieschemata von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen

Auf dem Deutschen Senologie-Kongress 2024 in Dresden erhielt die Forschungsgruppe um Carolin Curtaz den Posterpreis für ihre retrospektive Analyse von Prognosefaktoren bei Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen. Sie analysierten die klinischen Daten von 337 Patientinnen und identifizierten sowohl positive als auch negative Prognosefaktoren. 

Negative Faktoren waren der Befall regionaler Lymphknoten, TNBC-Subtyp und extrakranielle Metastasen, positive Faktoren waren HER2-Subtyp, singuläres CM, lokale operative Entfernung und Strahlentherapie. Therapeutisch waren die operative Entfernung und die Strahlentherapie, insbesondere die stereotaktische Strahlentherapie, mit einem Überlebensvorteil verbunden.

Carolin Curtaz, Judith Harms, Achim Wöckel, Patrick Meybohm, Stephanie Sauer, Malgorzata Burek, Jonas Feldheim. Prognostische Faktoren in den Therapieschemata von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen: Eine retrospektive monozentrische Analyse. Senologie 21(02): 6 - 6 Abstracts (2024). doi:10.1055/s-0044-1786080

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