Das Forschungsteam rund um Prof. Dr. Niels Voigt (UMG) und Prof. Dr. Christoph Maack (DZHI) zeigt, dass eine gestörte Kommunikation zwischen zentralen Zellstrukturen des Herzmuskels eine Schlüsselrolle spielt. Konkret ist der Austausch von Kalzium zwischen dem sarkoplasmatischen Retikulum (ein feines Röhrchensystem innerhalb der Herzmuskelzelle, das Kalzium speichert und bei jedem Herzschlag freisetzt) und den Mitochondrien beeinträchtigt – mit weitreichenden Folgen für die Energieversorgung und elektrische Stabilität der Herzmuskelzellen.

Bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern nehmen die Mitochondrien weniger Kalzium auf, wodurch wichtige Energieträger schlechter regeneriert werden. Hochauflösende Bildgebung belegt zudem, dass die räumliche Nähe zwischen den „Kraftwerken der Zelle“ und dem Kalziumspeicher verloren geht. Das Herz gerät dadurch energetisch und elektrisch aus dem Gleichgewicht.

Ein überraschender Befund der Studie: Ein bereits zugelassenes cholesterinsenkendes Medikament konnte die Kalziumaufnahme der Mitochondrien teilweise wieder verbessern. Daten aus Patientengruppen deuten zudem darauf hin, dass Menschen unter dieser Therapie seltener an Vorhofflimmern erkranken. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Circulation Research, eröffnen neue Perspektiven für gezielte Behandlungsansätze, die auf die Stabilisierung der zellulären Energie- und Kalziumhaushalte abzielen.

Weitere Informationen liefert die Pressemeldung zur Publikation.

Publikation
Julius Ryan D. Pronto, Fleur E. Mason, Eva A. Rog-Zielinska, Funsho E. Fakuade, Donata Bülow, Marcell Tóth, Khaled Machwart, Paulina Brandes, Felix Wiedmann, Michael Kohlhaas, Alexander Nickel, Matthias Wolf, Julian Mustroph, Kim-Chi Vu, Sören Brandenburg, Tri Q. Do, Peter Joshua Siedler, Katharina Ritzenhoff, Zongqian Xue, Xiaobo Zhou, Stefanie Kestel, Olga Dschun, Oksana Kyshynska, George Kensah, Robyn T. Rebbeck, Aschraf El-Essawi, Ahmad Fawad Jebran, Bernhard C. Danner, Hassina Baraki, Johann Schredelseker, Ivan Bogeski, Bianca J.J.M. Brundel, Stephan E. Lehnart, Constanze Bening, Ingo Kutschka, Felix Bremmer, Stefan M. Kallenberger, Silvio O. Rizzoli, Björn C. Knollmann, Stefan Neef, Katrin Streckfuss-Bömeke, Constanze Schmidt, Christoph Maack, and Niels Voigt. Impaired Atrial Mitochondrial Calcium Handling in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation Research (2025). DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.325658

Die Forschenden rund um Anton Xu, Erstautor der Studie, und Vasco Sequeira, Letztautor, zeigen, dass die krankhaft erhöhte Kontraktionskraft des Herzmuskels zu oxidativem Stress in den Mitochondrien führt. Dabei wird das Enzym Kreatinkinase – zentral für den schnellen Energietransport im Herzen – an entscheidenden Stellen ausgeschaltet. Die Folge: Das energetische Gleichgewicht des Herzens gerät aus dem Takt, was das Risiko für gefährliche Herzrhythmusstörungen erhöht.

Besonders vielversprechend ist ein therapeutischer Ansatz mit sogenannten Myosinhemmern. Diese Medikamente reduzieren die übermäßige Muskelkontraktion, senken den oxidativen Stress, schützen die Kreatinkinase-Funktion und konnten in Modellen sowie in Patientenproben Herzrhythmusstörungen verringern. Künftige Arbeiten konzentrieren sich auf die hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) und darauf, messbare Marker zu entwickeln, mit denen sich Patientinnen und Patienten identifizieren lassen, die besonders von dieser entlastenden Therapie profitieren könnten.

Details liefert die ausführliche Pressemeldung zur Publikation.

Publikation
Anton Xu, David Weissman, Katharina J. Ermer, Edoardo Bertero, Jan M. Federspiel, Felix Stadler, Elisa Grünler, Melina Tangos, Sevasti Zervou, Mark T. Waddingham, James T. Pearson, Jan-Christian Reil, Smita Scholtz, Jan Dudek, Michael Kohlhaas, Alexander G. Nickel, Lucie Carrier, Thomas Eschenhagen, Michelle Michels, Cris Dos Remedios, Sean Lal, Leticia Prates Roma, Nazha Hamdani, Diederik Kuster, Inês Falcão-Pires, Christopher N. Johnson, Craig A. Lygate, Jolanda van der Velden, Christoph Maack, Vasco Sequeira. Hypercontractility and Oxidative Stress Drive Creatine Kinase Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy, Circulation (American Heart Associationi), October 2025, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074120

Um sowohl die normale Herzfunktion als auch krankhafte Veränderungen besser zu verstehen, ist es wichtig, die dynamischen Abläufe direkt im lebenden Herzen zu untersuchen.

In dieser Arbeit hat die Translationale Forschung des DZHI gemeinsam mit Kooperationspartnern aus Japan erstmals die zeitliche Regulation der Myosinköpfe - die „Greifarme“ des Myosins, die ATP in mechanische Arbeit umwandeln und so den Herzschlag antreiben - im schlagenden Herzen in vivo analysiert – und mit etablierten Modellen aus In-vitro- und Ex-vivo-Studien verglichen. Die Ergebnisse zeigen deutliche Unterschiede, insbesondere bei diastolischer Dysfunktion, also wenn sich die Herzkammer in der Diastole nicht ausreichend entspannen und füllen kann, obwohl die Pumpkraft oft noch normal ist.

In der ersten Studie wurde die Aktivierung und Deaktivierung von Myosin in einem Mausmodell der ernährungsinduzierten Adipositas (fettreiche, zuckerreiche Diät) mit moderater Beeinträchtigung von Kontraktion und Relaxation untersucht. In einer zweiten Studie wurde die Myosinregulation in einem neuartigen Mausmodell der hypertrophen Kardiomyopathie untersucht, das auf einer Trunkationsmutation im sarkomerischen Gen beruht, welches für das kardiale Myosin-bindende Protein C (Mybpc3; Deletion von Exon 33) kodiert. 

Mithilfe von in vivo Small-Angle X-ray Scattering (SAXS) in Kombination mit Druck-Volumen-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Myosinregulation innerhalb der linken Herzkammer räumlich stark variiert – über alle Schichten der Herzwand hinweg, vom Epikard bis zum Subendokard. Dabei unterschieden sich das Verhalten der Myosinköpfe sowohl in der Systole als auch in der Diastole deutlich zwischen den einzelnen Herzschichten.

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Aktivierung und Deaktivierung von Myosin fein auf die mechanischen Anforderungen und die Arbeit jeder Myokardschicht abgestimmt ist. Eine regionale Fehlregulation der Myosinfilamente trägt wesentlich zu gestörter Muskelrelaxation bei und eröffnet neue Perspektiven für gezielte therapeutische Ansätze bei Herzerkrankungen.

Publikation 
James T Pearson, Mark T Waddingham, Hirotsugu Tsuchimochi, Takashi Sonobe, Nozomi Tokuhara, Kentaro Hirose, MD Junayed Nayeem, Yoshitaka Fujihara, Kohki Aoyama, Christoph Maack, Vasco Sequeira. Myosin motor dynamics and cardiac function: Insights from in vivo small-angle X-ray scattering and pressure-volume analysis. J Physiol. First published: 10 November 2025 https://doi.org/10.1113/JP287759

Das Herz wird dadurch zunehmend steif, die Herzwände werden dicker und die Pumpfunktion nimmt ab. Betroffene leiden im Verlauf unter Atemnot, Müdigkeit und Wassereinlagerungen, ähnlich wie bei einer schweren Herzschwäche.

In der randomisierten klinischen Studie HELIOS-B reduzierte das RNA-Interferenz-Medikament Vutrisiran das Risiko für Gesamtmortalität und wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit ATTR-CM. In einer Sekundäranalyse dieser Studie haben Forschende, darunter Caroline Morbach vom DZHI, die Auswirkungen von Vutrisiran auf echokardiographische Parameter der Herzstruktur und -funktion bei Patienten mit ATTR-CM untersucht. Die Patienten hatten über einen Zeitraum von 30 Monaten entweder Vutrisiran oder Placebo erhalten. Die Ergebnisse waren eindeutig: Bei den Menschen, die Vutrisiran erhielten, verlangsamte sich die Verdickung der Herzwände und die Zunahme der gesamten Herzmuskelmasse war geringer als in der Placebo-Gruppe. Außerdem blieb die Pumpfunktion des Herzens stabiler – sie verschlechterte sich unter Vutrisiran deutlich weniger als unter Placebo. Auch feinere Messwerte wie der sogenannte „Strain“, der angibt, wie gut sich der Herzmuskel zusammenzieht, waren unter der Behandlung besser im Verglich zu Placebo. Ebenso zeigten sich günstigere Veränderungen bei der Füllungsfunktion des Herzens, also wie gut das Herz nach dem Schlag wieder Blut aufnehmen kann. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Vutrisiran den krankheitsbedingten Umbau des Herzmuskels aufhalten oder zumindest verlangsamen kann.

Die Forschenden weisen jedoch darauf hin, dass ihre Teilnehmenden überwiegend ältere Männer waren, die meist die sogenannte „Wildtyp“-Form der Erkrankung hatten, also eine im Alter erworbene und keine vererbte Variante. Ob die Ergebnisse in gleichem Maß auch für Frauen oder für die genetische Form der Erkrankung gelten, muss in weiteren Studien geprüft werden.

Jering KS, Fontana M, Lairez O, Longhi S, Azevedo O, Morbach C, Bender S, Jay PY, Vest J, Bulwer BE, Prasad N, Solomon SD, Skali H. Effects of vutrisiran on cardiac structure and function in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy: secondary outcomes of the HELIOS-B trial. Nat Med. 2025 Oct;31(10):3560-3568. doi: 10.1038/s41591-025-03851-z. Epub 2025 Aug 6. PMID: 40770082; PMCID: PMC12532587.

In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie hat ein internationales Konsortium, an dem das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz beteiligt war, die therapeutische Wirkung von Digitoxin bei 1.212 Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion genauer untersucht. Alle an der Studie Teilnehmenden  erhielten eine moderne, leitliniengerechte Behandlung ihrer Herzinsuffizienz. Zusätzlich erhielten sie, je nach Einteilung nach dem Zufallsprinzip, entweder Digitoxin oder ein Placebo. 

Über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten ergab sich folgendes Ergebnis: Im Digitoxin-Arm traten die Ereignisse „Tod oder erste Hospitalisation wegen verschlechterter Herzinsuffizienz“ seltener auf (39,5 %) als in der Placebo-Gruppe (44,1 %). Bei den Einzelkomponenten „Tod“ bzw. „Hospitalisierung“ war der Unterschied allerdings nicht statistisch eindeutig, d. h., allein durch das Medikament ließ sich nicht mit ausreichender Sicherheit zeigen, dass weniger Menschen starben oder seltener ins Krankenhaus kamen, sondern dies ließ sich nur anhand der kombinierten Kennzahl belegen. Auch in puncto Sicherheit zeigte sich: In der Digitoxin-Gruppe traten etwas mehr schwerwiegende Nebenwirkungen auf (4,7 % gegenüber 2,8 %).

Die Autoren ziehen daraus den Schluss, dass Digitoxin als Zusatztherapie bei Personen mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und stark eingeschränkter Pumpfunktion von Vorteil sein könnte – insbesondere bei solchen, die trotz moderner Grundtherapie weiterhin belastet sind.

Bavendiek U, Großhennig A, Schwab J, Berliner D, Rieth A, Maier LS, Gaspar T, Thomas NH, Liu X, Schallhorn S, Angelini E, Soltani S, Rathje F, Sandu MA, Geller W, Hambrecht R, Zdravkovic M, Philipp S, Kosevic D, Nickenig G, Scheiber D, Winkler S, Becher PM, Lurz P, Hülsmann M, Wiesner S, Schröder C, Neuhaus B, Seltmann A, von der Leyen H, Veltmann C, Störk S, Böhm M, Koch A, Bauersachs J; DIGIT-HF Study Group. Digitoxin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2025 Sep 25;393(12):1155-1165. doi: 10.1056/NEJMoa2415471. Epub 2025 Aug 29. PMID: 40879434.

Eine häufige Ursache ist die Ischämie, also eine Durchblutungsstörung der Herzkranzgefäße. Um dies festzustellen wird häufig eine invasive Untersuchung, die Herzkatheteruntersuchung (Koronarangiographie), durchgeführt. Eine Alternative ist die Bildgebung mittels Kernspintomographie des Herzens (Cardiac Magnetic Resonance). Doch lässt sich mit dieser nicht-invasiven Methode die ischämische Ursache ebenso gut erkennen wie mit einer Herzkatheteruntersuchung? Und können dadurch unnötige Katheter-gestützte Untersuchungen vermieden werden?

Mit diesen Fragen hat sich ein Team des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz und der Medizinischen Klinik und Poliklinik I beschäftigt und drei weitere Zentren (Hannover, Nürnberg, Leipzig) in eine multizentrische, randomisierte Studie eingebunden. Insgesamt nahmen 229 Patientinnen und Patienten mit neu aufgetretener HFrEF teil. Sie wurden zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe erhielt zuerst eine Herzkatheteruntersuchung und anschließend eine Herz-MRT, die zweite Gruppe zuerst eine Herz-MRT und anschließend eine Herzkatheteruntersuchung. Beide Verfahren wurden anschließend unabhängig voneinander ausgewertet. Das Projekt wurde unterstützt von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. 

Die Ergebnisse zeigten, dass beide Methoden in ihrer Treffsicherheit, eine solche Durchblutungsstörung zu entdecken, sehr ähnlich waren. Sowohl der Herzkatheter als auch die Herz-MRT erkannten etwa 90 Prozent der Fälle korrekt. Der Herzkatheter war jedoch etwas genauer darin, Patienten ohne Durchblutungsstörung richtig zu erkennen (98 Prozent gegenüber 74 Prozent bei der Herz-MRT). Besonders interessant war, dass die Forschenden bei fast der Hälfte der Patienten auf den Herzkatheter hätten verzichten können, wenn zuerst die MRT eingesetzt worden wäre, ohne dass wichtige Diagnosen übersehen worden wären.

Das bedeutet: Eine Herz-MRT als Erstuntersuchung könnte vielen Patientinnen und Patienten einen invasiven Eingriff ersparen, ohne die diagnostische Sicherheit wesentlich zu beeinträchtigen. Allerdings besteht das Risiko, dass die MRT-Untersuchung fälschlicherweise häufiger auf eine Durchblutungsstörung hinweist, die gar nicht vorliegt.

Die Forschenden folgern daraus, dass die Herz-MRT in Zukunft durchaus als erste Diagnosemethode bei neu auftretender Herzschwäche infrage kommen könnte. Sie betonen jedoch auch, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, ob sich eine solche „Herz-MRT-zuerst“-Strategie langfristig positiv auf den Krankheitsverlauf, Komplikationen und die Überlebenschancen der Patienten auswirkt.

Gülmisal Güder, Theresa Reiter, Wolfgang R. Bauer, Theano Papavassiliu, Johannes Schwab, Matthias Pauschinger, Daniel Lavall, Rolf Wachter, Dominik Berliner, Johann Bauersachs, Stefan Frantz, Götz Gelbrich, Georg Ertl, Stefan Störk. Cardiac Magnetic Resonance Imaging vs Coronary Angiography as Primary Strategy in Newly Diagnosed Heart Failure. JACC Heart Fail. 2025 Sep;13(9):102528. doi: 10.1016/j.jchf.2025.102528. Epub 2025 Jul 12. PMID: 40652576. 

Neben Maack sind eine Reihe weiterer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie Klinikerinnen und Kliniker aus der Universitätsmedizin Würzburg an der sogenannten COST Action (CA22169) beteiligt. Einen umfassenden Überblick über EU-METAHEART (EUropean network to tackle METAbolic alterations in HEART failure) liefert die Pressemeldung vom 30. Juni 2025.

In der Übersichtsarbeit „Mechano-energetic uncoupling in heart failure“ fassen Christoph Maack und Vasco Sequeira mit einem Team aus Würzburg, England, Österreich, Slowenien, Frankreich, Italien und den Niederlanden erstmals die enge Wechselwirkung zwischen Herzmechanik und mitochondrialer Energetik zusammen. Zudem entschlüsseln die Forscherinnen und Forscher, wie diese energetische Kopplung bei verschiedenen erworbenen und erblichen Formen der Herzinsuffizienz gestört ist. 

Herzinsuffizienz entsteht durch ein Zusammenspiel verschiedener Störungen im Herzen, insbesondere in der Weiterleitung von elektrischen Signalen, der Energieversorgung und durch sogenannten oxidativen Stress, also einer Anhäufung von bestimmten Sauerstoffverbindungen, welche die Zellen schädigt. Diese Probleme sind eng miteinander verknüpft: Ist entweder die Kommunikation innerhalb der Herzmuskelzellen oder die Funktion der Mitochondrien gestört, kann sich ein Teufelskreis entwickeln, der zu einer dauerhaften Schädigung und Schwächung des Herzens führt.

Im gesunden Herzen ist die Energiegewinnung über die Mitochondrien fein abgestimmt: Einerseits wird sie durch Kalzium (Ca²⁺) angestoßen, das die Energieproduktion anschiebt, („Push“). Andererseits wird sie durch den Energiebedarf in Form von Adenosindiphosphat (ADP) gezogen („Pull“). 

Die Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF) wird in den meisten Fällen durch eine Herzschädigung ausgelöst. Diese führt zu einer Überaktivierung von Stresshormonen, welche die Signalweiterleitung im Herzen stören und den Kalziumhaushalt in den Mitochondrien aus dem Gleichgewicht bringen. Dies beeinträchtigt wiederum die Energieproduktion (gestörter „Push“). 

Bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) wird das Herz dagegen in der Regel durch starkes Übergewicht, Bluthochdruck oder altersbedingten Veränderungen der Blutgefäße stark belastet, denn es muss gegen mehr Widerstand arbeiten. Die Energie, die das Herz dafür braucht, können die Mitochondrien jedoch nicht bereitstellen. Die Folge ist ein Energiemangel, der in oxidativen Stress umschlägt. Dieser kann schädliche Signalwege aktivieren, die das Herz übermäßig zusammenziehen lassen, das Zellwachstum fördern oder im schlimmsten Fall sogar zum Absterben der Zellen führen.

Auch bei erblich bedingten Herzkrankheiten kann es zu einer Entkopplung von Herzarbeit und Energieversorgung kommen. So führen beispielsweise bestimmte Gendefekte bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) dazu, dass das Herz übermäßig arbeiten muss (gestörter „Pull“). Beim seltenen Barth-Syndrom können die Mitochondrien dagegen kein Kalzium aufnehmen (gestörter „Push“).

Maack zufolge ist ein besseres Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen zwischen Herzarbeit und Energiehaushalt entscheidend, um bestehende Therapien gezielter einzusetzen und neue Behandlungen zu entwickeln. Ansätze, das Ungleichgewicht zu beheben wären eine Entlastung des Herzens, eine Verbesserung der Signalweiterleitung oder eine gezielte Unterstützung der Energieproduktion in den Mitochondrien. So könnte der Teufelskreis aus Energiemangel, Herzumbau und nachlassender Herzfunktion durchbrochen werden.

Dunja Aksentijevic, Simon Sedej, Jeremy Faucconier, Melanie Paillard, Mahmoud Abdellatif, Katrin Streckfuss-Bömeke, Renée Ventura-Clapier, Jolanda van der Velden, Rudolf A. de Boer, Edoardo Bertero, Jan Dudek, Vasco Sequeira & Christoph Maack. Mechano-energetic uncoupling in heart failure. Nat Rev Cardiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41569-025-01167-6

Maack, C. Metabolic alterations in heart failure. Nat Rev Cardiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41569-025-01181-8

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